Irinotecano Farès

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Irinotecano Farès (Irinotecan PhaRes)

Composizione:

Principio attivo: irinotecano cloridrato triidrato;

1 ml di concentrato contiene 20 mg di irinotecano cloridrato triidrato;

Eccipienti: sorbitolo (E 420), acido lattico, idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Codice ATC L01X X19.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Irinotecano è un derivato semisintetico della camptotecina. Irinotecano Farès è un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA-topoisomerasi I. Sotto l'azione delle carbossilesterasi, presenti nella maggior parte dei tessuti, il farmaco viene metabolizzato nel composto SN-38, che risulta più attivo rispetto all'enzima topoisomerasi I purificato e più citotossico rispetto all'irinotecano stesso su diverse linee cellulari tumorali umane e murine. L'inibizione della DNA-topoisomerasi I indotta da irinotecano o da SN-38 provoca danni a livello del singolo filamento del DNA, bloccando la forca di replicazione e determinando un effetto citotossico. È stato dimostrato che tale effetto citotossico è dipendente dal tempo ed è specifico per la fase S del ciclo cellulare.

In vitro, irinotecano e SN-38 non sono stati riconosciuti in misura significativa dalla glicoproteina-P (proteina di resistenza multipla) e hanno esercitato un effetto citotossico su linee cellulari resistenti a doxorubicina e vinblastina. Inoltre, irinotecano ha mostrato un ampio spettro di attività antitumorale in vivo nei modelli di tumore murino (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e nei xeno-trapianti di tumori umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinomi gastrici ST-15 e ST-16). Irinotecano risulta efficace anche nei confronti di tumori che esprimono la glicoproteina-P (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina). Oltre all'attività antineoplastica del medicinale Irinotecano Farès, l'effetto farmacologico più rilevante del farmaco è l'inibizione dell'attività della acetilcolinesterasi.

Dati dagli studi clinici

• Terapia combinata di prima linea per il carcinoma colorettale metastatico.
  • In combinazione con acido folinico (AF) e 5-fluorouracile (5-FU)

Uno studio di fase III è stato condotto su 385 pazienti affetti da cancro colorettale metastatico mai trattati in precedenza per questa malattia. Il trattamento è stato somministrato secondo due schemi di somministrazione del farmaco in studio: una volta ogni 2 settimane (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») oppure una volta alla settimana. Nello schema terapeutico di somministrazione ogni 2 settimane, al giorno 1 dopo l'infusione di irinotecano alla dose di 180 mg/m² di superficie corporea (una volta ogni 2 settimane), si somministrano infusioni di AF (200 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa nell'arco di 2 ore) e 5-FU (400 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa in bolo, seguito da 600 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa nell'arco di 22 ore). Al giorno 2 si somministrano AF e 5-FU alle stesse dosi e con lo stesso schema. Nello schema terapeutico settimanale, per 6 settimane consecutive, dopo l'infusione di irinotecano alla dose di 80 mg/m² di superficie corporea, si somministrano infusioni di AF (500 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa nell'arco di 2 ore) e 5-FU (2300 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa nell'arco di 24 ore).

Nello studio sulla terapia combinata con i due regimi terapeutici sopra descritti, l'efficacia dell'irinotecano è stata valutata su 198 pazienti.

	Regimi combinati (n=198)		1 volta alla settimana (n=50)		1 volta ogni 2 settimane (n=148)
	irinotecan + 5-FU/CF	5-FU/CF	irinotecan + 5-FU/CF	5-FU/CF	irinotecan + 5-FU/CF	5-FU/CF
Frequenza di risposta (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Valore p	p < 0,001		p=0,045		p=0,005
Mediana tempo alla progressione (mesi)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Valore p	p < 0,001		NS		p=0,001
Mediana durata della risposta (mesi)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Valore p	NS		p=0,043		NS
Mediana durata della risposta e stabilizzazione (mesi)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Valore p	p < 0,001		NS		p=0,003
Mediana inefficacia del trattamento (mesi)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Valore p	p=0,0014		NS		p < 0,001
Mediana sopravvivenza (mesi)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
Valore p	p=0,028		NS		p=0,041

NS: Non significativo.

*: Secondo l'analisi condotta nel gruppo per protocollo.

Con lo schema applicato una volta alla settimana, la frequenza di sviluppo di diarrea di grado severo è stata del 44,4% nei pazienti trattati con irinotecano e del 25,6% nei pazienti trattati solo con 5-FU/leucovorina. La frequenza di neutropenia di grado severo (numero di neutrofili inferiore a 500 cellule/mm³) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecano e del 2,4% nei pazienti trattati solo con 5-FU/leucovorina. Inoltre, la mediana del tempo fino al definitivo peggioramento dello stato di salute nel gruppo con regime combinato contenente irinotecano è risultata significativamente maggiore rispetto al gruppo trattato solo con 5-FU/leucovorina (p=0,046). La qualità della vita in questo studio di fase III è stata valutata mediante il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo fino al definitivo peggioramento nel gruppo trattato con irinotecano è risultato costantemente più lungo. I cambiamenti progressivi del parametro relativo allo Stato generale della salute/qualità della vita nel gruppo con terapia combinata contenente irinotecano sono risultati leggermente migliori (sebbene non significativi), suggerendo la possibilità di un trattamento efficace con irinotecano all'interno di una terapia combinata senza peggioramento della qualità della vita.

• In combinazione con bevacizumab

È stata valutata l'applicazione di bevacizumab in combinazione con irinotecano/5-FU/leucovorina come trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo (studio AVF2107g). L'aggiunta di bevacizumab alla combinazione irinotecano/5-FU/leucovorina ha determinato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, valutato in base al parametro di sopravvivenza globale, è risultato evidente in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti, inclusi quelli definiti per età, sesso, stato di salute, localizzazione del tumore primitivo, numero di organi coinvolti e durata del processo metastatico. I risultati della valutazione dell'efficacia nello studio AVF2107g sono riportati nella tabella seguente.

	Gruppo 1 irinotecan/5-FU/leucovorin + placebo	Gruppo 2 irinotecan/5-FU/leucovorin + Avastin a
Numero di pazienti	411	402
Sopravvivenza globale
Mediana (mesi)	15,6	20,3
Intervallo di confidenza al 95%	14,29 ‒16,99	18,46 ‒ 24,18
Rapporto dei rischi b		0,660
Valore p		0,00004
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi)	6,2	10,6
Rapporto dei rischi		0,54
Valore p		<0,0001
Frequenza globale di risposta
Frequenza (%)	34,8	44,8
IC 95%	30,2 ‒ 39,6	39,9 ‒ 49,8
Valore p		0,0036
Durata della risposta
- Mediana (mesi)	7,1	10,4
25°-75° percentile (mesi)	4,7‒11,8	6,7 ‒ 15,0

a - 5 mg/kg ogni 2 settimane;

b - rispetto al gruppo di controllo.

• In regime di terapia combinata con cetuximab

È stato condotto uno studio randomizzato, EMR 62 202-013, su 599 pazienti con carcinoma colorettale metastatico precedentemente non trattato, al fine di confrontare la combinazione di cetuximab e irinotecano con o senza aggiunta di infusioni di 5-FU/FA (599 pazienti). Nel gruppo di pazienti valutati per lo stato del gene KRAS, i pazienti con tumori caratterizzati dal tipo selvaggio di questo gene rappresentavano il 64%. I risultati della valutazione dell'efficacia ottenuti in questo studio sono riportati nella tabella seguente.

Variabile/dati statistici	Numero totale di pazienti		Gruppo di pazienti con genotipo KRAS wild-type
	cetuximab + irinotecan + 5-FU/FA (n=599)	irinotecan + 5-FU/FA (n=559)	cetuximab + irinotecan + 5-FU/FA (n=172)	irinotecan + 5-FU/FA (n=176)
Frequenza di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o parziale)
% (95 % CI)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Valore p	0,0038		0,0025
Tempo di sopravvivenza libera da progressione della malattia
Rapporto dei rischi (95 % CI)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Valore p	0,0479		0,0167

• In terapia combinata con capecitabina

I risultati di uno studio randomizzato controllato di fase III (CAIRO) confermano l'uso di capecitabina alla dose iniziale di 1000 mg/m² di superficie corporea (per 2 settimane su 3) in combinazione con irinotecano come terapia di prima linea nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 820 pazienti sono stati randomizzati in gruppi di trattamento sequenziale (n=410) o di terapia combinata (n=410). Il trattamento sequenziale prevedeva una terapia di prima linea (capecitabina 1250 mg/m² di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni), una terapia di seconda linea (irinotecano 350 mg/m² di superficie corporea al giorno 1) e una terapia combinata di terza linea (capecitabina 1000 mg/m² di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni e ossalaplatino 130 mg/m² di superficie corporea al giorno 1). La terapia combinata prevedeva una terapia di prima linea (capecitabina 1000 mg/m² di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni) in combinazione con irinotecano (250 mg/m² di superficie corporea al giorno 1) (XELIRI) e una terapia di seconda linea (capecitabina 1000 mg/m² di superficie corporea 2 volte al giorno per 14 giorni e ossalaplatino 130 mg/m² di superficie corporea al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati con un intervallo di 3 settimane. Durante il trattamento di prima linea, la mediana della sopravvivenza libera da progressione nel gruppo di pazienti che avevano iniziato il trattamento è stata di 5,8 mesi (IC 95%: 5,1-6,2 mesi) per il trattamento con capecitabina come monoterapia e di 7,8 mesi (IC 95%: 7,0-8,3 mesi) per XELIRI (p=0,0002).

I risultati di un'analisi intermedia di uno studio randomizzato controllato multicentrico di fase II (AIO KRK 0604) confermano la possibilità di utilizzare capecitabina alla dose iniziale di 800 mg/m² di superficie corporea (per 2 settimane su 3) in combinazione con irinotecano e bevacizumab come terapia di prima linea nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 115 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con la combinazione di capecitabina e irinotecano (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² di superficie corporea 2 volte al giorno per 2 settimane con una pausa di 7 giorni), irinotecano (200 mg/m² di superficie corporea come infusione di 30 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione di 30-90 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane); complessivamente, 118 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con capecitabina in combinazione con ossalaplatino e bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m² di superficie corporea 2 volte al giorno per 2 settimane con una pausa di 7 giorni), ossalaplatino (130 mg/m² di superficie corporea come infusione di 2 ore al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione di 30-90 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nei pazienti che hanno iniziato il trattamento è stata dell'80% nel gruppo XELIRI e bevacizumab e del 74% nel gruppo XELOX e bevacizumab. La frequenza globale di risposta (risposta completa e parziale) è stata del 45% (XELOX e bevacizumab) contro il 47% (XELIRI e bevacizumab).

• Monoterapia come terapia di seconda linea nel carcinoma colorettale metastatico.

Sono stati condotti studi clinici di fase II/III con uno schema di somministrazione una volta ogni 3 settimane per il trattamento di oltre 980 pazienti con carcinoma colorettale metastatico nei quali un precedente trattamento con 5-FU si era dimostrato inefficace. L'efficacia dell'irinotecano è stata valutata in 765 pazienti che al momento dell'inclusione nello studio avevano una progressione documentata della malattia durante il trattamento con 5-FU.

	III Fase
	Irinotecano Farès rispetto al trattamento di supporto			Irinotecano Farès rispetto a 5-FU
	irinotecano (n=183)	trattamento di supporto (n=90)	valore p	irinotecano (n=127)	5-FU (n=129)	valore p
Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%)	NR	NR		33,5 *	26,7	p=0,03
Sopravvivenza a 12 mesi (%)	36,2*	13,8	p=0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Mediana della sopravvivenza (mesi)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

NS: non applicabile.

*: Differenza statisticamente significativa.

Negli studi di fase II condotti su 455 pazienti con uno schema posologico di 1 volta ogni 3 settimane, la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi era del 30% e la sopravvivenza mediana era di 9 mesi. La mediana del tempo alla progressione era di 18 settimane. Sono stati inoltre condotti studi di fase II senza confronto, su 304 pazienti ai quali era stato somministrato irinotecano alla dose di 125 mg/m² di superficie corporea sotto forma di infusioni endovenose della durata di 90 minuti settimanali per 4 settimane, seguite da un periodo di riposo di 2 settimane. In questi studi, la mediana del tempo alla progressione era di 17 settimane e la sopravvivenza mediana era di 10 mesi. Il profilo di sicurezza osservato nei 193 pazienti trattati con lo schema settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m² di superficie corporea era simile a quello osservato negli studi con lo schema di somministrazione di irinotecano 1 volta ogni 3 settimane. La mediana del tempo all'insorgenza del primo episodio di diarrea era di 11 giorni.

• In terapia combinata con cetuximab dopo fallimento della terapia citotossica contenente irinotecano

L'efficacia della combinazione di cetuximab e irinotecano è stata valutata in 2 studi clinici. In totale, 356 pazienti con carcinoma colorettale metastatico che esprimeva recettori per il fattore di crescita epidermico, precisamente pazienti nei quali la terapia citotossica contenente irinotecano si era rivelata inefficace, hanno ricevuto la terapia combinata. L'indice minimo di stato generale secondo Karnofsky era di 60 punti, ma nella maggior parte dei pazienti era ≥ 80 punti.

Nello studio randomizzato EMR 62 202-007 è stato confrontato l'uso della terapia combinata con cetuximab e irinotecano (218 pazienti) con la monoterapia con cetuximab (111 pazienti).

Nello studio aperto IMCL CP02-9923, con un singolo braccio di trattamento, è stata valutata la terapia combinata (138 pazienti).

I risultati dell'efficacia ottenuti in questi studi sono riportati nella tabella seguente.

Studio

n

Frequenza di risposta oggettiva

Frequenza di controllo della malattia

Sopravvivenza libera da progressione, mesi

Duration della sopravvivenza globale, mesi

n ( %)

95 % CI

n ( %)

95 % CI

Mediana

95 % CI

Mediana

95 % CI

Cetuximab + Irinotecano Farès

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

41

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCLCP02- 9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

29

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cetuximab

EMR 62 202‒007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

1 - frequenza di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 mesi);

2 - frequenza di risposta oggettiva (pazienti con risposta completa o parziale).

Per quanto riguarda la frequenza di risposta oggettiva, la frequenza di controllo della malattia e la sopravvivenza libera da progressione, la combinazione di cetuximab e irinotecan è più efficace rispetto alla monoterapia con cetuximab. In uno studio randomizzato non è stato dimostrato un effetto sulla sopravvivenza globale (hazard ratio 0,91, valore p=0,48). Farmacocinetica/farmacodinamica

L'intensità delle principali manifestazioni di tossicità osservate con l'uso di irinotecan (ad esempio leucopenia e diarrea) è correlata al livello di esposizione (AUC) della sostanza attiva e del metabolita SN-38. È stata osservata una correlazione significativa tra l'intensità della tossicità ematologica (valori minimi raggiunti dai leucociti e dai neutrofili) o della diarrea e i valori di AUC di irinotecan e del metabolita SN-38 durante la monoterapia.

• Pazienti con ridotta attività di UGT1A1

L'UDP-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) è coinvolta nell'inattivazione metabolica di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan, con formazione del non attivo SN-38-glucuronide (SN-38G). Il gene UGT1A1 è altamente polimorfico, determinando la presenza di diverse varianti di attività metabolica nella popolazione. Una particolare variante del gene UGT1A1 presenta una regione polimorfica nel promotore; questa variante è nota come UGT1A1*28. Tale variante, così come altre alterazioni genetiche dell'espressione di UGT1A1 (come la sindrome di Gilbert o la sindrome di Crigler-Najjar), è associata a una ridotta attività di questo enzima. I risultati di un'analisi meta indicano che i pazienti affetti dalla sindrome di Crigler-Najjar (tipo 1 e 2) o gli omozigoti per l'allele UGT1A1*28 (sindrome di Gilbert) appartengono a un gruppo a rischio aumentato di tossicità ematologica (gradi III e IV) dopo somministrazione di dosi medie o elevate di irinotecan (>150 mg/m²). Non è stata stabilita una relazione tra genotipo UGT1A1 e l'insorgenza di diarrea indotta da irinotecan.

Nei pazienti noti omozigoti per l'allele UGT1A1*28, si deve utilizzare la dose iniziale abituale di irinotecan. Tuttavia, tali pazienti devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la comparsa di tossicità ematologica. Nei pazienti che hanno già manifestato tossicità ematologica durante cicli precedenti di trattamento, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale di irinotecan. L'entità esatta della riduzione della dose iniziale in questo gruppo di pazienti non è stata stabilita. Eventuali ulteriori modifiche della dose devono essere effettuate in base alla tollerabilità del trattamento da parte del paziente (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Attualmente i dati clinici disponibili non sono sufficienti per trarre conclusioni sull'utilità del genotipaggio dei pazienti per gli alleli UGT1A1.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Alla fine dell'infusione, alla dose raccomandata di 350 mg/m², le concentrazioni plasmatiche medie di picco di irinotecan e di SN-38 erano rispettivamente di 7,7 µg/ml e 56 ng/ml, mentre i valori di AUC erano rispettivamente di 34 µg/ml e 451 ng/ml. Per il metabolita SN-38 si osserva una notevole variabilità individuale dei parametri farmacocinetici.

Distribuzione

In uno studio di fase I su 60 pazienti (regime di somministrazione: infusione endovenosa di 30 minuti da 100 a 750 mg/m² ogni tre settimane), il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era di 157 l/m². Il legame ai plasmoproteici in vitro era di circa il 65% per irinotecan e del 95% per SN-38.

Biotrasformazione

Più del 50% della dose endovenosa somministrata di irinotecan viene eliminata in forma invariata, di cui il 33% con le feci (principalmente attraverso la bile) e il 22% con le urine.

Due vie metaboliche contribuiscono ciascuna a circa il 12% della dose somministrata:

• Idrolisi mediata da carbossilesterasi al metabolita attivo SN-38, che viene principalmente glucuronizzato ed eliminato poi attraverso la bile e i reni (meno dello 0,5% della dose di irinotecan). Il glucuronide di SN-38 è probabilmente idrolizzato nell'intestino.
• Ossidazione mediata dal citocromo P450 3A, che porta all'apertura dell'anello piperidinico esterno, con formazione di APC (derivato dell'acido aminopentanoico) e NPC (derivato dell'ammina primaria).

L'irinotecan invariato è la principale sostanza presente nel plasma, seguita in ordine decrescente da APC, SN-38-glucuronide e SN-38. Solo SN-38 possiede una significativa attività citotossica.

Eliminazione

In uno studio di fase I su 60 pazienti (regime di somministrazione: infusione endovenosa di 30 minuti da 100 a 750 mg/m² ogni 3 settimane), irinotecan ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance plasmatica media era di 15 l/ora/m². Il tempo di dimezzamento medio plasmatico della prima fase del modello trifasico era di 12 minuti, della seconda fase di 2,5 ore e della fase terminale di 14,2 ore. SN-38 ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico con un tempo di dimezzamento terminale medio di 13,8 ore.

La clearance di irinotecan diminuisce di circa il 40% nei pazienti con bilirubinemia da 1,5 a 3 volte superiore al limite superiore della norma (LSN). In questi pazienti, una dose di irinotecan di 200 mg/m² determina concentrazioni plasmatiche paragonabili a quelle osservate in pazienti oncologici con funzionalità epatica normale alla dose di 350 mg/m².

Linearità/non linearità

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione di irinotecan su 148 pazienti con carcinoma colorettale metastatico, trattati con diversi regimi e dosi durante studi di fase II. I parametri farmacocinetici, stimati mediante un modello a tre compartimenti, erano simili a quelli osservati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno mostrato che l'esposizione a irinotecan e a SN-38 aumenta proporzionalmente alla dose somministrata di irinotecan; la loro farmacocinetica non dipende dal numero di cicli precedenti né dallo schema di somministrazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico:

• in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia per la malattia metastatica;
• come monoterapia in pazienti nei quali la terapia con 5-fluorouracile si è dimostrata inefficace.

Irinotecano Farès può essere utilizzato in associazione con cetuximab per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico con tipo selvaggio del gene KRAS che esprime recettori per il fattore di crescita epidermico, in pazienti che non hanno ricevuto in precedenza trattamento per carcinoma metastatico o nei quali la terapia citotossica a base di irinotecano si è dimostrata inefficace.

Irinotecano Farès può essere utilizzato in associazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

Irinotecano Farès può essere utilizzato in associazione con capecitabina (con o senza aggiunta di bevacizumab) come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

Controindicazioni.

Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Allattamento.

Livello di bilirubina superiore a tre volte il limite superiore della norma.

Grave insufficienza midollare.

Stato di salute con indice OMS >2.

Trattamento concomitante con iperico.

Somministrazione di vaccini vivi attenuati.

Informazioni complete sulle controindicazioni di cetuximab, bevacizumab o capecitabina sono riportate nel foglio illustrativo di questi medicinali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali la cui somministrazione concomitante con Irinotecano Farès è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Hypericum perforatum (erba di San Giovanni): riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo dell’irinotecano, SN-38. In uno studio di farmacocinetica di piccole dimensioni (n=5), in cui irinotecano alla dose di 350 mg/m² di superficie corporea è stato somministrato in combinazione con iperico alla dose di 900 mg, si è osservata una riduzione del 42% della concentrazione plasmatica di SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecano. Pertanto, l’uso concomitante di iperico con irinotecano non deve essere effettuato.

Vaccini vivi attenuati (ad esempio, vaccino contro la febbre gialla): rischio di malattie sistemiche con possibile esito letale. La somministrazione concomitante di vaccini vivi attenuati è controindicata durante il trattamento con irinotecano e per un periodo di 6 mesi dopo la fine della chemioterapia. È possibile somministrare vaccini inattivati, tuttavia la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta.

Medicinali la cui somministrazione concomitante con Irinotecano Farès non è raccomandata (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La somministrazione concomitante di irinotecano con forti induttori o inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo dell’irinotecano e pertanto deve essere evitata (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Forti induttori del CYP3A4 e/o del UGT1A1 (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina, apalutamide): rischio di riduzione dell’efficacia di irinotecano, SN-38, glucuronide di SN-38 e riduzione dell’effetto farmacodinamico. Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A4 riduce l’efficacia di irinotecano, SN-38, glucuronide di SN-38 e determina una riduzione dell’effetto farmacodinamico. L’effetto di tali farmaci anticonvulsivanti ha comportato una riduzione dell’AUC per SN-38 e glucuronide di SN-38 di oltre il 50%. Oltre all’induzione degli enzimi CYP3A4, la riduzione dell’efficacia di irinotecano e dei suoi metaboliti può essere dovuta anche a un aumento della glucuronizzazione e a un’escrezione biliare più intensa. In aggiunta, con fenitoina: rischio di peggioramento delle convulsioni, dovuto alla ridotta assorbimento della fenitoina nel tratto gastrointestinale indotto dal farmaco citotossico.

Forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetokonazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina): uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di chetokonazolo ha determinato una riduzione dell’AUC del metabolita APC dell’87% e un aumento dell’AUC del metabolita SN-38 del 109% rispetto alla somministrazione di irinotecano come monoterapia.

Inibitori del UGT1A1 (ad esempio, atazanavir, chetokonazolo, regorafenib): rischio di aumento dell’esposizione sistemica a SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecano. I medici devono tenere conto di questo aspetto quando prescrivono concomitantemente questi due medicinali.

Altri inibitori del CYP3A4 (ad esempio, crizotinib, idelalisib): rischio di aumento della tossicità dell’irinotecano a causa della riduzione del suo metabolismo quando somministrato concomitantemente con crizotinib o idelalisib.

Da usare con cautela:

Antagonisti della vitamina K: aumentato rischio di emorragie e fenomeni trombotici nei pazienti con neoplasie. Se indicato l’uso di antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare più frequentemente del solito il valore del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR).

Somministrazione concomitante che richiede attenzione:

Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus): eccessiva immunosoppressione con rischio di proliferazione linfocitaria.

Bloccanti neuromuscolari: non può essere esclusa un’interazione tra irinotecano e bloccanti neuromuscolari. Poiché l’irinotecano ha un’azione anticolinesterasica, farmaci con azione anticolinesterasica possono prolungare l’effetto bloccante neuromuscolare della succinilcolina e la bloccata neuromuscolare dei farmaci non depolarizzanti.

Altre combinazioni

5-FU/FA: la somministrazione concomitante di 5-FU/FA in regime di terapia combinata non modifica la farmacocinetica dell’irinotecano.

Bevacizumab: i risultati di studi specifici sull’interazione tra farmaci non hanno dimostrato un’influenza significativa di bevacizumab sulla farmacocinetica dell’irinotecano e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non esclude un eventuale aumento della tossicità dovuto alle loro proprietà farmacologiche.

Cetuximab: non sono disponibili informazioni sull’effetto di cetuximab sul profilo di sicurezza dell’irinotecano o su un effetto analogo dell’irinotecano su cetuximab.

Agenti antineoplastici (incluso flucitosina come profarmaco del 5-fluorouracile): gli effetti collaterali dell’irinotecano, come la mielosoppressione, possono essere potenziati da altri agenti antitumorali con un profilo di effetti collaterali simile.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale Irinotecano Farès deve essere somministrato esclusivamente in reparti specializzati nella chemioterapia citotossica e unicamente sotto il controllo di un medico esperto nell’impiego di trattamenti chemioterapici antineoplastici.

Considerando la natura e la frequenza degli effetti indesiderati, Irinotecano Farès deve essere utilizzato nei seguenti casi solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio atteso dal trattamento:

• Per il trattamento di pazienti con fattori di rischio, in particolare pazienti con stato generale secondo l’indice OMS pari a 2.
• In rari casi isolati, quando si ritiene che i pazienti difficilmente seguiranno le raccomandazioni per la gestione degli effetti indesiderati (necessità di un trattamento immediato e prolungato della diarrea in combinazione con l’assunzione di elevate quantità di liquidi all’insorgere della diarrea ritardata). Tali pazienti richiedono un monitoraggio rigoroso in regime di ricovero ospedaliero.

Quando irinotecano viene utilizzato come terapia monoterapica, solitamente viene somministrato con uno schema posologico ogni 3 settimane. Tuttavia, lo schema settimanale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») può essere utilizzato per pazienti che potrebbero necessitare di un monitoraggio più stretto o che presentano un rischio particolare di neutropenia grave.

Diaria ritardata

I pazienti devono essere informati del possibile rischio di sviluppare diarrea ritardata, che insorge più di 24 ore dopo la somministrazione di irinotecano e in qualsiasi momento prima dell’inizio di un nuovo ciclo di trattamento. Nella monoterapia, la mediana dell’insorgenza del primo episodio di evacuazioni molli si è verificata a 5 giorni dall’infusione di irinotecano. I pazienti devono informare immediatamente il medico dell’insorgenza di diarrea e devono iniziare tempestivamente il trattamento specifico. I pazienti a rischio aumentato di sviluppare diarrea includono coloro che hanno precedentemente ricevuto radioterapia addominale o pelvica, pazienti con leucocitosi basale, pazienti con indice di stato di salute ≥ 2 e le donne. In assenza di un adeguato trattamento, la diarrea può diventare potenzialmente letale, specialmente se associata a neutropenia.

Dopo il primo episodio di evacuazioni molli, il paziente deve immediatamente iniziare ad assumere elevate quantità di liquidi contenenti elettroliti e deve iniziare un trattamento antidiarroico appropriato. Il trattamento antidiarroico deve essere effettuato nel reparto in cui è stato somministrato Irinotecano Farès. Dopo l’eventuale dimissione, il paziente deve ricevere i farmaci prescritti per poter iniziare il trattamento della diarrea immediatamente dopo la comparsa dei sintomi. Inoltre, i pazienti devono informare del verificarsi della diarrea il medico del reparto in cui è stato somministrato Irinotecano Farès.

Il trattamento antidiarroico raccomandato prevede l’uso di alte dosi di loperamide (4 mg alla prima dose e 2 mg ogni 2 ore). Il trattamento deve proseguire per 12 ore dopo l’ultimo episodio di diarrea. Lo schema terapeutico non deve essere modificato. La loperamide a tali dosi non deve essere utilizzata per più di 48 ore a causa del rischio di ostruzione intestinale paralitica; tuttavia, il trattamento non deve durare meno di 12 ore.

Nei casi in cui la diarrea sia associata a neutropenia grave (numero di neutrofili inferiore a 500 cellule/mm³), oltre al trattamento antidiarroico, devono essere somministrati antibiotici a spettro ampio a scopo profilattico.

Oltre all’uso di antibiotici per il trattamento della diarrea, si raccomanda il ricovero ospedaliero nei seguenti casi:

• diarrea associata a febbre;
• diarrea di grado severo che richiede reidratazione per via endovenosa;
• diarrea che persiste per oltre 48 ore dall’inizio del trattamento con alte dosi di loperamide.

La loperamide non deve essere utilizzata a scopo profilattico, nemmeno nei pazienti che hanno sviluppato diarrea ritardata nei cicli precedenti.

Ai pazienti con diarrea di grado severo si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sul sistema emopoietico

Negli studi clinici, l’incidenza di neutropenia di grado III–IV secondo la scala di valutazione NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) è risultata significativamente più elevata nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica/addominale rispetto a quelli non trattati con radioterapia. Anche i pazienti con livelli basali di bilirubina totale sierica ≥ 1,0 mg/dl hanno mostrato una maggiore probabilità di sviluppare neutropenia di grado III–IV durante il primo ciclo di terapia rispetto ai pazienti con livelli di bilirubina < 1,0 mg/dl.

Durante il trattamento con Irinotecano Farès si raccomanda un controllo settimanale degli esami ematici. I pazienti devono essere informati del rischio di neutropenia e dell’importanza della comparsa di febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38 °C e numero di neutrofili ≤1000 cellule/mm³) deve essere trattata immediatamente in regime di ricovero con antibiotici endovenosi a spettro ampio. Ai pazienti con complicanze ematologiche di grado severo si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con diarrea di grado severo aumenta il rischio di infezioni e manifestazioni di tossicità ematologica. In tali pazienti è necessario effettuare un esame emocromocitometrico completo.

Alterazioni epatiche

Devono essere effettuati esami epatici basali e prima di ogni ciclo di trattamento. Nei pazienti con livelli di bilirubina superiori al limite normale di 1,5-3 volte, si raccomanda un controllo settimanale degli esami ematici a causa della riduzione del clearance di irinotecano (vedi sezione «Farmacocinetica») e del maggiore rischio di ematotossicità. Per i pazienti con livelli di bilirubina superiori al triplo del limite normale, vedere la sezione «Controindicazioni».

Nausea e vomito

Prima di ogni ciclo di trattamento con Irinotecano Farès si raccomanda l’uso profilattico di farmaci antiemetici. Nausea e vomito sono stati frequentemente riportati con l’uso di irinotecano. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati immediatamente per un trattamento adeguato.

Sindrome colinergica acuta

In assenza di controindicazioni cliniche (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in caso di comparsa di sindrome colinergica acuta (diarrea precoce in combinazione con altri sintomi come sudorazione aumentata, crampi addominali, miosi e ipersalivazione), deve essere somministrato 0,25 mg di solfato di atropina per via sottocutanea.

Tali sintomi, che possono manifestarsi durante o immediatamente dopo l’infusione di irinotecano, sono attribuiti all’attività anticolinesterasica della molecola iniziale di irinotecano. Si ritiene che l’incidenza di tali sintomi aumenti con dosi più elevate di irinotecano.

I pazienti con asma devono essere trattati con cautela. Ai pazienti con sindrome colinergica acuta di grado severo si raccomanda un trattamento profilattico con solfato di atropina prima della somministrazione delle successive dosi di Irinotecano Farès.

Disturbi del sistema respiratorio

Durante il trattamento con irinotecano possono verificarsi raramente casi di malattia polmonare interstiziale, caratterizzata dalla formazione di infiltrati polmonari. Tale malattia può portare a esito letale. Tra i fattori di rischio potenzialmente associati alla malattia polmonare interstiziale vi sono l’uso di farmaci tossici per i polmoni, la radioterapia e i fattori stimolanti la colonia. I pazienti con fattori di rischio noti devono essere monitorati attentamente per la comparsa di sintomi respiratori prima e durante il trattamento con irinotecano.

Extravasazione

Sebbene irinotecano non rientri tra i farmaci vescicanti, deve essere somministrato con cautela e il sito di infusione deve essere controllato per segni di infiammazione. In caso di fuoriuscita del farmaco dal vaso, si raccomanda di lavare il sito di infusione e applicare del ghiaccio.

Pazienti anziani

A causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzione epatica, la dose di Irinotecano Farès deve essere scelta con cautela nei pazienti anziani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Malattie infiammatorie croniche intestinali e/o ostruzione intestinale

I pazienti non devono ricevere Irinotecano Farès fino alla risoluzione dell’ostruzione intestinale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzione renale

Sono stati osservati aumenti dei livelli sierici di creatinina o azotemia. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Tali eventi sono generalmente associati a complicanze infettive o disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Inoltre, sono stati segnalati casi isolati di alterazione della funzione renale dovuti al sindrome da lisi tumorale.

Disturbi cardiaci

Dopo la somministrazione di irinotecano sono stati osservati casi di ischemia miocardica, soprattutto in pazienti con patologie cardiache preesistenti, altri fattori di rischio noti per malattie cardiache e pazienti precedentemente trattati con chemioterapia citotossica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti richiedono un monitoraggio attento. Devono essere adottate misure per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio, fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia).

Disturbi vascolari

In pazienti con multipli fattori di rischio oltre al tumore primario, l’uso di irinotecano è stato raramente associato a complicanze tromboemboliche (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa).

Terapia radiante

I pazienti che hanno precedentemente ricevuto radioterapia pelvica o addominale appartengono al gruppo a rischio aumentato di mielosoppressione durante il trattamento con irinotecano. I medici devono usare cautela nell’impiego di questo medicinale in pazienti che in passato hanno ricevuto una radioterapia estesa (ad esempio, irradiazione > 25% del midollo osseo entro 6 settimane dall’inizio del trattamento con irinotecano). A questo gruppo di pazienti potrebbe essere necessaria una modifica della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Altri fattori

Poiché il medicinale contiene D-sorbitolo, non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.

In pazienti con disidratazione dovuta a diarrea e/o vomito, nonché in pazienti con sepsi, sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione arteriosa o insufficienza circolatoria.

Durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sua interruzione, i pazienti devono utilizzare metodi contraccettivi.

È necessario evitare l’uso di irinotecano in combinazione con potenti inibitori (ad esempio, chetoconazolo) o induttori (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, apalutamide, erba di San Giovanni) del CYP3A4, poiché tale associazione può alterare il metabolismo di irinotecano (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Informazioni importanti sugli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Questo medicinale contiene sorbitolo. In caso di diagnosticata intolleranza ad alcuni zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati sull’uso di irinotecano in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che irinotecano ha effetti embriotossici e teratogeni. Pertanto, considerati i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione di irinotecano, Irinotecano Farès non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 1 mese dopo la fine del trattamento, mentre gli uomini devono farlo durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del ciclo terapeutico.

Effetto sulla funzione riproduttiva

Non esistono informazioni sull’effetto di irinotecano sulla funzione riproduttiva nell’uomo. Negli studi sugli animali sono stati documentati effetti indesiderati di irinotecano sulla funzione riproduttiva della prole animale.

Allattamento

L’irinotecano marcato con 14C è stato rilevato nel latte di ratti femmine. Non è noto se irinotecano passi nel latte materno umano. Di conseguenza, a causa della possibilità di effetti indesiderati nei neonati allattati, l’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Irinotecano Farès (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile insorgenza di vertigini o disturbi visivi entro 24 ore dalla somministrazione di Irinotecano Farès e si deve raccomandare loro di non guidare autoveicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è indicato solo per il trattamento di adulti. La soluzione per infusione deve essere somministrata in una vena periferica o centrale.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa

Come per tutti i medicinali somministrati per via iniettiva, la soluzione del medicinale Irinotecano Farès deve essere preparata rispettando le norme di asepsi. Se si osserva un precipitato visibile nel flacone o dopo la ricostituzione, il medicinale deve essere smaltito seguendo le procedure standard per lo smaltimento dei farmaci citotossici.

Rispettando le norme di asepsi, prelevare con siringa calibrata la quantità necessaria di soluzione di Irinotecano Farès dal flacone e trasferirla in un sacca o una fiala da 250 ml contenente soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione glucosata al 5%. Mescolare accuratamente la soluzione ruotando manualmente il contenitore.

Dosi raccomandate

Nella monoterapia, Irinotecano Farès viene generalmente somministrato una volta ogni 3 settimane. Tuttavia, nei pazienti che potrebbero richiedere un monitoraggio più attento o che sono a rischio aumentato di neutropenia grave, può essere considerata una schedula settimanale (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati): la dose raccomandata di Irinotecano Farès è di 350 mg/m2 di superficie corporea, somministrati per infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti ogni 3 settimane (vedere sezione «Particolari avvertenze»).

Terapia combinata (per pazienti non precedentemente trattati): l’efficacia e la sicurezza dell’irinotecano in combinazione con 5-FU e FA sono state valutate secondo la seguente schedula posologica (vedere sezione «Farmacodinamica»): irinotecano e 5-FU/FA ogni 2 settimane. La dose raccomandata di Irinotecano Farès è di 180 mg/m2 di superficie corporea, somministrati per infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti una volta ogni 2 settimane, seguita dall’infusione di FA o 5-FU. Generalmente si utilizza la stessa dose di irinotecano usata nei cicli precedenti di trattamento con irinotecano. L’irinotecano deve essere somministrato non prima di 1 ora dopo la fine dell’infusione di cetuximab. Per quanto riguarda la modalità e la dose di somministrazione dell’irinotecano in combinazione con bevacizumab, si deve fare riferimento al foglio illustrativo del medicinale contenente bevacizumab.

Per quanto riguarda la modalità e la dose di somministrazione dell’irinotecano in combinazione con capecitabina, si deve fare riferimento al foglio illustrativo del medicinale contenente capecitabina.

Adattamento posologico

L’irinotecano deve essere somministrato solo dopo la risoluzione adeguata di tutti gli effetti indesiderati al grado 0 o 1 secondo la scala NCI-CTC (Criteri comuni di valutazione della tossicità del National Cancer Institute) e dopo la completa cessazione della diarrea correlata al trattamento.

All’inizio del successivo ciclo di infusione, la dose di Irinotecano Farès e di 5-FU, se utilizzato, deve essere ridotta in base al grado più grave degli effetti indesiderati osservati durante l’infusione precedente.

Si deve ritardare l’inizio del trattamento di 1-2 settimane per consentire la risoluzione degli effetti indesiderati correlati al trattamento.

In caso di manifestazione degli effetti indesiderati elencati di seguito, la dose di Irinotecano Farès e/o di 5-FU deve essere ridotta del 15-20%:

• tossicità ematologica (neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile (neutropenia di grado III-IV con febbre di grado II-IV), trombocitopenia e leucopenia (di grado IV));
• tossicità non ematologica (di grado III-IV).

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, in caso di trattamento con irinotecano e capecitabina, si raccomanda di ridurre la dose di capecitabina a 800 mg/m2 di superficie corporea due volte al giorno.

Durata del trattamento

Il trattamento con Irinotecano Farès deve proseguire fino alla progressione oggettiva della malattia o fino al manifestarsi di segni di tossicità inaccettabile.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Monoterapia

• Nei pazienti con stato generale ≤ 2, la dose iniziale di Irinotecano Farès deve essere determinata in base al livello ematico di bilirubina (quando l’aumento della bilirubina supera il LSN non più di 3 volte). In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore del 50%, la clearance dell’irinotecano è ridotta (vedere sezione «Farmacocinetica»), con conseguente aumento del rischio di tossicità ematologica. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario effettuare un controllo settimanale degli esami ematici.
• Nei pazienti con livello di bilirubina superiore al LSN non più di 1,5 volte, la dose raccomandata di Irinotecano Farès è di 350 mg/m2 di superficie corporea.
• Nei pazienti con livello di bilirubina superiore al LSN da 1,5 a 3 volte, la dose raccomandata di Irinotecano Farès è di 200 mg/m2 di superficie corporea.
• Nei pazienti con livello di bilirubina superiore al LSN più di 3 volte, non si deve somministrare Irinotecano Farès (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze»). Non sono disponibili informazioni sull’uso dell’irinotecano in combinazione con altri medicinali in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Non si raccomanda l’uso di Irinotecano Farès nei pazienti con compromissione renale, poiché non sono stati condotti studi sull’uso dell’irinotecano in questa categoria di pazienti (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Particolari avvertenze»).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici su pazienti anziani. Tuttavia, in questa categoria di pazienti la dose deve essere scelta con cautela, poiché è più frequente una riduzione delle funzioni biologiche. I pazienti di questa fascia d’età richiedono un monitoraggio più intensivo (vedere sezione «Particolari avvertenze»). Irinotecano Farès deve essere preparato e somministrato con la stessa cautela prevista per gli altri farmaci antineoplastici. È obbligatorio l’uso di occhiali protettivi, maschera e guanti.

In caso di contatto del concentrato o della soluzione per infusione con la cute, lavare immediatamente la zona interessata con acqua e sapone; in caso di contatto con le mucose, risciacquare immediatamente con acqua.

Smaltimento

Tutti i materiali utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione del medicinale devono essere smaltiti secondo le procedure standard dell’istituto sanitario previste per i farmaci citotossici.

La soluzione di Irinotecano Farès nei fluidi per infusione (dopo diluizione con soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione glucosata al 5%) mantiene stabilità fisica e chimica per 12 ore a una temperatura di 15-25 °C e per 48 ore in condizioni di luce non intensa a una temperatura di 2-8 °C.

Tuttavia, al fine di ridurre il rischio di contaminazione microbica, si raccomanda di preparare le soluzioni per infusione immediatamente prima della somministrazione e di effettuare le infusioni il più rapidamente possibile dopo la preparazione. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente dopo la preparazione, l’utente è responsabile delle condizioni e della durata di conservazione fino al momento della somministrazione. Se la soluzione è stata preparata in condizioni asettiche non controllate e non validate, deve essere conservata a 2-8 °C per non più di 24 ore.

Uso pediatrico

Il medicinale è indicato solo per il trattamento di adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio potenzialmente letale con dosi di irinotecano circa doppie rispetto alla dose terapeutica raccomandata. Gli effetti indesiderati più rilevanti sono stati neutropenia grave e diarrea grave. Non esiste un antidoto noto per Irinotecano Farès. Si deve effettuare un trattamento di supporto il più intensivo possibile per prevenire la disidratazione dovuta alla diarrea e per trattare eventuali complicanze infettive.

Effetti indesiderati.

Studi clinici

I dati sugli effetti indesiderati sono stati raccolti accuratamente negli studi sul carcinoma colorettale metastatico; la frequenza di comparsa è riportata di seguito. Quando il medicinale viene utilizzato per indicazioni diverse dal carcinoma colorettale, ci si attende che si verifichino effetti indesiderati simili.

Gli effetti indesiderati dose-limitanti più comuni (≥ 1/10) dell'irinotecan sono la diarrea ritardata (che compare più di 24 ore dopo l'infusione del medicinale) e alterazioni ematiche, comprese neutropenia, anemia e trombocitopenia.

La neutropenia è l'effetto tossico dose-limitante. È di natura reversibile e non cumulativa; durante la monoterapia o la terapia combinata, il tempo medio per raggiungere il livello minimo di neutrofili era di 8 giorni.

Un sindrome colinergica acuta transitoria di grado severo è stata osservata molto frequentemente. I sintomi principali erano diarrea precoce e altri sintomi vari, come dolore addominale, sudorazione eccessiva, miosi e ipersalivazione, che si manifestavano durante o entro le prime 24 ore dopo l'infusione di irinotecan. Questi sintomi scomparivano dopo l'amministrazione di atropina (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Monoterapia

Gli effetti indesiderati elencati di seguito, possibili o probabili correlati all'irinotecan, sono stati riportati in 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000) e molto raro (< 1/10000). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati riportati durante la monoterapia con irinotecan (schema 350 mg/m² ogni 3 settimane):

Infezioni e infestazioni

Frequente: infezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto frequente: neutropenia, anemia.

Frequente: trombocitopenia, neutropenia febbrile.

Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo

Molto frequente: riduzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente: sindrome colinergica.

Patologie gastrointestinali

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale.

Frequente: stitichezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente: alopecia (reversibile).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto frequente: mucosite, febbre, astenia.

Risultati degli esami di laboratorio e strumentali

Frequente: aumento della creatinina ematica, aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Descrizione di specifici effetti indesiderati (in monoterapia)

Diaria grave si è verificata nel 20% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 14%. Il tempo medio di insorgenza delle feci liquide dopo l'infusione di irinotecan era di 5 giorni. Nausea e vomito di grado severo si sono verificati in circa il 10% dei pazienti trattati con antiemetici.

Stitichezza si è verificata in meno del 10% dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nel 78,7% dei pazienti, di cui il 22,6% con grado severo (numero di neutrofili <500 cellule/mm³). Nei cicli di trattamento valutabili, nel 18% il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 7,6% con numero di neutrofili <500 cellule/mm³.

Il recupero completo dei valori richiedeva solitamente fino a 22 giorni.

Febbre con neutropenia grave si è verificata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% di tutti i cicli di trattamento.

Episodi di infezione si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% di tutti i cicli di trattamento) e sono stati associati a neutropenia grave in circa il 5,3% dei pazienti (1,1% di tutti i cicli di trattamento); in due casi questa complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina <8 g/dl e 0,9% con emoglobina <6,5 g/dl).

Trombocitopenia (<100000 cellule/mm³) si è verificata nel 7,4% dei pazienti (1,8% di tutti i cicli di trattamento), di cui lo 0,9% dei pazienti (0,2% dei cicli di trattamento) con numero di piastrine ≤ 50000 cellule/mm³.

In quasi tutti i pazienti, il recupero dei valori richiedeva fino a 22 giorni.

Sindrome colinergica acuta

Una sindrome colinergica acuta transitoria di grado severo si è verificata nel 9% dei pazienti sottoposti a monoterapia.

Astenia di grado severo si è verificata in meno del 10% dei pazienti in monoterapia. La relazione causale tra questo evento e l'uso di irinotecan non è stata chiaramente stabilita. Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 12% dei pazienti in monoterapia.

Analisi di laboratorio

Un lieve o moderato aumento transitorio dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina si è verificato rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Un lieve o moderato aumento transitorio del livello sierico di creatinina si è verificato nel 7,3% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati descritti in questa sezione si riferiscono all'irinotecan.

Non ci sono evidenze che cetuximab influenzi il profilo di sicurezza dell'irinotecan o viceversa. Durante la terapia combinata con cetuximab sono stati riportati effetti indesiderati aggiuntivi attesi con l'uso di cetuximab (ad esempio, eruzioni acneiformi nell'88% dei casi). Informazioni sugli effetti indesiderati dell'associazione di irinotecan e cetuximab sono riportate anche nel foglio illustrativo di questi medicinali.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati riportati in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan, in aggiunta a quelli osservati con la monoterapia con capecitabina o che si verificano con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina. Molto frequente, tutti i gradi di gravità degli effetti indesiderati: trombosi/embolia.

Frequente, tutti i gradi di gravità degli effetti indesiderati: reazioni di ipersensibilità, ischemia/infarto del miocardio.

Frequente, effetti indesiderati di grado III e IV: neutropenia febbrile.

Informazioni complete sugli effetti indesiderati della capecitabina sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di grado III e IV riportati in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab, in aggiunta a quelli osservati con la monoterapia con capecitabina o che si verificano con frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina.

Frequente, effetti indesiderati di grado III e IV: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione arteriosa, ischemia/infarto del miocardio.

Informazioni complete sugli effetti indesiderati della capecitabina e del bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questi medicinali.

L'insorgenza di ipertensione arteriosa di grado III è stato il principale rischio significativo associato all'aggiunta di bevacizumab al regime di irinotecan/5-FU/CF in bolo. Inoltre, con questo regime terapeutico si è osservato un lieve aumento della frequenza di effetti indesiderati da chemioterapia di grado III/IV – diarrea e leucopenia – rispetto ai pazienti trattati solo con irinotecan/5-FU/CF in bolo. Altre informazioni sugli effetti indesiderati della terapia combinata con bevacizumab sono riportate nel foglio illustrativo di questo medicinale.

Sono stati condotti studi sull'uso di irinotecan in combinazione con 5-FU e CF per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico.

I dati di sicurezza sugli effetti indesiderati ottenuti negli studi clinici mostrano che effetti indesiderati di grado III o IV secondo la scala del National Cancer Institute, possibili o probabili correlati al trattamento, si verificano molto frequentemente nei seguenti sistemi/organi secondo MedDRA: sangue e sistema linfatico, apparato gastrointestinale, cute e tessuto sottocutaneo.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati possibili o probabili correlati all'uso di irinotecan, riportati in 145 pazienti trattati con irinotecan alla dose raccomandata di 180 mg/m² in terapia combinata con 5-FU/CF ogni 2 settimane. Effetti indesiderati riportati durante la terapia combinata con irinotecan (schema 180 mg/m² ogni 2 settimane):

Infezioni e infestazioni

Frequente: infezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto frequente: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frequente: neutropenia febbrile.

Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo

Molto frequente: riduzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente: sindrome colinergica.

Patologie gastrointestinali

Molto frequente: diarrea, vomito, nausea.

Frequente: dolore addominale, stitichezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente: alopecia (reversibile).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto frequente: mucosite, astenia.

Frequente: febbre.

Risultati degli esami di laboratorio e strumentali

Molto frequente: aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Descrizione di specifici effetti indesiderati (in terapia combinata)

Diaria grave si è verificata nel 13,1% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per il controllo della diarrea. Nei cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave si è verificata nel 3,9%.

Nausea e vomito di grado severo si sono verificati con frequenza inferiore (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).

Stitichezza dovuta all'uso di irinotecan e/o loperamide si è verificata nel 3,4% dei pazienti.

Neutropenia si è verificata nell'82,5% dei pazienti, di cui il 9,8% con grado severo (numero di neutrofili <500 cellule/mm³). Nei cicli di trattamento valutabili, nel 67,3% dei pazienti il numero di neutrofili era inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso il 2,7% con numero di neutrofili <500 cellule/mm³. Il recupero completo dei valori richiedeva solitamente 7-8 giorni.

Febbre con neutropenia grave si è verificata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% di tutti i cicli di trattamento.

Episodi di infezione si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di trattamento) e sono stati associati a neutropenia grave in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% di tutti i cicli di trattamento); in 1 caso questa complicanza ha portato a esito fatale.

Anemia si è verificata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina <8 g/dl).

Trombocitopenia (<100000 cellule/mm³) si è verificata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% di tutti i cicli di trattamento. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia di grado severo (<50000 cellule/mm³).

Sindrome colinergica acuta

Una sindrome colinergica acuta transitoria di grado severo si è verificata nell'1,4% dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Astenia di grado severo si è verificata nel 6,2% dei pazienti sottoposti a terapia combinata. La relazione causale tra questo evento e l'uso di irinotecan non è stata chiaramente stabilita.

Febbre in assenza di infezione o neutropenia grave concomitante si è verificata nel 6,2% dei pazienti sottoposti a terapia combinata.

Analisi di laboratorio

Un aumento transitorio (gradi I e II) dei livelli sierici di AST, ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina si è verificato rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un aumento transitorio di grado III di questi parametri si è verificato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Non sono stati osservati casi di grado IV di questa reazione avversa.

Sono stati riportati molto raramente aumenti dell'amilasi e/o della lipasi. Sono stati riportati casi rari di ipokaliemia e iponatriemia, la cui comparsa era principalmente associata a diarrea e vomito.

Negli studi clinici con irinotecan sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati aggiuntivi correlati al medicinale: dolore, sepsi, disturbi del retto, candidosi gastrointestinale, ipomagnesiemia, eruzioni cutanee, manifestazioni cutanee, disturbi della deambulazione, confusione mentale, cefalea, sincope, vampate, bradicardia, infezioni delle vie urinarie, dolore toracico, aumento della gamma-glutamiltransferasi, emorragie, sindrome da lisi tumorale, malattie cardiovascolari (angina, arresto cardiaco, infarto del miocardio, ischemia miocardica, disturbi dei vasi periferici, malattie vascolari) e fenomeni tromboembolici (trombosi arteriosa, ictus ischemico, alterazioni della circolazione cerebrale, tromboflebite profonda, embolia degli arti inferiori, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa) (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La frequenza degli effetti indesiderati durante la sorveglianza post-marketing è sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: colite pseudomembranosa, un caso della quale è stato confermato batteriologicamente (Clostridium difficile), sepsi, infezione fungina**, infezione virale**.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia del sangue periferico con formazione di anticorpi anti-piastrinici.

Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo: disidratazione (a causa di diarrea e vomito), ipovolemia.

Patologie del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazione anafilattica.

Patologie del sistema nervoso: disturbi del linguaggio, prevalentemente reversibili e in alcuni casi associati alla sindrome colinergica osservata durante o subito dopo l'infusione di irinotecan, parestesia, contrazioni muscolari involontarie.

Patologie cardiache: ipertensione arteriosa (durante o dopo l'infusione), insufficienza cardiocircolatoria***.

Patologie vascolari: ipotensione***.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: malattie interstiziali polmonari, manifestate come infiltrati polmonari, che si verificano raramente durante il trattamento con irinotecan (sono stati riportati casi di effetti precoci come dispnea (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»)); dispnea (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), singhiozzo.

Patologie gastrointestinali: ostruzione intestinale, ileus: sono stati riportati anche casi di ileus senza precedente comparsa di colite, megacolon, emorragia gastrointestinale, colite, in singoli casi la colite è stata complicata da ulcere, emorragia, ileus o infezione; tiflite, colite ischemica, colite ulcerosa, emorragia gastrointestinale, aumento sintomatico o asintomatico dei livelli degli enzimi pancreatici, perforazione intestinale.

Patologie epatobiliari: steatoepatite, steatosi epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: reazioni nel sito di infusione.

Risultati degli esami di laboratorio e strumentali: aumento dell'amilasi ematica, aumento della lipasi, ipokaliemia, iponatriemia, prevalentemente associata a diarrea e vomito, sono stati riportati molto raramente casi di aumento dei livelli sierici di transaminasi (AST e ALT) in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: contrazioni muscolari o crampi. Patologie renali e urinarie: alterazione della funzione renale e insufficienza renale acuta, che si verificano solitamente in pazienti con infezione e/o ipovolemia sviluppatesi a seguito di tossicità gastrointestinale grave***, insufficienza renale***.

*Ad esempio, polmonite da Pneumocystis, aspergillosi broncopolmonare, candidiasi sistemica.

**Herpes zoster, influenza, riattivazione dell'epatite B, colite da citomegalovirus.

***Casi rari di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria si sono verificati in pazienti che avevano subito disidratazione a causa di diarrea e/o vomito o sepsi.

Scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non congelare.

Incompatibilità. Non mescolare con altri medicinali. L'incompatibilità del medicinale non è nota.

Confezione.

2 ml, 5 ml, 15 ml o 25 ml di concentrato in flacone; 1 flacone in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Timoorgan Pharma GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Schiffgraben 23, Goslar, Bassa Sassonia, 38690, Germania.