Inbutol®

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU INBUTOL®

Skład:

substancja czynna: chlorowodorek etambutolu;

1 ml roztworu zawiera 100 mg chlorowodorku etambutolu;

substancje pomocnicze: wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Konsentrat do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne przeciwdziałające gruźlicy. Kod ATX J04A K02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Etambutol stosuje się w leczeniu gruźlicy wywołanej przez bakterie z kompleksu gruźlicy gruźlicy Mycobacterium tuberculosis, jako najpowszechniejszego patogenu gruźlicy, a także rzadziej występujących, a mianowicie: Mycobacterium bovis, Mycobacterium microti oraz Mycobacterium africani.

Działanie przeciwbakteryjne etambutolu przejawia się efektem bakteriostatycznym lub bakteriobójczym w zależności od stężenia leku. Przy stężeniach etambutolu 6–8 µg/ml i wyższych wykazuje on działanie bakteriobójcze, przy niższych stężeniach – działanie bakteriostatyczne.

Etambutol działa na proliferację pozakomórkowych mykobakterii oraz na makrofagi zawierające rozmnażające się wewnątrzkomórkowe mykobakterie. Stężenia wewnątrzkomórkowe są 7 razy wyższe niż pozakomórkowe.

Mechanizm działania etambutolu nie został w pełni poznany, jednak najprawdopodobniej wiąże się z hamowaniem arabinosylotransferazy EmbB, co zaburza strukturę ściany komórkowej bakterii. Pomimo szybkiej dyfuzji etambutolu do komórki bakteryjnej, istotne hamowanie wzrostu następuje dopiero po 24 godzinach.

Działanie izoniazydu i ryfampicyny jest synergistycznie wzmocnione przez etambutol.

Mechanizm oporności

U M. tuberculosis oporność na etambutol wiąże się z mutacjami w operonie embCAB, w szczególności w genie embB, kodującym arabinosylotransferazę.

Występowanie nabytej oporności

Występowanie nabytej oporności patogenów gruźlicy Mycobacterium tuberculosis, najczęściej występujących i rejestrowanych z kompleksu Mycobacterium tuberculosis, w odniesieniu do etambutolu, różni się w zależności od regionu i czasu.

Zgodnie z danymi z raportów, patogeny gruźlicy są zazwyczaj wrażliwe na etambutol. Należy jednak zawsze konsultować się ze specjalistami w sprawie leczenia.

Nawet w przypadku niemożności stosowania innych przeciwmikobakteriowych środków chemioterapeutycznych u pacjentów lub osób wymagających ponownego leczenia, co zazwyczaj wskazuje na problem oporności spowodowany różnymi czynnikami, zaleca się stosowanie etambutolu przy zachowanej wrażliwości.

Etambutol nie wpływa na inne bakterie, wirusy ani grzyby.

Farmakokinetyka.

Stężenia aktywnych składników w osoczu krwi po podaniu dożylnym zależą od dawki i czasu podania. Średnie stężenie leku wynosiło około 4,2 µg/ml po podaniu 20 mg/kg masy ciała, około 2 godzin po wstrzyknięciu dożylnym. Stężenie leku w osoczu krwi (około 5 µg/l po podaniu 25 mg/kg masy ciała) osiągane jest około 2 godziny po doustnym przyjęciu.

Rozkład

Etambutol szybko usuwany jest z osocza krwi. Etambutol wiąże się z białkami osocza krwi w zależności od stężenia i przenika do wielu różnych tkanek i komórek. Dobrze rozkłada się w tkance płucnej i gromadzi się w komórkach, np. w erytrocytach i makrofagach. W erytrocytach etambutol pozostaje związany przez okres czasu dłuższy o 2–4 razy niż odpowiednie stężenie w osoczu krwi. Uważa się, że erytrocyty stanowią rezerwuar, z którego etambutol uwalniany jest powoli. Stężenie etambutolu w makrofagach wzrasta 7-krotnie w porównaniu z przestrzenią pozakomórkową.

Etambutol przenika przez barierę krew-mózg tylko w wystarczającej ilości u pacjentów z zapalnymi oponami mózgowymi. Etambutol dostaje się do krążenia płodu. Stężenie etambutolu we krwi płodu wynosi około 32% stężenia leku we krwi matki.

Wiązanie etambutolu z białkami krwi zależy od jego stężenia; np. przy stężeniu etambutolu 0,6 µg/l wiązanie z białkami osocza krwi wynosi 39%, a przy stężeniu 4,8 µg/l jedynie 8,3%.

Metabolizm i wydalanie

Okres półtrwania wydalania z organizmu u zdrowych pacjentów bez problemów nerek wynosi (2)–4–(6) godzin. Etambutol praktycznie nie ulega zmianom w ciągu pierwszych kilku godzin po podaniu doustnym, a jedynie 15% wydzielane jest z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów.

Po podaniu dożylnym średnio (50)–70–80% dawki znajduje się w moczu w ciągu 24 godzin, około 0,8% dawki wykrywa się w kale w ciągu 48 godzin. Etambutol wydalany jest głównie przez filtrację kłębuszkową, a w mniejszym stopniu przez sekrecję kanalikową. Gdy wartość klirensu kreatyniny spada poniżej 100 ml/min, należy spodziewać się gromadzenia się etambutolu przy niezmienionej dawce.

Ponieważ zachowanie funkcji nerek ma istotne znaczenie dla wydalania, zaburzenia te zwiększają ryzyko gromadzenia się leku, co wymaga korekty dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Etambutol usuwany jest podczas hemodializy, w mniejszym stopniu – podczas dializy otrzewnowej.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Inbutol®, substancja koncentrat do sporządzania roztworu do wlewania, wskazany jest do leczenia gruźlicy.

Inbutol® stosuje się w leczeniu dorosłych, młodzieży i dzieci.

• Leczenie wszystkich form i etapów gruźlicy płucnej i pozapłucnej wrażliwej na etambutol, wyłącznie w połączeniu z innymi chemicznymi lekami przeciwbakteryjnymi przeciwdziałającymi gruźlicy.
• Terapia empiryczna w wstępnym etapie standardowego leczenia gruźlicy przy niejasnym charakterze oporności lub w przypadkach ponownego leczenia.
• Stosowanie w zmodyfikowanych schematach terapeutycznych leczenia gruźlicy z udowodnioną opornością na jeden lub kilka składników standardowego leczenia kombinowanego.

Po zakończeniu zalecanego przez lekarza okresu leczenia formą do wlewania etambutolu, pacjent powinien kontynuować leczenie formami doustnymi leku.

Podczas stosowania leku Inbutol® należy uwzględnić oficjalne zalecenia dotyczące stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy;
• zmiany nerwu wzrokowego w wywiadzie;
• inne obecne poważne choroby oczu (np. nasilona retinopatia cukrzycowa);
• zmiany oczne uniemożliwiające kontrolę ostrości wzroku;
• pacjenci, u których niezawodna kontrola ostrości wzroku jest niemożliwa lub z innych powodów nie może być już prowadzona.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Pacjenci cierpiący na alkoholizm i przyjmujący disulfiram mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wzroku podczas stosowania etambutolu.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Przy wystarczającym stężeniu w surowicy etambutol może reagować z fentolaminą, dając fałszywie dodatnie wyniki testów diagnostycznych w przypadku fochromocytomu.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania

Głównym działaniem niepożądanym etambutolu jest uszkodzenie nerwu wzrokowego. Jednostronne lub dwustronne zapalenie nerwu wzrokowego typu retrobulbarne osiowe objawia się zaburzeniami percepcji barw (głównie zielonej i czerwonej), obniżeniem ostrości wzroku lub ślepotą centralną, zapaleniem okołoośiowym z ograniczeniem pola widzenia. Dlatego należy przeprowadzać badania okulistyczne (kontrola ostrości wzroku) przed rozpoczęciem leczenia oraz co 4 tygodnie przez cały okres terapii. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek kontrola okulistyczna powinna być przeprowadzana częściej.

Pacjentów należy poinformować o możliwości zaburzeń wzroku, należy zwracać uwagę na zdolność do czytania (np. czytanie gazet) oraz niezwłocznie powiadomić lekarza o wszelkich odchyleniach. W takich przypadkach leczenie etambutolem należy natychmiast przerwać, aby uniknąć nieodwracalnych uszkodzeń.

W przypadku niewydolności nerek zaleca się dostosowanie dawki leku (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania”).

U pacjentów z niewydolnością nerek należy regularnie kontrolować stężenie etambutolu we krwi.

Zaleca się ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z hiperurikemią i/lub podagrą.

Aby uniknąć wysokich stężeń etambutolu w surowicy krwi, stężony roztwór do wlewu dożylnego Inbutol® należy rozcieńczyć w odpowiednim rozpuszczalniku i podawać dożylnie z ustaloną prędkością przez co najmniej 2 godziny.

Dzieci poniżej 6 roku życia, u których nie można jeszcze wiarygodnie określić ostrości wzroku, powinny otrzymywać etambutol wyłącznie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka.

Postać do wstrzykiwań dożylnych należy stosować z ostrożnością u dzieci w wieku od 6 do 12 roku życia, ponieważ brakuje wystarczających wyników badań klinicznych w tej grupie wiekowej. Dlatego Inbutol® można stosować wyłącznie w celu utrzymania wskaźników życia i pod kontrolą stężenia substancji czynnej w surowicy krwi.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

W okresie pogoniwalizacyjnym zgłaszano poważne reakcje skórne (TSHR) związane ze stosowaniem etambutolu, w tym wywołaną lekami eozynofilię z objawami systemowymi (DRESS), która może zagrażać życiu lub prowadzić do śmiertelnego skutku.

Podczas przepisywania leku pacjentów należy poinformować o objawach i objawach oraz dokładnie obserwować reakcje skórne.

Jeśli wystąpią objawy wskazujące na te reakcje, etambutol należy natychmiast odstawić i rozważyć leczenie alternatywne (jeśli konieczne).

Jeśli u pacjenta podczas stosowania etambutolu rozwinie się poważna reakcja, taka jak DRESS, leczenia etambutolem nie wolno w żadnym przypadku wznowić.

U dzieci wysypka może być błędnie rozpoznana jako infekcja podstawowa lub alternatywny proces infekcyjny, a lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwość reakcji na etambutol u dzieci, u których podczas terapii etambutolem pojawiają się objawy wysypki i gorączki.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Etambutol przenika przez łożysko. Ograniczona liczba danych nie pozwala na wyciągnięcie wniosku o szkodliwym wpływie etambutolu w dawkach terapeutycznych na ciążę lub zdrowie płodu i noworodków. Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną etambutolu w wysokich dawkach. Stosowanie etambutolu jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Etambutol przenika do mleka matki. Stężenia leku w mleku odpowiadają stężeniom w surowicy krwi matki. Stosowanie etambutolu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Płodność

Etambutol powoduje problemy z płodnością u samców szczurów. Brak danych dotyczących wpływu Inbutol® na zdolność do zapłodnienia u ludzi.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn

W czasie leczenia etambutol może wpływać na szybkość reakcji, dlatego nie należy kierować pojazdami ani obsługiwać innych maszyn. W przypadku zaburzeń wzroku spowodowanych przez etambutol prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn może stanowić zagrożenie dla pacjenta i otoczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Etambutol należy do standardowych metod terapeutycznych leczenia gruźlicy (zawsze w ramach terapii skojarzonej).

Wybór schematu leczenia gruźlicy oraz leków skojarzonych opiera się na lokalnych danych dotyczących oporności, wynikach testów wrażliwości dla każdego poszczególnego pacjenta oraz gotowości pacjenta do współpracy i jego odpowiedzialności.

Standardowe leczenie gruźlicy

Etambutol należy stosować w ramach standardowego leczenia gruźlicy w terapii codziennej w stadium wstępnym w połączeniu z izoniazydem, ryfampycyną i pirazynamidem przez okres 2 miesięcy.

Dozowanie

W leczeniu gruźlicy etambutolem stosuje się następujące dawki, w zależności od masy ciała, do jednorazowego codziennego stosowania:

Dorośli i nastolatkowie:

15 (15–20) mg/kg masy ciała;

maksymalna dawka dobową: 1600 mg.

Dzieci do 12 roku życia:

(gdzie kontrola ostrości wzroku może być skutecznie stosowana)

20 (15–25) mg/kg masy ciała.

Każdą gruźlicę u dzieci należy leczyć we ścisłej współpracy z doświadczonymi ośrodkami. Wprowadzanie etambutolu dożylnego w tej grupie wiekowej ma miejsce wyłącznie w przypadku wskazań życiowych i pod kontrolą stężenia leku w surowicy krwi.

Terapia przerywana gruźlicy

Zaleca się codzienne podawanie leków w leczeniu gruźlicy przez cały okres terapii, ponieważ ten schemat zapewnia maksymalną skuteczność terapeutyczną.

Jeśli z uzasadnionych przyczyn niemożliwe jest codzienne podawanie leku, terapię przerywaną należy stosować wyłącznie w fazie ciągłej i wyłącznie u pacjentów
HIV-ujemnych z pełną wrażliwością na leki przeciwgruźlicze oraz jako terapię kontrolowaną.

Dorośli:

3 razy w tygodniu: 30 mg/kg masy ciała.

Dozowanie w niewydolności nerek

Dozowanie u pacjentów z niewydolnością nerek zależy od szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR w ml/min). Dobór dawki prowadzi się poprzez zmianę odstępu między dawkami oraz, w razie potrzeby, kontrolę stężenia leku w surowicy krwi. Jednakże kontrola stężenia leku w surowicy krwi jest konieczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

* Oznaczenie stężenia leku w surowicy krwi: etambutol: Cmax = 2–6 mg/l 2 godziny po podaniu (szczytowe stężenie) lub < 1,0 mg/l przed kolejną dawką (stężenie podprogowe).

Etambutol jest dobrze usuwany podczas dializy. Szybkie wydalanie przy dializie krwi (t1/2 wynosi 2 godziny), umiarkowane wydalanie przy dializie otrzewnowej (t1/2 wynosi 5 godzin).

Etambutol należy podawać w dni dializy 4–6 godzin przed jej rozpoczęciem lub bezpośrednio po jej zakończeniu.

Dawkowanie w niewydolności wątroby

Przy ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby stężenie etambutolu w surowicy krwi wzrasta, dlatego konieczne jest monitorowanie stężenia leku w surowicy krwi.

Sposób stosowania

Codzienna dawka leku Inbutol® podawana jest dożylnie w formie wlewu. Odpowiednią ilość Inbutol®® (odpowiadającą podanej dawce dobowej) należy rozpuścić w 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub izotonicznego roztworu glukozy. Czas wlewu powinien trwać nie krócej niż 2 godziny. Dawkę dobową podaje się dożylnie kroplowo w postaci jednorazowej dawki.

Czas stosowania

Czas stosowania Inbutol® dożylnie należy rozpatrywać w kontekście możliwości przejścia pacjenta na doustną formę leku w celu kontynuacji leczenia.

Czas stosowania etambutolu w gruźlicy zależy ogólnie od przyjętego schematu leczenia.

W przypadku oporności na jeden z leków stosowanych w standardowej terapii (np. izoniazyd lub ryfampycyna) lub przy obecności wielooporności na różne leki (potwierdzona oporność co najmniej na izoniazyd i ryfampycynę), etambutol stosuje się z odpowiednią wrażliwością przez cały czas rozszerzonego i zmodyfikowanego schematu leczenia.

Roztwór do wlewu należy wizualnie sprawdzić przed użyciem. Należy stosować wyłącznie klarowny roztwór bez widocznych cząsteczek.

Nieużywane resztki leku lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Dzieci.

Dzieci w wieku do 6 lat, u których nie można jeszcze wiarygodnie określić ostrości wzroku, powinny otrzymywać etambutol wyłącznie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka.

Formy dożylne leku należy stosować z ostrożnością u dzieci w wieku od 6 do 12 lat, ponieważ brakuje wystarczających wyników badań klinicznych w tej grupie wiekowej (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Przedawkowanie.

Objawy zatrucia

Zawroty głowy, ból głowy, polineuropatia, zapalenie nerwu wzrokowego (możliwe wystąpienie ślepoty), pogorszenie ostrości wzroku, rozwój zaburzeń neurologicznych, dezorientacja, halucynacje, brak apetytu, nudności, wymioty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, biegunka, gorączka, depresja oddychania, asystolia.

Leczenie

Nie istnieje specyficzny antydot. W przypadku wystąpienia objawów zatrucia lek należy odstawić.

Leczenie objawowe. Wlewać dożylnie kroplowo roztwór Ringera, Sorbilakt, Reosorbilakt, przeprowadzać wymuszoną diurezę. W przypadku wystąpienia neurologicznych lub okulistycznych działań niepożądanych zaleca się podawanie witamin B1, B6 i B12, kalikreiny oraz steroidów. Należy monitorować i podejmować działania wspierające funkcje życiowe organizmu, w razie potrzeby przeprowadzać reanimację.

Wskazany jest dializ otrzewnowy lub hemodializa. W stanach zagrożenia życia zaleca się wymienną transfuzję krwi, ponieważ usuwa ona również erytrocyty, w których etambutol gromadzi się w dużych ilościach.

Działania niepożądane.

Częstość występowania następujących działań niepożądanych znacznie się różni w powszechnie przyjętej literaturze. Badania informacyjne z wystarczającą liczbą pacjentów nie są dostępne.

Ocena działań niepożądanych opiera się na następujących częstościach występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), nieczęsto (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (≥ 1/10000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony narządów wzroku

Bardzo często: zależny od dawki zapalenienie nerwu wzrokowego z zaburzeniem postrzegania barw (głównie zielonej i czerwonej), zmniejszenie ostrości wzroku, scotoma centralne lub ograniczenie pól wzroku zewnętrznych*.

Częstość nieznana: nieodwracalne zaburzenia wzroku (ślepotę) w przypadku niewłaściwego czasu przerwania leczenia.

Zaburzenia neurologiczne

Często: mrowienie (szczególnie kończyn), ból głowy, zawroty głowy, drżenie palców rąk.

Zaburzenia psychiczne

Często: dezorientacja, dezorientacja, halucynacje.

Zaburzenia ze strony układu moczowego

Rzadko: efekty nefrotoksyczne.

Zaburzenia przemiany materii, metabolizmu

Bardzo często: podwyższenie poziomu kwasu moczowego (szczególnie u pacjentów z podagrą)*.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Rzadko: reakcje alergiczne, takie jak wysypka, świąd, gorączka i/lub leukopenia.

Niezczęsto: ciężkie reakcje ostrej nadwrażliwości (szok anafilaktyczny).

Częstość nieznana: zapalenie płuc, neutropenia z eozynofilią, zespół Stevensa–Johnsona.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Częstość nieznana: wzdęcia, uczucie ciężkości i przepełnienia, dyskomfort w okolicy brzucha, nudności.

Zmiany ze strony skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: świąd, wysypka, liszaj.

Częstość nieznana: wywołana lekami eozynofilia z objawami systemowymi (DRESS) (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego

Rzadko: zaburzenia funkcji wątroby (podwyższenie poziomu transaminaz, zapalenie wątroby)*.

Zaburzenia ze strony układu krwi i układu limfatycznego

Rzadko: leukopenia (jako część reakcji alergicznych).

Niezczęsto: zmiana obrazu krwi, np. trombocytopenia.

Częstość nieznana: neutropenia z eozynofilią (jako część reakcji alergicznych).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej

Częstość nieznana: zapalenie płuc (jako część reakcji alergicznych).

*patrz opis wybranych działań niepożądanych

Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenienie nerwu wzrokowego: objawy są zazwyczaj odwracalne, jeśli zostały wykryte na wczesnym etapie i jeśli Inbutol® został natychmiast odstawiony.

Podwyższenie poziomu kwasu moczowego: u około 50% chorych poddawanych leczeniu, szczególnie u pacjentów z podagrą, stwierdzono podwyższony poziom kwasu moczowego we krwi. Przewidziano konkurencyjny mechanizm wydalania kwasu moczowego w układzie kanalików. Taki wynik może pojawić się po raz pierwszy po 24 godzinach od podania jednej dawki lub nawet po 90 dniach leczenia i może być spowodowany współistniejącym leczeniem izoniazydem i pirydoksyną. Zanotowano również przypadki artralgii związane z czteroliniową terapią skojarzoną (ryfampycyna, izoniazyd, pirazynamid i etambutol).

Zaburzenia funkcji wątroby: mogą wystąpić szczególnie przy wysokich dawkach etambutolu.

Zasady postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Ciężkie reakcje ostrej nadwrażliwości (np. anafilaksja)

Leczenie lekiem Inbutol® należy natychmiast przerwać i rozpocząć niezbędne działania (np. podanie leków przeciwhistaminowych, kortykosteroidów, sympatomietyków oraz, w razie potrzeby, sztucznej wentylacji płuc).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom, należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.
Nie zamrażać.

Opakowanie.

Po 10 ml lub 20 ml w fiolkach szklanych.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

TOV „Yuriya-Farm”.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Ukraina, 18030, obwód czerczeński, miasto Czercyeszy, ul. Kozarska 108. Tel.: (044) 281-01-01.