INBUTOL®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO INBUTOL® (INBUTOL)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di etambutolo;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di cloridrato di etambutolo;

Eccipienti: idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapico. Agenti antitubercolari. Codice ATC J04A K02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'etambutolo è utilizzato per il trattamento della tubercolosi causata da micobatteri del complesso Mycobacterium tuberculosis, con Mycobacterium tuberculosis come agente eziologico più comune, oltre ad altri meno frequenti, ossia: Mycobacterium bovis, Mycobacterium microti e Mycobacterium africanum.

L'efficacia antibatterica dell'etambutolo si manifesta con un'azione batteriostatica o battericida, a seconda della concentrazione del farmaco. A concentrazioni di etambutolo pari o superiori a 6-8 µg/ml, esso esercita un'azione battericida; a concentrazioni più basse, l'efficacia è di tipo batteriostatico.

L'etambutolo agisce sia sulla proliferazione dei micobatteri extracellulari sia sui macrofagi contenenti micobatteri intracellulari in fase di proliferazione. Le concentrazioni intracellulari sono sette volte superiori rispetto a quelle extracellulari.

Il meccanismo d'azione dell'etambutolo non è completamente chiarito, ma probabilmente è legato all'inibizione dell'arabinosiltransferasi EmbB, enzima coinvolto nella sintesi della parete cellulare batterica. Nonostante la rapida diffusione dell'etambutolo all'interno della cellula batterica, un significativo inibizione della crescita si verifica solo dopo 24 ore.

L'azione dell'isoniazide e della rifampicina è sinergica con quella dell'etambutolo.

Meccanismo di resistenza

In M. tuberculosis, la resistenza all'etambutolo è associata a mutazioni nell'operone embCAB, in particolare nel gene embB, che codifica per l'arabinosiltransferasi.

Prevalenza della resistenza acquisita

La prevalenza della resistenza acquisita nei confronti degli agenti eziologici della tubercolosi Mycobacterium tuberculosis, che si presenta e viene registrata più frequentemente nel complesso Mycobacterium tuberculosis, varia in base alla regione geografica e al periodo temporale.

Secondo i dati disponibili, gli agenti eziologici della tubercolosi sono generalmente sensibili all'etambutolo. Tuttavia, è sempre consigliabile consultare specialisti per ottenere indicazioni sul trattamento.

Anche in caso di intolleranza ad altri agenti chemioterapici antimicobatterici nei pazienti o in soggetti che necessitano di un trattamento ripetuto, situazione che di solito indica un problema di resistenza causato da diversi fattori, è comunque consigliabile utilizzare l'etambutolo se la sensibilità è stata confermata.

L'etambutolo non ha effetti su altri batteri, virus o funghi.

Farmacocinetica

Le concentrazioni nel plasma sanguigno dei principi attivi dopo somministrazione endovenosa dipendono dal dosaggio e dal tempo di somministrazione. In media, la concentrazione del farmaco è di circa 4,2 µg/ml dopo somministrazione di 20 mg/kg di peso corporeo, due ore dopo l'infusione endovenosa. La concentrazione nel plasma sanguigno (circa 5 µg/l dopo somministrazione di 25 mg/kg di peso corporeo) viene raggiunta circa due ore dopo l'assunzione orale.

Distribuzione

L'etambutolo viene rapidamente eliminato dal plasma. L'etambutolo si lega alle proteine plasmatiche in modo dipendente dalla concentrazione e penetra in numerosi tessuti e cellule. Si distribuisce bene nel tessuto polmonare e si accumula nelle cellule, ad esempio negli eritrociti e nei macrofagi. Negli eritrociti, l'etambutolo rimane legato per un periodo di tempo più lungo, pari a 2-4 volte la concentrazione plasmatica corrispondente. Si ritiene che gli eritrociti rappresentino un serbatoio da cui l'etambutolo viene lentamente rilasciato. La concentrazione di etambutolo nei macrofagi aumenta di sette volte rispetto allo spazio extracellulare.

L'etambutolo attraversa la barriera emato-encefalica in quantità sufficiente solo nei pazienti con meningite infiammatoria. L'etambutolo raggiunge la circolazione fetale. Nel sangue fetale, la concentrazione di etambutolo è pari a circa il 32% di quella presente nel sangue materno.

Il legame dell'etambutolo alle proteine del sangue dipende dalla sua concentrazione: ad esempio, a una concentrazione di 0,6 µg/l, il legame alle proteine plasmatiche è del 39%, mentre a una concentrazione di 4,8 µg/l è solo dell'8,3%.

Metabolismo ed eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione nei pazienti sani senza problemi renali è di (2)-4-(6) ore. L'etambutolo rimane praticamente inalterato nelle prime ore successive all'assunzione orale e solo il 15% viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi.

Dopo somministrazione endovenosa, mediamente il (50)-70-80% della dose viene ritrovato nelle urine entro 24 ore; circa lo 0,8% della dose viene ritrovato nelle feci entro 48 ore. L'etambutolo viene principalmente eliminato tramite filtrazione glomerulare e in misura minore attraverso secrezione tubulare. Se il valore del clearance della creatinina scende al di sotto di 100 ml/min, ci si deve aspettare un accumulo dell'etambutolo, a parità di dosaggio.

Poiché il mantenimento della funzionalità renale è fondamentale per l'escrezione, il suo deterioramento aumenta il rischio di accumulo del farmaco, richiedendo una correzione della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

L'etambutolo viene eliminato durante l'emodialisi e, in misura minore, durante la dialisi peritoneale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

INBUTOL®, concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione, è indicato per il trattamento della tubercolosi.

INBUTOL® è indicato per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini.

• Trattamento di tutte le forme e stadi di tubercolosi polmonare ed extrapolmonare sensibile all'etambutolo, e solo in combinazione con altri agenti chemioterapici antitubercolari.
• Terapia empirica nella fase iniziale del trattamento standard della tubercolosi in caso di resistenza non chiaramente definita o in caso di trattamento ripetuto.
• Utilizzo in schemi terapeutici modificati per il trattamento della tubercolosi con resistenza dimostrata a uno o più componenti del trattamento combinato standard.

Dopo il completamento del periodo di trattamento con la formulazione per infusione di etambutolo, raccomandato dal medico, il paziente deve continuare il trattamento con le formulazioni orali del farmaco.

Nell'uso di INBUTOL® è necessario tenere conto delle raccomandazioni ufficiali riguardo all'impiego di agenti antimicrobici.

Controindicazioni

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• anamnesi di lesioni del nervo ottico;
• altre gravi malattie oculari in atto (ad esempio, retinopatia diabetica avanzata);
• patologie oculari che impediscono il controllo dell'acuità visiva;
• pazienti nei quali un controllo affidabile dell'acuità visiva non è possibile o non è più possibile per altre ragioni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I pazienti affetti da alcolismo e in trattamento con disulfiram hanno un rischio aumentato di alterazioni della funzione visiva durante l'uso di etambutolo.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

In caso di concentrazione sufficiente nel siero, l'etambutolo interagisce con la fenetolamina producendo risultati falsi positivi nei test diagnostici per la feocromocitoma.

Caratteristiche d'uso.

L'effetto collaterale principale dell'etambutolo è il danno al nervo ottico. La neurite retrobulbare assiale del nervo ottico, unilaterale o bilaterale, si manifesta con alterazioni della percezione cromatica (soprattutto dei colori verde e rosso), riduzione dell'acutezza visiva o scotoma centrale, neurite perissiale con limitazione dei campi visivi. Pertanto, è necessario effettuare esami oftalmologici (controllo dell'acutezza visiva) prima dell'inizio del trattamento e ogni 4 settimane durante tutta la terapia. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, il controllo oftalmologico deve essere effettuato con maggiore frequenza.

I pazienti devono essere informati sulla possibile alterazione della vista; si deve prestare attenzione alla capacità di lettura (lettura del giornale, ecc.) e segnalare immediatamente al medico qualsiasi anomalia. In tali casi, il trattamento con etambutolo deve essere immediatamente interrotto per evitare danni irreversibili.

In caso di insufficienza renale, si raccomanda di adattare la dose del farmaco (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con insufficienza renale, si deve monitorare regolarmente la concentrazione plasmatica di etambutolo.

Si raccomanda cautela nell'uso nei pazienti con iperuricemia e/o gotta.

Per evitare alte concentrazioni di etambutolo nel siero ematico, il concentrato di INBUTOL® per la preparazione della soluzione per infusione deve essere diluito nel solvente e somministrato per via endovenosa con una velocità prestabilita per un periodo non inferiore a 2 ore.

I bambini di età inferiore a 6 anni, nei quali la determinazione affidabile dell'acutezza visiva non è ancora possibile, devono ricevere etambutolo solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

La forma endovenosa del medicinale deve essere usata con cautela nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni, poiché i dati clinici in questa fascia d'età sono insufficienti. Pertanto, INBUTOL® può essere utilizzato solo per il mantenimento di parametri vitali e sotto controllo della concentrazione della sostanza attiva nel siero ematico.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Durante il periodo post-commercializzazione sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse (SCAR) associate all'uso di etambutolo, inclusa l'eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (DRESS), che può mettere in pericolo la vita o portare a esito fatale.

Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle reazioni cutanee.

Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'etambutolo deve essere immediatamente sospeso e si deve valutare un trattamento alternativo (se necessario).

Se in un paziente si sviluppa una reazione grave durante il trattamento con etambutolo, come la DRESS, il trattamento con etambutolo non deve essere mai ripreso.

Nei bambini, l'insorgenza di eruzioni cutanee può essere erroneamente interpretata come infezione primaria o come un diverso processo infettivo; i medici devono considerare la possibilità di una reazione all'etambutolo nei bambini che sviluppano eruzioni cutanee e febbre durante la terapia con etambutolo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'etambutolo attraversa la placenta. Il numero limitato di dati disponibili non consente di trarre conclusioni sugli effetti collaterali dell'etambutolo alle dosi terapeutiche sulla gravidanza o sulla salute del feto e dei neonati. Studi sperimentali sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva dell'etambutolo a dosi elevate. L'uso di etambutolo è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento

L'etambutolo passa nel latte materno. Le concentrazioni del farmaco nel latte materno corrispondono a quelle nel siero materno. L'uso di etambutolo è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

L'etambutolo causa problemi di fertilità nei ratti maschi. Non ci sono dati sull'effetto di INBUTOL® sulla fertilità negli esseri umani.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante il trattamento, l'etambutolo può influenzare la velocità di reazione; pertanto, non è consentito guidare autoveicoli né utilizzare macchinari. In presenza di alterazioni visive indotte dall'etambutolo, la guida e l'uso di macchinari possono rappresentare un pericolo per il paziente e per gli altri.

Modalità e posologia.

Etambutolo appartiene ai metodi terapeutici standard per il trattamento della tubercolosi (sempre in regime di terapia combinata).

La scelta del regime terapeutico per la tubercolosi e dei farmaci combinati si basa sui dati locali di resistenza, sui risultati del test di resistenza per ogni singolo paziente e sulla disponibilità del paziente alla collaborazione e sulla sua responsabilità.

Trattamento standard della tubercolosi

Etambutolo deve essere utilizzato nel trattamento standard della tubercolosi come terapia giornaliera nella fase iniziale, in associazione con isoniazide, rifampicina e pirazinamide per un periodo di 2 mesi.

Posologia

Per il trattamento della tubercolosi con etambutolo, utilizzare le seguenti dosi in base al peso corporeo, da assumere una volta al giorno:

Adulti e adolescenti:

15 (15−20) mg/kg di peso corporeo;

dose massima giornaliera: 1600 mg.

Bambini fino a 12 anni di età:

(dove il controllo dell'acutezza visiva può essere applicato con successo)

20 (15−25) mg/kg di peso corporeo.

Ogni caso di tubercolosi in età pediatrica deve essere trattato in stretta collaborazione con centri esperti. L'amministrazione endovenosa di etambutolo in questa fascia d'età è indicata solo in caso di necessità vitale e sotto controllo della concentrazione del farmaco nel siero ematico.

Terapia intermittente della tubercolosi

Si raccomanda l'assunzione giornaliera dei farmaci per il trattamento della tubercolosi per l'intera durata della terapia, poiché questo regime garantisce la massima sicurezza terapeutica.

Se l'assunzione giornaliera non può essere realizzata per motivi validi, la terapia intermittente deve essere effettuata solo nella fase di mantenimento e soltanto in pazienti HIV-negativi con piena sensibilità ai farmaci antitubercolari e come terapia controllata.

Adulti:

3 volte alla settimana: 30 mg/kg di peso corporeo.

Posologia in caso di insufficienza renale

La posologia nei pazienti con insufficienza renale dipende dalla velocità di filtrazione glomerulare (VFG in ml/min). L'adattamento della posologia avviene modificando l'intervallo di somministrazione e, se necessario, viene monitorato tramite la determinazione del livello del farmaco nel siero ematico. Tuttavia, il monitoraggio del livello del farmaco nel siero ematico è necessario nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale.

	Intervallo di dosaggio in base al FGR (ml/min)
Dosaggio (mg/kg di peso corporeo)	30–60	10–29	FGR < 10	Note
15	24 ore	48 ore	48 ore*	Evitare il più a lungo possibile. Il rischio di effetti sulla vista è aumentato → eseguire test

* Determinare il livello del farmaco nel siero: etambutolo: Cmax = 2−6 mg/l a 2 ore dall’assunzione (livello di picco) oppure < 1,0 mg/l prima della dose successiva (livello residuo).

L’etambutolo viene efficacemente eliminato mediante dialisi. L’eliminazione rapida con emodialisi (t1/2 pari a 2 ore), eliminazione moderata con dialisi peritoneale (t1/2 pari a 5 ore).

L’etambutolo deve essere somministrato nei giorni di dialisi da 4 a 6 ore prima dell’inizio della dialisi oppure immediatamente dopo.

Dose in caso di insufficienza epatica

In caso di gravi disturbi della funzionalità epatica, aumenta la concentrazione ematica di etambutolo; pertanto è necessario monitorare il livello del farmaco nel siero.

Modalità di somministrazione

La somministrazione giornaliera del medicinale INBUTOL® avviene per infusione endovenosa. A tale scopo, la quantità necessaria di INBUTOL® (corrispondente alla dose giornaliera indicata) deve essere disciolta in 500 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o di soluzione isotonica di glucosio. La durata dell’infusione deve essere di almeno 2 ore. La dose giornaliera deve essere somministrata per via endovenosa in forma di fleboclisi come dose singola.

Durata del trattamento

La durata della somministrazione endovenosa di INBUTOL® deve essere considerata in relazione alla possibilità di passare al trattamento orale per continuare il ciclo terapeutico.

La durata del trattamento con etambutolo nella tubercolosi dipende in generale dal regime terapeutico prescritto.

In caso di resistenza a uno dei farmaci utilizzati nella terapia standard (ad esempio isoniazide o rifampicina) o in presenza di resistenza multipla a diversi farmaci (resistenza confermata almeno all’isoniazide e alla rifampicina), l’etambutolo deve essere utilizzato con sensibilità dimostrata per tutta la durata del regime terapeutico ampliato e modificato.

La soluzione per infusione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Utilizzare solo soluzioni limpide, prive di particelle visibili.

Gli eventuali residui non utilizzati del medicinale o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Popolazione pediatrica

I bambini di età inferiore a 6 anni, nei quali non è ancora possibile determinare con certezza l’acutezza visiva, devono ricevere etambutolo solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

La formulazione per somministrazione endovenosa deve essere utilizzata con cautela nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni, poiché i dati provenienti dagli studi clinici in questa fascia d’età sono insufficienti (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Sovradosaggio

Sintomi da intossicazione

Capogiri, cefalea, polinevrite, neurite ottica (possibile insorgenza di cecità), peggioramento dell’acutezza visiva, sviluppo di disturbi neurologici, confusione mentale, allucinazioni, perdita di appetito, nausea, vomito, disturbi gastrointestinali, diarrea, febbre, depressione respiratoria, asistolia.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico; in caso di comparsa di sintomi da intossicazione, il farmaco deve essere sospeso.

Trattamento sintomatico. Somministrare per via endovenosa in forma di fleboclisi soluzione di Ringer, Sorbilact, Reosorbilact ed effettuare diuresi forzata. In caso di reazioni avverse neurologiche o oftalmologiche, si raccomanda la somministrazione di vitamine B1, B6 e B12, callicreina e steroidi. Monitorare e attuare misure di supporto per le funzioni vitali; se necessario, effettuare manovre di rianimazione.

Sono indicati dialisi peritoneale o emodialisi. In caso di condizioni potenzialmente letali, si raccomanda la trasfusione di scambio, poiché in questo modo vengono eliminate anche le emazie, nelle quali l’etambutolo si accumula in quantità significative.

Effetti indesiderati.

La frequenza dei seguenti effetti indesiderati varia notevolmente nella letteratura comunemente accettata. Studi informativi con un numero sufficiente di pazienti non sono disponibili.

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sulla seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (≥ 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Disturbi dell'occhio

Molto comune: neurite ottica dose-dipendente con alterazione della percezione dei colori (soprattutto verde e rosso), riduzione dell'acuità visiva, scotoma centrale o restrizione dei campi visivi periferici*.

Frequenza non nota: alterazioni visive irreversibili (cecità) in caso di interruzione tardiva del trattamento.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: parestesie (soprattutto agli arti), cefalea, capogiri, tremore delle dita delle mani.

Disturbi psichici

Comune: confusione mentale, disorientamento, allucinazioni.

Disturbi del sistema urinario

Non comune: effetti nefrotossici.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento dei livelli di acido urico (soprattutto nei pazienti con gotta)*.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche, come eruzioni cutanee, prurito, febbre e/o leucopenia.

Raro: gravi reazioni di ipersensibilità acuta (shock anafilattico).

Frequenza non nota: pneumonite, neutropenia con eosinofilia, sindrome di Stevens-Johnson.

Disturbi gastrointestinali

Frequenza non nota: meteorismo, sensazione di pesantezza e pienezza, disagio addominale, nausea.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, eruzioni cutanee, lichen.

Frequenza non nota: eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (DRESS) (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

Disturbi del sistema epatobiliare

Non comune: alterazioni della funzionalità epatica (aumento dei livelli di transaminasi, epatite)*.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia (come componente di reazioni allergiche).

Raro: alterazioni del profilo ematico, ad esempio trombocitopenia.

Frequenza non nota: neutropenia con eosinofilia (come componente di reazioni allergiche).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Frequenza non nota: pneumonite (come componente di reazioni allergiche).

*vedere descrizione degli effetti indesiderati selezionati

Descrizione degli effetti indesiderati selezionati

Neurite ottica: i sintomi sono generalmente reversibili se rilevati in fase precoce e se INBUTOL® viene interrotto immediatamente.

Aumento dei livelli di acido urico: in circa il 50% dei pazienti in trattamento, specialmente in quelli con gotta, è stato riscontrato un aumento dei livelli ematici di acido urico. Si ipotizza un meccanismo competitivo di escrezione dell'acido urico nel sistema tubulare. Tale effetto può manifestarsi già dopo 24 ore dall'assunzione di una singola dose o anche dopo 90 giorni di trattamento e può essere influenzato dalla terapia concomitante con isoniazide e piridossina. Sono stati inoltre riportati casi di artralgie associati alla terapia combinata a 4 farmaci (rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo).

Alterazioni della funzionalità epatica: possono verificarsi soprattutto con dosi elevate di etambutolo.

Misure in caso di effetti indesiderati

Reazioni gravi di ipersensibilità acuta (ad esempio anafilassi)

Il trattamento con il medicinale INBUTOL® deve essere immediatamente interrotto e devono essere avviate le misure necessarie (ad esempio somministrazione di antistaminici, corticosteroidi, simpaticomimetici e, se necessario, ventilazione artificiale).

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Non congelare.

Confezionamento.

10 ml o 20 ml in flaconi di vetro.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuriya-Farm».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 18030, oblast' di Cherkasy, città di Cherkasy, via Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.