Inbutol®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO INBUTOL® (INBUTOL)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de etambutol;

1 ml de solución contiene 100 mg de clorhidrato de etambutol;

Sustancias auxiliares: hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para infusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente incolora o ligeramente amarilla.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antituberculosos. Código ATC J04A K02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

La etambutol se utiliza para el tratamiento de la tuberculosis causada por micobacterias del complejo Mycobacterium tuberculosis, siendo Mycobacterium tuberculosis el agente causal más frecuente de la tuberculosis, además de otras especies menos comunes como Mycobacterium bovis, Mycobacterium microti y Mycobacterium africanum.

La eficacia antibacteriana de la etambutol se manifiesta mediante acción bacteriostática o bactericida, dependiendo de la concentración del fármaco. A concentraciones de etambutol de 6−8 µg/ml o superiores, ejerce acción bactericida; a concentraciones más bajas, su eficacia es bacteriostática.

La etambutol actúa sobre las micobacterias extracelulares en proliferación y sobre los macrófagos que contienen micobacterias intracelulares en proliferación. Las concentraciones intracelulares son 7 veces superiores a las extracelulares.

El mecanismo de acción de la etambutol no está completamente esclarecido, aunque probablemente esté relacionado con la inhibición de la arabinosiltransferasa EmbB, lo que altera la estructura de la pared celular bacteriana. A pesar de la rápida difusión de la etambutol en la célula bacteriana, la inhibición significativa del crecimiento se produce únicamente tras 24 horas.

La acción de la isoniacida y la rifampicina se complementa sinérgicamente con la etambutol.

Mecanismo de resistencia

En M. tuberculosis, la resistencia a la etambutol está asociada a mutaciones en el operón embCAB, especialmente en el gen embB, que codifica la arabinosiltransferasa.

Prevalencia de la resistencia adquirida

La prevalencia de resistencia adquirida a la etambutol frente a los agentes causales de la tuberculosis Mycobacterium tuberculosis, que con mayor frecuencia surgen y se registran dentro del complejo Mycobacterium tuberculosis, varía según la región y el tiempo.

Según datos de vigilancia, los agentes causales de la tuberculosis suelen ser sensibles a la etambutol. Sin embargo, siempre se debe consultar a especialistas para obtener orientación sobre el tratamiento.

Incluso cuando otros agentes quimioterapéuticos antimicobacterianos no son compatibles por parte del paciente o en personas que requieren tratamiento repetido, lo que generalmente indica un problema de resistencia causado por diversos factores, se recomienda utilizar etambutol siempre que se haya confirmado sensibilidad.

La etambutol no tiene efecto sobre otras bacterias, virus ni hongos.

Farmacocinética.

Las concentraciones de los componentes activos en el suero sanguíneo tras la administración intravenosa dependen del nivel de dosificación y del momento de la administración. Así, la concentración media del fármaco fue de aproximadamente 4,2 µg/ml tras la administración de 20 mg/kg de peso corporal, 2 horas después de la administración intravenosa. La concentración del medicamento en el suero sanguíneo (alrededor de 5 µg/l tras la administración de 25 mg/kg de peso corporal) se alcanzó aproximadamente 2 horas después de la administración oral.

Distribución

La etambutol se elimina rápidamente del plasma sanguíneo. La etambutol se une a las proteínas del suero sanguíneo dependiendo de la concentración y penetra en muchos tejidos y células diferentes. Se distribuye bien en el tejido pulmonar y se acumula en células, como los eritrocitos y los macrófagos. En los eritrocitos, la etambutol permanece unida durante un período más prolongado, que es 2−4 veces superior a la concentración correspondiente en el plasma sanguíneo. Se considera que los eritrocitos actúan como un reservorio del que la etambutol se libera lentamente. La concentración de etambutol en los macrófagos aumenta 7 veces en comparación con el espacio extracelular.

La etambutol atraviesa la barrera hematoencefálica en cantidad suficiente únicamente en pacientes con meningitis inflamatoria. La etambutol alcanza la circulación fetal. En la sangre fetal, la concentración de etambutol representa aproximadamente el 32 % de la concentración del fármaco en la sangre materna.

La unión de la etambutol a las proteínas sanguíneas depende de su concentración; por ejemplo, a una concentración de etambutol de 0,6 µg/l, la unión a las proteínas del plasma sanguíneo es del 39 %, mientras que a una concentración de 4,8 µg/l, es únicamente del 8,3 %.

Metabolismo y eliminación

El periodo de semieliminación en pacientes sanos sin problemas renales es de (2)−4−(6) horas. La etambutol prácticamente no se modifica durante las primeras horas tras la administración oral, y solo el 15 % se excreta en la orina en forma de metabolitos inactivos.

Tras la administración intravenosa, en promedio (50)−70−80 % de la dosis se encuentra en la orina durante las primeras 24 horas, y aproximadamente el 0,8 % de la dosis se detecta en las heces durante 48 horas. La etambutol se elimina principalmente mediante filtración glomerular, y también se secreta en menor medida a nivel tubular. Si el valor del aclaramiento de creatinina cae por debajo de 100 ml/min, se debe esperar una acumulación de etambutol, siempre que la dosificación se mantenga sin cambios.

Dado que la conservación de la función renal es fundamental para la excreción, su alteración aumenta el riesgo de acumulación del fármaco, lo que requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La etambutol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Inbutol®, concentrado para la preparación de solución para perfusión, está indicado en el tratamiento de la tuberculosis.

Inbutol® se utiliza para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños.

• Tratamiento de todas las formas y estadios de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar sensible a etambutol, y únicamente en combinación con otros agentes quimioterapéuticos antituberculosos.
• Terapia empírica en la fase inicial del tratamiento estándar de la tuberculosis cuando el perfil de resistencia no está bien definido o en casos de tratamiento repetido.
• Uso en esquemas terapéuticos modificados para el tratamiento de la tuberculosis con resistencia demostrada a uno o varios componentes del tratamiento combinado estándar.

Tras finalizar el período de tratamiento recomendado con la forma intravenosa de etambutol, el paciente debe continuar el tratamiento con formas orales del medicamento.

Al utilizar el medicamento Inbutol®, se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso de agentes antimicrobianos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes;
• antecedentes de neuropatía óptica;
• otras enfermedades oculares graves concurrentes (por ejemplo, retinopatía diabética severa);
• afecciones oculares que dificulten el control de la agudeza visual;
• pacientes en quienes el control fiable de la agudeza visual no sea posible o ya no lo sea por otras razones.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los pacientes con alcoholismo que reciben disulfiram tienen un riesgo aumentado de alteraciones de la función visual al utilizar etambutol.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio

En concentraciones suficientes en suero, el etambutol puede interactuar con la fenoldopamina y producir resultados falsos positivos en las pruebas diagnósticas de feocromocitoma.

Características de uso.

El efecto adverso principal de la etambutol es el daño del nervio óptico. La neuritis retrobulbar axial unilateral o bilateral se manifiesta mediante alteraciones de la percepción del color (principalmente de los colores verde y rojo), disminución de la agudeza visual o escotoma central, y neuritis periaxial con limitación del campo visual. Por ello, se deben realizar exámenes oftalmológicos (control de la agudeza visual) antes de iniciar el tratamiento y cada 4 semanas durante toda la terapia. En pacientes con insuficiencia renal, el control oftalmológico debe realizarse con mayor frecuencia.

Los pacientes deben ser informados sobre la posibilidad de alteraciones visuales; debe prestarse atención a la capacidad de lectura (lectura de periódicos, etc.) y deben informar inmediatamente al médico sobre cualquier anomalía. En tales casos, el tratamiento con etambutol debe interrumpirse inmediatamente para evitar daños irreversibles.

En caso de insuficiencia renal, se recomienda ajustar la dosis del medicamento (ver sección «Vía de administración y dosis»).

En pacientes con insuficiencia renal, se debe controlar regularmente la concentración de etambutol en el plasma sanguíneo.

Se recomienda usar con precaución en pacientes con hiperuricemia y/o gota.

Para evitar concentraciones elevadas de etambutol en el suero sanguíneo, el concentrado de Inbutol® para la preparación de la solución para infusión debe diluirse en un disolvente y administrarse por vía intravenosa a una velocidad determinada durante un período no inferior a 2 horas.

Los niños menores de 6 años, en quienes aún no es posible determinar de forma fiable la agudeza visual, deben recibir etambutol solo tras un análisis cuidadoso de la relación beneficio-riesgo.

La forma intravenosa del medicamento debe usarse con precaución en niños de 6 a 12 años, ya que hay insuficientes resultados de estudios clínicos en este grupo de edad. Por tanto, Inbutol® solo puede utilizarse para mantener parámetros vitales esenciales y bajo control de la concentración de la sustancia activa en el suero sanguíneo.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Durante el período poscomercialización, se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (RACG) asociadas al uso de etambutol, incluyendo la eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (DRESS), que puede poner en peligro la vida o provocar un resultado letal.

Durante la prescripción del medicamento, los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas y deben observarse cuidadosamente las reacciones cutáneas.

Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones, se debe suspender inmediatamente la etambutol y considerar un tratamiento alternativo (si es necesario).

Si un paciente desarrolla una reacción grave durante el tratamiento con etambutol, como DRESS, no se debe reanudar bajo ninguna circunstancia el tratamiento con etambutol.

En niños, la aparición de erupciones cutáneas puede confundirse erróneamente con una infección primaria u otro proceso infeccioso; los médicos deben considerar la posibilidad de una reacción a la etambutol en niños que desarrollen síntomas de erupción cutánea y fiebre durante el tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La etambutol atraviesa la placenta. La cantidad limitada de datos disponibles no permite concluir sobre el efecto adverso de la etambutol en dosis terapéuticas sobre el embarazo o la salud del feto y del recién nacido. Estudios experimentales en animales han mostrado toxicidad reproductiva de la etambutol en dosis altas. El uso de etambutol está contraindicado durante el embarazo.

Período de lactancia

La etambutol pasa a la leche materna. Las concentraciones del medicamento en la leche materna corresponden a las concentraciones en el suero sanguíneo de la madre. El uso de etambutol está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

La etambutol causa problemas de fertilidad en ratas macho. No existen datos sobre el efecto de Inbutol® sobre la capacidad de fecundación en humanos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con etambutol, este puede afectar la velocidad de reacción; por lo tanto, no se permite conducir vehículos ni manejar maquinaria. En caso de alteraciones visuales provocadas por etambutol, conducir o manejar máquinas puede representar un peligro para el paciente y las personas que lo rodean.

Vía de administración y dosis.

La etambutol pertenece a los métodos terapéuticos estándar para el tratamiento de la tuberculosis (siempre en el marco de una terapia combinada).

La elección del esquema de tratamiento para la tuberculosis y de los medicamentos combinados se basa en los datos locales de resistencia, en los resultados de las pruebas de resistencia para cada paciente individual y en la disposición del paciente a cooperar y su responsabilidad.

Tratamiento estándar de la tuberculosis

La etambutol debe administrarse como parte del tratamiento estándar de la tuberculosis mediante terapia diaria durante la fase inicial, junto con isoniazida, rifampicina y pirazinamida, durante 2 meses.

Dosificación

Para el tratamiento de la tuberculosis con etambutol, utilizar las siguientes dosis según la masa corporal para la administración diaria única:

Adultos y adolescentes:

15 (15−20) mg/kg de peso corporal;

dosis diaria máxima: 1600 mg.

Niños menores de 12 años:

(donde se puede aplicar con éxito el control de la agudeza visual)

20 (15−25) mg/kg de peso corporal.

Cualquier caso de tuberculosis en la infancia debe tratarse en estrecha colaboración con centros experimentados. La administración intravenosa de etambutol en este grupo de edad solo debe realizarse en caso de indicaciones clínicamente vitales y bajo control de la concentración del fármaco en suero.

Terapia intermitente de la tuberculosis

Se recomienda la administración diaria de medicamentos para el tratamiento de la tuberculosis durante todo el período de tratamiento, ya que este esquema garantiza la máxima seguridad terapéutica.

Si por razones justificadas no fuera posible la administración diaria, la terapia intermitente solo debe aplicarse durante la fase de continuación, exclusivamente en pacientes VIH-negativos con sensibilidad completa a los medicamentos antituberculosos y como terapia supervisada.

Adultos:

3 veces por semana: 30 mg/kg de peso corporal.

Dosificación en insuficiencia renal

La dosificación en pacientes con insuficiencia renal depende de la velocidad de filtración glomerular (VFG en ml/min). El ajuste de la dosis se realiza modificando el intervalo de administración y, si es necesario, mediante el control del nivel del fármaco en suero. Sin embargo, el ajuste de la dosis basado en la determinación del nivel del fármaco en suero es necesario en pacientes con alteraciones graves de la función renal.

* Realizar la determinación del nivel del fármaco en suero sanguíneo: etambutol: Cmax = 2−6 mg/l a las 2 horas después de la ingestión (nivel pico) o < 1,0 mg/l antes de la siguiente dosis (nivel residual).

El etambutol se elimina bien mediante diálisis. Eliminación rápida durante la hemodiálisis (t1/2 de 2 horas), eliminación moderada durante la diálisis peritoneal (t1/2 de 5 horas).

El etambutol debe administrarse en los días de diálisis, 4−6 horas antes del inicio de la misma o inmediatamente después de la diálisis.

Dosis en insuficiencia hepática

En casos graves de alteración de la función hepática, aumenta la concentración sérica de etambutol, por lo que es necesario controlar el nivel del fármaco en suero sanguíneo.

Vía de administración

La administración diaria del medicamento Inbutol® se realiza mediante infusión intravenosa. Para ello, se debe disolver la cantidad necesaria de Inbutol® (equivalente a la dosis diaria indicada) en 500 ml de solución isotónica de cloruro de sodio o en solución isotónica de glucosa. La duración de la infusión debe ser de al menos 2 horas. La dosis diaria debe administrarse por vía intravenosa en forma de perfusión gota a gota como dosis única.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento con Inbutol® por vía intravenosa debe considerarse en el contexto de la posibilidad de transición del paciente a la forma oral del medicamento para continuar el curso del tratamiento.

La duración del tratamiento con etambutol en la tuberculosis depende en general del esquema terapéutico prescrito.

En caso de resistencia a alguno de los fármacos utilizados en la terapia estándar (por ejemplo, isoniazida o rifampicina) o en presencia de multirresistencia a varios fármacos (resistencia confirmada, como mínimo, a isoniazida y rifampicina), el etambutol debe administrarse con sensibilidad adecuada durante todo el esquema terapéutico ampliado y modificado.

La solución para infusión debe examinarse visualmente antes de su uso. Solo debe utilizarse una solución transparente, sin partículas visibles.

Los restos no utilizados del medicamento o desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños.

Los niños menores de 6 años, en quienes aún no es posible determinar con precisión la agudeza visual, deben recibir etambutol solo tras un análisis cuidadoso de la relación beneficio-riesgo.

La forma intravenosa del medicamento debe administrarse con precaución en niños de 6 a 12 años de edad, ya que hay insuficientes datos de estudios clínicos en este grupo de edad (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Sobredosis.

Síntomas de intoxicación

Mareo, dolor de cabeza, polineuritis, neuritis óptica (puede provocar ceguera), disminución de la agudeza visual, desarrollo de trastornos neurológicos, confusión mental, alucinaciones, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, trastornos gastrointestinales, diarrea, fiebre, depresión respiratoria, asistolia.

Tratamiento

No existe antídoto específico. En caso de presentarse síntomas de intoxicación, debe suspenderse el fármaco.

El tratamiento es sintomático. Administrar por vía intravenosa en perfusión gota a gota solución de Ringer, sorbilact, reosorbilact y realizar diuresis forzada. En caso de reacciones adversas neurológicas u oftalmológicas, se recomienda la administración de vitaminas B1, B6 y B12, calicreína y esteroides. Se debe realizar control y tomar medidas para mantener las funciones vitales; si es necesario, se deben realizar maniobras de reanimación.

Están indicados el diálisis peritoneal o la hemodiálisis. En estados graves se recomienda la transfusión sanguínea de intercambio, ya que con este procedimiento también se eliminan los eritrocitos, en los cuales el etambutol se acumula en gran cantidad.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las siguientes reacciones adversas varía considerablemente en la literatura médica habitual. No existen estudios informativos con un número suficiente de pacientes.

La evaluación de las reacciones adversas se basa en la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100), raras (≥ 1/10000 hasta < 1/1000), muy raras (≥ 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Alteraciones del órgano de la visión

Muy frecuentes: neuritis óptica dependiente de la dosis con alteración de la percepción del color (principalmente de los colores verde y rojo), disminución de la agudeza visual, escotoma central o limitación de los campos visuales periféricos*.

Frecuencia desconocida: alteraciones visuales irreversibles (ceguera) si no se interrumpe oportunamente el tratamiento.

Alteraciones del sistema nervioso

Frecuentes: parestesias (especialmente en las extremidades), cefalea, mareo, temblor de los dedos de las manos.

Alteraciones psiquiátricas

Frecuentes: confusión mental, desorientación, alucinaciones.

Alteraciones del sistema urinario

Poco frecuentes: efectos nefrotóxicos.

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Muy frecuentes: aumento del nivel de ácido úrico (especialmente en pacientes con gota)*.

Alteraciones del sistema inmunitario

Poco frecuentes: reacciones alérgicas como erupción cutánea, prurito, fiebre y/o leucopenia.

Raras: reacciones graves de hipersensibilidad aguda (choque anafiláctico).

Frecuencia desconocida: neumonitis, neutropenia con eosinofilia, síndrome de Stevens-Johnson.

Alteraciones gastrointestinales

Frecuencia desconocida: flatulencia, sensación de pesadez y plenitud, molestias abdominales, náuseas.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: prurito, erupción cutánea, liquen.

Frecuencia desconocida: eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (DRESS) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones del sistema hepato-biliar

Poco frecuentes: alteraciones de la función hepática (aumento de las transaminasas, hepatitis)*.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático

Poco frecuentes: leucopenia (como componente de reacciones alérgicas).

Raras: alteraciones en el hemograma, por ejemplo trombocitopenia.

Frecuencia desconocida: neutropenia con eosinofilia (como componente de reacciones alérgicas).

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Frecuencia desconocida: neumonitis (como componente de reacciones alérgicas).

*ver descripción de reacciones adversas seleccionadas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Neuritis óptica: los síntomas suelen ser reversibles si se detectan en una fase temprana y si se suspende inmediatamente el tratamiento con Inbutol®.

Aumento del nivel de ácido úrico: aproximadamente en el 50 % de los pacientes en tratamiento, especialmente en aquellos con gota, se ha detectado un aumento de ácido úrico en sangre. Se presume un mecanismo competitivo de eliminación del ácido úrico en el sistema tubular. Este efecto puede aparecer por primera vez ya a las 24 horas tras la administración de una dosis o incluso tras 90 días de tratamiento, y puede estar influenciado por el tratamiento concomitante con isoniazida y piridoxina. También se han registrado casos de artalgia asociados con la terapia combinada de cuatro fármacos (rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol).

Alteraciones de la función hepática: pueden presentarse especialmente con dosis altas de etambutol.

Medidas ante la aparición de reacciones adversas

Reacciones graves de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, anafilaxia)

El tratamiento con el medicamento Inbutol® debe interrumpirse inmediatamente y se deben iniciar las medidas necesarias (por ejemplo, administración de antihistamínicos, corticosteroides, simpaticomiméticos y, si es necesario, ventilación artificial).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
No congelar.

Envase.

10 ml o 20 ml en frascos de vidrio.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «Yuria-Pharm».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 18030, región de Cherkasy, ciudad de Cherkasy, calle Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.