Инбутол®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИНБУТОЛ® (INBUTOL)

Состав:

действующее вещество: этамбутола гидрохлорид;

1 мл раствора содержит 100 мг этамбутола гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противотуберкулезные средства. Код АТХ J04A K02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Этамбутол применяют для лечения туберкулёза, вызванного микобактериями туберкулёзного комплекса с Mycobacterium tuberculosis в качестве наиболее распространённого возбудителя туберкулёза, а также более редких видов, а именно: Mycobacterium bovis, Mycobacterium microti и Mycobacterium africanum.

Антибактериальная эффективность этамбутола проявляется бактериостатическим или бактерицидным действием в зависимости от концентрации препарата. При концентрациях этамбутола 6–8 мкг/мл и выше он проявляет бактерицидное действие, при более низких концентрациях — бактериостатическую эффективность.

Этамбутол действует на пролиферирующие внеклеточные микобактерии, а также на макрофаги с пролиферирующими внутриклеточными микобактериями. Внутриклеточные концентрации в 7 раз выше, чем внеклеточные.

Механизм действия этамбутола недостаточно изучен, однако, скорее всего, он связан с ингибированием арабинозилтрансферазы EmbB, что нарушает структуру бактериальной клеточной стенки. Несмотря на быструю диффузию этамбутола в бактериальную клетку, значительное подавление роста наблюдается только через 24 часа.

Действие изониазида и рифампицина синергически усиливается этамбутолом.

Механизм резистентности

У M. tuberculosis резистентность к этамбутолу связана с мутациями в опероне embCAB, в частности в гене embB, кодирующем арабинозилтрансферазу.

Распространённость приобретённой резистентности

Распространённость приобретённой резистентности к возбудителям туберкулёза Mycobacterium tuberculosis, наиболее часто встречающимся и регистрируемым в комплексе Mycobacterium tuberculosis, в отношении этамбутола варьируется в зависимости от региона и времени.

По данным отчётности, возбудители туберкулёза, как правило, чувствительны к этамбутолу. Однако всегда следует обращаться за консультацией к специалистам по вопросам лечения.

Даже при непереносимости других антимикобактериальных химиотерапевтических средств у пациентов или лиц, нуждающихся в повторном лечении, что обычно указывает на проблему резистентности, вызванную различными факторами, желательно применять этамбутол при подтверждённой чувствительности.

Этамбутол не оказывает влияния на другие бактерии, вирусы или грибки.

Фармакокинетика.

Концентрации активных компонентов в сыворотке крови после внутривенного введения зависят от уровня дозировки и времени введения. Таким образом, в среднем концентрация препарата составляла около 4,2 мкг/мл при применении 20 мг/кг массы тела через 2 часа после внутривенного введения. Концентрация лекарственного средства в сыворотке крови (около 5 мкг/л при применении 25 мг/кг массы тела) достигалась примерно через 2 часа после перорального приёма.

Распределение

Этамбутол быстро выводится из плазмы крови. Этамбутол связывается с белками сыворотки крови в зависимости от концентрации и проникает во многие различные ткани и клетки. Он хорошо распределяется в лёгочной ткани и накапливается в клетках, например в эритроцитах и макрофагах. В эритроцитах этамбутол остаётся связанным в течение более длительного периода времени, превышающего в 2–4 раза соответствующую концентрацию в плазме крови. Считается, что эритроциты представляют собой резервуар, из которого этамбутол медленно высвобождается. Концентрация этамбутола в макрофагах увеличивается в 7 раз по сравнению с внеклеточным пространством.

Этамбутол проникает через гематоэнцефалический барьер в достаточном количестве только у пациентов с воспалительными менингитами. Этамбутол проникает в кровообращение плода. В крови плода концентрация этамбутола составляет приблизительно 32 % от концентрации препарата в крови матери.

Связывание этамбутола с белками крови зависит от его концентрации, например при концентрации этамбутола 0,6 мкг/л связывание с белками плазмы крови составляет 39 %, а при концентрации 4,8 мкг/л — лишь 8,3 %.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения из организма у здоровых пациентов, не имеющих проблем с почками, составляет (2)–4–(6) часов. Этамбутол практически не изменяется в течение первых нескольких часов после перорального введения, и лишь 15 % выводится с мочой в виде неактивных метаболитов.

После внутривенного введения в среднем (50)–70–80 % дозы обнаруживается в моче в течение 24 часов, приблизительно 0,8 % дозы обнаруживается в фекалиях в течение 48 часов. Этамбутол преимущественно выводится путём клубочковой фильтрации, а также в меньшей степени — тубулярной секрецией. При снижении клиренса креатинина ниже 100 мл/мин следует ожидать накопления этамбутола при условии, что дозировка останется неизменной.

Поскольку сохранение функции почек имеет важное значение для экскреции, их нарушение повышает риск накопления препарата, что требует коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Этамбутол выводится при гемодиализе, в меньшей степени — при перитонеальном диализе.

Клинические характеристики.

Показания.

Инбутол®, концентрат для приготовления раствора для инфузий, применяется для лечения туберкулеза.

Инбутол® применяется для лечения взрослых, подростков и детей.

• Лечение всех форм и стадий легочного и внелегочного туберкулеза, чувствительного к этамбутолу, только в комбинации с другими противотуберкулезными химиотерапевтическими средствами.
• Эмпирическая терапия на начальном этапе стандартного лечения туберкулеза при неясном характере резистентности или в случаях повторного лечения.
• Применение в модифицированных терапевтических схемах лечения туберкулеза с подтвержденной резистентностью к одному или нескольким компонентам стандартной комбинированной терапии.

После завершения рекомендованного врачом срока лечения инфузионной формой этамбутола пациенту следует продолжить лечение пероральными формами препарата.

При применении препарата Инбутол® необходимо учитывать официальные рекомендации по использованию антимикробных препаратов.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту;
• поражение зрительного нерва в анамнезе;
• другие тяжелые заболевания глаз (например, выраженная диабетическая ретинопатия);
• поражения глаз, препятствующие контролю остроты зрения;
• пациенты, у которых надежный контроль остроты зрения невозможен или более не может осуществляться по другим причинам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пациенты, страдающие алкоголизмом и получающие дисульфирам, имеют повышенный риск нарушения функции зрения при применении этамбутола.

Влияние на результаты лабораторных исследований

При достаточной концентрации в сыворотке крови этамбутол взаимодействует с фентоламином и вызывает ложноположительные результаты при диагностике феохромоцитомы.

Особенности применения.

Основным побочным действием этамбутола является поражение зрительного нерва. Односторонний или двусторонний аксиальный ретробульбарный неврит зрительного нерва проявляется нарушением цветовосприятия (преимущественно зелёного и красного цветов), снижением остроты зрения или центральной скотомой, периаксиальным невритом с ограничением полей зрения. Поэтому необходимо проводить офтальмологические осмотры (контроль остроты зрения) до начала лечения и каждые 4 недели в течение всего периода терапии. У пациентов с нарушением функции почек офтальмологический контроль следует проводить чаще.

Пациенты должны быть проинформированы о возможности нарушения зрения, следует обращать внимание на способность к чтению (чтение газет и т.п.) и немедленно сообщать врачу о любых отклонениях. В таких случаях лечение этамбутолом следует немедленно прекратить, чтобы избежать необратимых повреждений.

При почечной недостаточности рекомендуется корректировать дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с почечной недостаточностью следует регулярно контролировать концентрацию этамбутола в плазме крови.

Рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с гиперурикемией и/или подагрой.

Для предотвращения высоких концентраций этамбутола в сыворотке крови концентрат Инбутол® для приготовления раствора для инфузий следует разводить в растворителе и вводить внутривенно с заданной скоростью в течение не менее 2 часов.

Дети в возрасте до 6 лет, у которых достоверное определение остроты зрения ещё невозможно, должны получать этамбутол только после тщательного анализа соотношения пользы и риска.

Внутривенную форму лекарственного средства следует с осторожностью применять детям в возрасте от 6 до 12 лет, поскольку недостаточно данных клинических исследований у данной возрастной группы. Поэтому Инбутол® можно использовать только для поддержания жизненно важных показателей и под контролем концентрации активного вещества в сыворотке крови.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

В пострегистрационный период сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях (ТКПР) в связи с применением этамбутола, включая индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS), которая может угрожать жизни или привести к летальному исходу.

При назначении препарата пациентов следует информировать о признаках и симптомах и тщательно наблюдать за кожными реакциями.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, этамбутол следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости).

Если у пациента на фоне применения этамбутола развилась серьёзная реакция, такая как DRESS, возобновлять лечение этамбутолом ни в коем случае нельзя.

У детей появление сыпи может быть ошибочно принято за основную инфекцию или альтернативный инфекционный процесс, и врачи должны учитывать возможность реакции на этамбутол у детей, у которых во время терапии этамбутолом развиваются симптомы сыпи и лихорадки.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Этамбутол проникает через плаценту. Ограниченное количество данных не позволяет сделать вывод о побочном влиянии этамбутола в терапевтических дозах на беременность или здоровье плода и новорождённых. Экспериментальные исследования на животных показали репродуктивную токсичность этамбутола при высоких дозах. Применение этамбутола противопоказано в период беременности.

Период кормления грудью

Этамбутол проникает в грудное молоко. Концентрации препарата в грудном молоке соответствуют концентрациям в сыворотке крови матери. Применение этамбутола противопоказано в период кормления грудью.

Фертильность

Этамбутол вызывает проблемы с фертильностью у самцов крыс. Нет данных о влиянии Инбутола® на способность к оплодотворению у людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения этамбутол может влиять на скорость реакции, поэтому запрещается управление автотранспортом или другими механизмами. При наличии нарушения зрения, вызванного этамбутолом, вождение и эксплуатация машин может представлять опасность для пациента и окружающих.

Способ применения и дозы.

Этамбутол входит в стандартные терапевтические методы лечения туберкулёза (всегда в составе комбинированной терапии).

Выбор схемы лечения туберкулёза и комбинированных препаратов основывается на местных данных о резистентности, результатах теста на резистентность для каждого конкретного пациента, а также на готовности пациента к сотрудничеству и его ответственности.

Стандартное лечение туберкулёза

Этамбутол следует применять в рамках стандартного лечения туберкулёза для ежедневной терапии на начальной стадии в сочетании с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом в течение 2 месяцев.

Дозировка

Для лечения туберкулёза этамбутолом применяют следующие дозы в зависимости от массы тела для однократного ежедневного применения:

Взрослые и подростки:

15 (15–20) мг/кг массы тела;

максимальная суточная доза: 1600 мг.

Дети в возрасте до 12 лет:

(при условии, что контроль остроты зрения может быть успешно осуществлён)

20 (15–25) мг/кг массы тела.

Лечение любого туберкулёза у детей должно проводиться в тесном сотрудничестве с опытными центрами. Внутривенное введение этамбутола в этой возрастной группе допускается только при жизненно важных показаниях и под контролем концентрации препарата в сыворотке крови.

Прерывистая терапия туберкулёза

Рекомендуется ежедневное введение препаратов для лечения туберкулёза на протяжении всего периода терапии, поскольку такая схема обеспечивает максимальную терапевтическую безопасность.

Если ежедневное введение препарата невозможно по обоснованным причинам, прерывистую терапию следует проводить только на этапе непрерывного лечения и только у
ВИЧ-негативных пациентов с полной чувствительностью к противотуберкулёзным препаратам и в качестве контролируемой терапии.

Взрослые:

3 раза в неделю: 30 мг/кг массы тела.

Дозировка при почечной недостаточности

Дозировка у пациентов с почечной недостаточностью зависит от скорости клубочковой фильтрации (СКФ в мл/мин). Подбор дозировки осуществляется путём изменения интервала дозирования и, при необходимости, контролируется определением уровня препарата в сыворотке крови. Однако подбор дозировки с учётом определения уровня препарата в сыворотке крови необходим для пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек.

* Проведение определения уровня препарата в сыворотке крови: этамбутол: Cmax = 2–6 мг/л через 2 часа после приёма (пиковый уровень) или < 1,0 мг/л перед следующей дозой (частичный уровень).

Этамбутол хорошо выводится при диализе. Быстрое выведение при гемодиализе (t1/2 составляет 2 часа), умеренное выведение при перитонеальном диализе (t1/2 составляет 5 часов).

Этамбутол следует вводить в дни проведения диализа за 4–6 часов до начала диализа или сразу после его проведения.

Дозирование при печеночной недостаточности

При тяжелых нарушениях функции печени повышается концентрация этамбутола в сыворотке крови, поэтому необходим контроль уровня препарата в сыворотке крови.

Способ применения

Ежедневное введение лекарственного средства Инбутол® осуществляется внутривенной инфузией. Для этого необходимое количество Инбутола® (соответствующее указанной суточной дозе) растворяют в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида или изотонического раствора глюкозы. Длительность инфузии должна составлять не менее 2 часов. Суточную дозу вводят внутривенно капельно в виде однократной дозы.

Длительность применения

Длительность внутривенного применения Инбутола® следует рассматривать в контексте возможности перевода пациента на пероральную форму препарата для дальнейшего продолжения курса лечения.

Длительность применения этамбутола при туберкулёзе в целом зависит от назначенной схемы лечения.

В случае резистентности к одному из препаратов, применяемых при стандартной терапии (например, изониазиду или рифампицину), или при наличии мультирезистентности к различным препаратам (подтверждённая резистентность, по меньшей мере, к изониазиду и рифампицину) этамбутол применяют с учётом соответствующей чувствительности в течение всего расширенного и модифицированного курса лечения.

Инфузионный раствор необходимо визуально проверить перед использованием. Использовать следует только прозрачный раствор без видимых частиц.

Неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Дети в возрасте до 6 лет, у которых достоверное определение остроты зрения ещё невозможно, должны получать этамбутол только после тщательного анализа соотношения пользы и риска.

Внутривенную форму лекарственного средства следует с осторожностью применять детям в возрасте от 6 до 12 лет, поскольку недостаточно данных клинических исследований в этой возрастной группе (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Симптомы интоксикации

Головокружение, головная боль, полиневрит, неврит зрительного нерва (возможное развитие слепоты), ухудшение остроты зрения, развитие неврологических нарушений, спутанность сознания, галлюцинации, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, расстройства желудочно-кишечного тракта, диарея, лихорадка, угнетение дыхания, асистолия.

Лечение

Специфического антидота нет, при появлении симптомов интоксикации препарат следует отменить.

Лечение симптоматическое. Внутривенно капельно вводят раствор Рингера, сорбилакт, реосорбилакт, проводят форсированный диурез. При возникновении неврологических или офтальмологических побочных реакций рекомендуется назначение витаминов В1, В6 и В12, каликреина и стероидов. Осуществляют контроль и мероприятия по поддержанию жизненно важных функций организма, при необходимости проводят реанимационные мероприятия.

Показаны перитонеальный диализ или гемодиализ. При угрожающих состояниях рекомендовано заменное переливание крови, поскольку при этом удаляются также эритроциты, в которых этамбутол накапливается в значительных количествах.

Побочные реакции.

Частота следующих побочных реакций значительно различается в общепринятой литературе. Информативные исследования с достаточным количеством пациентов отсутствуют.

Оценка побочных реакций основана на следующей частоте случаев: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (≥ 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Нарушения со стороны органов зрения

Очень часто: дозозависимый неврит зрительного нерва с нарушением цветовосприятия (преимущественно зеленого и красного цветов), снижение остроты зрения, центральная скотома или ограничение периферических полей зрения*.

Частота неизвестна: необратимые нарушения зрения (слепота) в случае несвоевременного прекращения лечения.

Неврологические расстройства

Часто: парестезии (особенно в конечностях), головная боль, головокружение, тремор пальцев рук.

Психические расстройства

Часто: спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации.

Расстройства со стороны мочевыделительной системы

Нечасто: нефротоксические эффекты.

Нарушения обмена веществ, метаболизма

Очень часто: повышение уровня мочевой кислоты (особенно у пациентов с подагрой)*.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции, такие как сыпь, зуд, лихорадка и/или лейкопения.

Редко: тяжелые реакции острой гиперчувствительности (анафилактический шок).

Частота неизвестна: пневмонит, нейтропения с эозинофилией, синдром Стивенса−Джонсона.

Желудочно-кишечные расстройства

Частота неизвестна: метеоризм, ощущение тяжести и переполнения, дискомфорт в области живота, тошнота.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: зуд, сыпь, лишай.

Частота неизвестна: индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства гепатобилиарной системы

Нечасто: нарушения функции печени (повышенный уровень трансаминаз, гепатит)*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: лейкопения (как часть аллергических реакций).

Редко: изменения картины крови, например тромбоцитопения.

Частота неизвестна: нейтропения с эозинофилией (как часть аллергических реакций).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: пневмонит (как часть аллергических реакций).

*см. описание выделенных побочных реакций

Описание выделенных побочных реакций

Неврит зрительного нерва: симптомы, как правило, обратимы, если они были выявлены на ранней стадии и если Инбутол® был немедленно отменен.

Повышение уровня мочевой кислоты: примерно у 50 % больных, проходивших лечение, особенно у пациентов с подагрой, в крови было выявлено повышенное содержание мочевой кислоты. Предполагается конкурирующий механизм выведения мочевой кислоты в канальцевой системе. Такой результат может появиться впервые через 24 часа после применения одной дозы или даже после 90 дней лечения и может быть обусловлен сопутствующей терапией изониазидом и пиридоксином. Также были зарегистрированы случаи артралгии, связанные с 4-компонентной комбинированной терапией (рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол).

Нарушения функции печени: могут возникать особенно при высоких дозах этамбутола.

Меры при возникновении побочных реакций

Тяжелые острые реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия)

Лечение препаратом Инбутол® следует немедленно прекратить и начать необходимые мероприятия (например, введение антигистаминных препаратов, кортикостероидов, симпатомиметиков и, при необходимости, искусственную вентиляцию легких).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Не замораживать.

Упаковка.

По 10 мл или 20 мл во флаконах стеклянных.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ТОВ «Юрія-Фарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 18030, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел.: (044) 281-01-01.