Имуран
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИМУРАН (IMURAN)
Состав:
действующее вещество: азатиоприн;
1 таблетка содержит азатиоприна 50 мг;
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал прежелатинизированный; стеарат магния; кислота стеариновая; гипромеллоза; макрогол 400.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской и маркировкой «ІМ 5».
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты, азатиоприн. Код АТХ L04A X01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина (6-МП). 6-МП — неактивен, однако действует как антагонист пурина и для иммуносупрессии требует клеточного поглощения и внутриклеточного анаболизма до нуклеотидов тиогуанина (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например, рибонуклеотиды 6-метил-меркаптопурина) подавляют de novo синтез пурина и взаимопревращения нуклеотидов пурина. НТГ также включаются в нуклеиновые кислоты, что способствует иммуносупрессивным эффектам препарата.
Другие потенциальные механизмы действия включают подавление многих путей биосинтеза нуклеиновых кислот, в результате чего — задержка пролиферации клеток, участвующих в процессе детерминации и амплификации иммунного ответа.
В связи с таким механизмом действия терапевтический эффект Имурана наступает через несколько недель или месяцев.
Действие метилнитроимидазола, метаболита азатиоприна, но не 6-МП, до конца не выяснено. Однако в некоторых системах он влияет на активность азатиоприна по сравнению с 6-МП.
Фармакокинетика.
Уровни азатиоприна и 6-меркаптопурина в плазме крови не имеют чёткой взаимосвязи с терапевтической эффективностью или токсичностью Имурана.
Всасывание.
Азатиоприн хорошо всасывается после перорального применения. Средняя абсолютная биодоступность (диапазон) 6-МП после приёма азатиоприна 50 мг составляет 47 % (27–80 %). Объём всасывания азатиоприна аналогичен по всему желудочно-кишечному тракту, включая желудок, тонкий и слепой кишечник. Однако объём всасывания 6-МП после приёма азатиоприна варьируется и может отличаться в различных местах всасывания, при этом наибольший объём всасывания наблюдается в тонком кишечнике, меньший — в желудке, и ещё меньший — в слепой кишке.
Хотя исследования влияния приёма пищи при лечении азатиоприном не проводились, были проведены исследования фармакокинетики 6-МП, которые актуальны для азатиоприна. Средняя относительная биодоступность 6-МП была примерно на 27 % ниже после приёма пищи или молока по сравнению с приёмом натощак. 6-МП нестабилен в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (разложение на 30 % в течение 30 минут) (см. раздел «Фармакокинетика: Метаболизм» и «Способ применения и дозы»). Азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, однако пациентам следует стандартизировать способ применения. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными продуктами (см. раздел «Способ применения и дозы»).
После перорального приёма [35S]-азатиоприна максимальная радиоактивность в плазме крови наблюдается через 1–2 часа, после чего снижается с периодом полувыведения 4–6 часов. Это не является оценкой периода полувыведения самого азатиоприна, а отражает выведение из плазмы крови азатиоприна и [35S]-содержащих метаболитов препарата. В результате быстрого и обширного метаболизма азатиоприна лишь часть радиоактивности, измеренная в плазме крови, относится к неметаболизированному препарату. В исследованиях, в которых концентрацию азатиоприна и 6-меркаптопурина в плазме крови определяли после внутривенного введения азатиоприна, было установлено, что средний показатель T1/2 в плазме крови для азатиоприна находится в диапазоне 6–28 минут, а средний показатель T1/2 в плазме крови для 6-меркаптопурина — в диапазоне 38–114 минут после внутривенного введения препарата.
Распределение.
Объём распределения в состоянии равновесия азатиоприна неизвестен. Средний показатель распределения в состоянии равновесия (± стандартное отклонение), наблюдаемый для 6-МП, составляет 0,9 (± 0,8) л/кг, хотя это может быть заниженное значение, поскольку 6-МП выводится по всему организму (а не только в печени).
После внутривенного или перорального применения 6-МП его концентрации в спинномозговой жидкости низкие или незначительные.
Метаболизм.
Азатиоприн in vivo быстро распадается на 6-МП и метилнитроимидазол под действием глутатион-S-трансферазы. 6-МП быстро проходит через мембрану клетки и в результате прохождения многоступенчатых путей обширно метаболизируется до активных и неактивных метаболитов, при этом ни один из ферментов не является преобладающим. Из-за сложного метаболизма подавление одного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности лечения и/или тяжёлой миелосупрессии. Преобладающими ферментами, ответственными за метаболизм 6-МП или его последующих метаболитов, являются полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ) (см. «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Аминосалицилаты»), ксантиноксидаза (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол» и «Фармакокинетика: Всасывание»), инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Рибавирин») и гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Другие ферменты, участвующие в образовании активных и неактивных метаболитов: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, образующая НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТФ-аза). Сам азатиоприн также метаболизируется альдегидоксидазой с образованием 8-гидроксиазатиоприна, который может быть активным. Также существуют многочисленные неактивные метаболиты, образующиеся другими путями.
Существуют доказательства того, что полиморфизм в генах, кодирующих различные ферментные системы, участвующие в метаболизме азатиоприна, может прогнозировать побочные эффекты лечения азатиоприном.
Тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ).
Активность ТПМТ обратно пропорциональна эритроцитарной концентрации производных от 6-МП нуклеотидов тиогуанина: чем выше концентрации нуклеотидов тиогуанина, тем значительнее снижение уровня лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов с дефицитом ТПМТ возникают очень высокие концентрации цитотоксичных нуклеотидов тиогуанина.
Генотипирование может определить аллельный профиль пациента. На данный момент 3 аллеля — TPMT*2, TPMT*3A и TPMT*3C — ответственны за снижение активности ТПМТ у 95 % пациентов. Примерно 0,3 % (1:300) пациентов имеют две неработающие аллели (гомозиготный дефицит) гена ТПМТ и обладают слабой ферментативной активностью или активностью, которую невозможно определить. Примерно 10 % пациентов имеют одну неработающую аллель (гетерозиготный дефицит), что приводит к низкой или средней активности ТПМТ, и 90 % пациентов имеют нормальную активность ТПМТ с двумя функциональными аллелями. Также существует группа пациентов (примерно 2 %), обладающих очень высокой активностью ТПМТ. Фенотипическое исследование определяет уровень нуклеотидов тиопурина или активность ТПМТ в эритроцитах и также может быть информативным (см. раздел «Особенности применения»).
Выведение.
Через 24 часа после перорального приёма 100 мг 35S-азатиоприна 50 % радиоактивности выводилось с мочой и 12 % — с калом. Азатиоприн главным образом выводится с мочой в виде неактивного окисленного метаболита 6-тиомочевой кислоты. Менее 2 % выводилось с мочой в виде азатиоприна или 6-МП. Азатиоприн имеет высокий показатель выведения с общим клиренсом, превышающим 3 л/мин у здоровых добровольцев. Данные относительно почечного клиренса или периода полураспада азатиоприна отсутствуют. Почечный клиренс 6-МП и его период полураспада составляют 191 мл/мин/м² и 0,9 часа соответственно.
Также в моче обнаруживается 1-метил-4-нитро-5-тиоимидазол как менее значимый продукт экскреции. Это, вероятно, свидетельствует о том, что азатиоприн исключительно расщепляется путём нуклеофильной атаки в 5-позиции кольца нитроимидазола с образованием 6-меркаптопурина и 1-метил-4-нитро-5-(S-глутатионил)имидазола. Небольшая часть препарата может расщепляться между атомом S и пуриновым кольцом. Лишь небольшое количество введённого азатиоприна выводится в неметаболизированной форме с мочой.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
Исследования для пациентов пожилого возраста не проводились (см. «Способ применения и дозы»).
Дети с избыточной массой тела.
Во время клинического исследования в США 18 детей (возрастом от 3 до 14 лет) были поровну разделены на две группы, в которых соотношение массы тела и роста превышало или было ниже 75 перцентиля. Каждый ребёнок получал поддерживающее лечение 6-МП, и дозирование рассчитывалось на основе площади поверхности тела ребёнка. Средний показатель AUC (0–∞) 6-МП в группе, где соотношение превышало 75 перцентиль, был в 2,4 раза меньше, чем в группе, где соотношение было ниже 75 перцентиля. Таким образом, для детей с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие допустимые дозы азатиоприна, рекомендуется осуществлять контроль за ответом на лечение у таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Почечная недостаточность.
Исследования азатиоприна не показали различий в фармакокинетике 6-МП у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с почечным трансплантатом. Из-за отсутствия данных об активных метаболитах азатиоприна при почечной недостаточности необходимо учитывать возможность снижения дозы для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Азатиоприн и/или его метаболиты выводятся во время гемодиализа, при этом около 45 % радиоактивных метаболитов выводится в течение 8 часов диализа.
Печеночная недостаточность.
Исследование азатиоприна проводилось с участием трёх групп пациентов с почечными трансплантатами: пациенты без печеночной недостаточности, пациенты с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и пациенты с печеночной недостаточностью и циррозом. Исследование показало, что воздействие 6-меркаптопурина было в 1,6 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Таким образом, для пациентов с нарушением функции печени необходимо учитывать возможность снижения дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Клинические характеристики.
Показания.
В качестве иммуносупрессивного антиметаболита в монотерапии или, чаще, в комбинации с другими препаратами (обычно кортикостероидами) и процедурами, влияющими на иммунный ответ. Терапевтический эффект может становиться очевидным только через несколько недель или месяцев и может включать стероидсберегающий эффект, снижающий токсичность, связанную с высокими дозами и длительным применением кортикостероидов.
В комбинации с кортикостероидами и/или другими иммуносупрессивными препаратами и процедурами — для профилактики реакции отторжения органов при трансплантации почек, сердца, печени, а также для уменьшения потребности в кортикостероидах при трансплантации почек.
Для лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) (болезнь Крона или язвенный колит) умеренной или тяжелой степени у пациентов, которым требуется лечение кортикостероидами, у пациентов, не переносящих кортикостероиды, или у пациентов, заболевание которых рефрактерно к другим вариантам стандартной терапии первой линии.
В виде монотерапии или, чаще, в комбинации с кортикостероидами и/или другими препаратами и процедурами — для клинического улучшения (включая снижение дозы или отмену кортикостероидов) у части пациентов при следующих заболеваниях:
- тяжелый ревматоидный артрит;
- системная красная волчанка;
- дерматомиозит и полимиозит;
- аутоиммунный хронический активный гепатит;
- вульгарная пузырчатка;
- узелковый полиартериит;
- аутоиммунная гемолитическая анемия;
- хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
- рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз.
Противопоказания.
Имуран противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к азатиоприну и другим компонентам препарата. Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину.
Особые меры предосторожности.
Медицинские работники, имеющие дело с таблетками, не покрытыми пленочной оболочкой, должны соблюдать инструкции по обращению с цитотоксическими препаратами в соответствии с местными рекомендациями и/или требованиями.
Если пленочная оболочка не повреждена, риск при обращении с Имураном, таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, отсутствует. Имуран, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует применять неразделенными, поэтому при сохранении целостности оболочки дополнительные меры предосторожности при обращении с препаратом не требуются.
Утилизация. Таблетки Имурана следует утилизировать в соответствии с действующими местными нормативными требованиями к утилизации опасных веществ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Пища, молоко и молочные продукты.
Прием азатиоприна вместе с пищей может несколько снизить системную экспозицию, однако маловероятно, что это имеет клиническое значение (см. раздел «Побочные реакции»). Следовательно, азатиоприн можно принимать как вместе с пищей, так и натощак, однако пациентам следует стандартизировать способ применения. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными продуктами, поскольку они содержат ксантиноксидазу (фермент, метаболизирующий 6-меркаптопурин), что может привести к снижению концентрации 6-меркаптопурина в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).
Вакцины.
Иммуносупрессивная активность Имурана может оказывать атипичное и потенциально негативное влияние на эффективность живых вакцин, поэтому применение живых вакцин пациентам не рекомендуется как минимум в течение 3 месяцев после окончания лечения азатиоприном (см. раздел «Особенности применения»).
Возможна ослабленная иммунная реакция на неживые вакцины; подобная реакция наблюдалась при введении вакцины против гепатита В пациентам, получавшим комбинацию азатиоприна и кортикостероидов.
По данным небольшого клинического исследования, установлено, что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не нарушают иммунный ответ на введение поливалентной пневмококковой вакцины при оценке по средней концентрации антикапсулярных специфических антител.
Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на азатиоприн.
Рибавирин.
Рибавирин подавляет фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к снижению образования активных нуклеотидов 6-тиогуанина. При одновременном приеме азатиоприна и рибавирина сообщалось о тяжелой миелосупрессии; поэтому их одновременное применение не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика: Метаболизм» и «Особенности применения»).
Цитостатики/миелосупрессоры (см. раздел «Особенности применения»).
По возможности следует избегать одновременного применения с цитостатиками и препаратами с миелосупрессивным эффектом, такими как пеницилламин. Имеются сообщения о развитии серьезных гематологических изменений при одновременном применении Имурана и триметоприма/сульфаметоксазола (ко-тримоксазола).
Также имеются сообщения о возможном развитии гематологических нарушений при одновременном применении азатиоприна и ингибиторов АПФ.
Вероятно, что циметидин и индометацин также могут оказывать миелосупрессивное действие, которое усиливается при одновременном применении азатиоприна.
Аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы.
Действие ксантиноксидазы подавляется аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом, что приводит к снижению превращения биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиомочевую кислоту. При одновременном применении аллопуринола, оксипуринола и/или тиопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует снижать до 25 % от обычных (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
С учетом данных доклинических исследований, другие ингибиторы ксантиноксидазы, такие как фебуксостат, могут удлинять действие азатиоприна, что, возможно, приводит к усилению подавления костного мозга. Одновременное применение не рекомендуется, поскольку недостаточно данных для определения адекватного снижения дозы азатиоприна.
Аминосалицилаты.
Имеются данные in vitro и in vivo, что производные аминосалицилатов (например, олсалазин, месалазин или сульфасалазин) подавляют фермент ТПМТ. Поэтому при одновременном применении с производными аминосалицилатов необходимо рассматривать возможность снижения дозировок азатиоприна (см. раздел «Особенности применения»).
Метотрексат.
Метотрексат (20 мг/м² перорально) повышал AUC 6-меркаптопурина примерно на 31 %, а метотрексат (2 или 5 г/м² внутривенно) повышал AUC 6-меркаптопурина на 69 и 93 % соответственно. Следовательно, при одновременном приеме азатиоприна с высокими дозами метотрексата необходимо корректировать дозировку для поддержания надлежащего уровня лейкоцитов в крови.
Инфликсимаб.
Наблюдалось взаимодействие между азатиоприном и инфликсимабом. У пациентов, получающих азатиоприн, отмечается временное повышение уровней нуклеотида 6-тиогуанина (активного метаболита азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба, которые возвращаются к исходным значениям через 3 месяца.
Препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу.
Имеются клинические данные о том, что азатиоприн является антагонистом недеполяризующих миорелаксантов, таких как кураре, d-тубокурарин и панкуроний. Экспериментальные данные подтверждают, что азатиоприн оказывает обратный эффект на нервно-мышечную блокаду, вызванную недеполяризующими агентами, такими как d-тубокурарин, и демонстрируют, что азатиоприн усиливает нервно-мышечную блокаду, вызванную деполяризующими агентами, такими как сукцинилхолин (см. раздел «Особенности применения»).
Влияние азатиоприна на другие лекарственные средства.
Антикоагулянты.
Сообщалось о подавлении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при их одновременном приеме с азатиоприном; поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянтов. Следовательно, при одновременном приеме антикоагулянтов с азатиоприном рекомендуется тщательно проводить коагуляционные пробы.
Особенности применения.
Вакцинация с использованием живой вакцины потенциально может привести к инфекционному заболеванию у пациента с подавленным иммунитетом. Поэтому не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами по меньшей мере в течение 3 месяцев после окончания лечения азатиоприном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Не рекомендуется одновременный прием рибавирину и азатиоприна. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность азатиоприна (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Мониторинг.
Применение Имурана потенциально опасно. Поэтому его следует назначать только в тех случаях, когда существует возможность адекватного контроля за пациентом с целью выявления токсических эффектов на протяжении всего периода лечения.
Необходимо тщательно контролировать гематологический ответ и снизить поддерживающую дозировку до минимальной, достаточной для получения клинического эффекта.
В течение первых 8 недель лечения Имураном рекомендуется проводить полный анализ крови еженедельно или чаще (при применении высоких доз или при наличии тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности), включая подсчет тромбоцитов. В дальнейшем частоту анализа крови можно снизить, но не реже чем 1 раз в месяц, в крайнем случае — не реже чем 1 анализ в 3 месяца.
При первых признаках патологического ухудшения картины крови необходимо немедленно прекратить лечение, поскольку уровень лейкоцитов и тромбоцитов может продолжать снижаться после прекращения терапии.
Пациенты, получающие Имуран, должны немедленно сообщать своему врачу о появлении инфекций, внезапных синяков или кровотечений и других проявлений подавления костного мозга. Подавление костного мозга обратимо, если прекратить прием азатиоприна своевременно.
Азатиоприн — гепатотоксичный препарат, и во время лечения необходимо периодически проводить исследования функции печени. Пациентам с предшествующим заболеванием печени или тем, кто получает другую потенциально гепатотоксичную терапию, рекомендуется более частый контроль. Пациент должен быть предупрежден, что он должен немедленно прекратить прием азатиоприна при возникновении выраженной желтухи.
Очень редко у некоторых пациентов с дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) может наблюдаться необычно повышенная чувствительность к миелосупрессивному эффекту азатиоприна, что может приводить к быстрому подавлению костного мозга после начала лечения Имураном. Эти явления могут усугубляться при одновременном назначении препаратов, подавляющих ТПМТ, например олсалазина, месалазина или сульфасалазина. Также сообщалось о возможной связи между снижением активности ТПМТ и развитием вторичного лейкоза и миелодиспластического синдрома у некоторых пациентов, получающих 6-меркаптопурин (активный метаболит азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочные реакции»). Хотя в некоторых лабораториях проводят тесты на определение дефицита ТПМТ, такие тесты не выявляют всех пациентов с риском развития тяжелой токсичности. Поэтому необходимо тщательно контролировать анализ крови пациента.
Может возникнуть необходимость снижения дозировки азатиоприна при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами, первичная или вторичная токсичность которых включает миелосупрессию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Цитостатики/миелосупрессоры»).
Пациенты с вариантом NUDT15.
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических эффектов азатиоприна, таких как ранняя лейкопения и алопеция, при применении обычных доз тиопуринов. Обычно такие пациенты нуждаются в снижении дозы, особенно пациенты с гомозиготным вариантом NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 c.415C>T имеет этническую вариабельность и составляет приблизительно 10 % у жителей Восточной Азии, 4 % — Латинской Америки, 0,2 % — Европы и 0 % — Африки. В любом случае необходимо проводить тщательный мониторинг показателей крови.
Гиперчувствительность.
Пациентам с подозрением на реакцию повышенной чувствительности к 6-меркаптопурину в анамнезе не следует применять его пролекарство азатиоприн и наоборот, если только у пациента не подтверждена гиперчувствительность к определенному препарату, вызвавшему такую реакцию, и исключена повышенная чувствительность к другим препаратам с помощью аллергологических тестов.
Лактоза.
Имуран содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.
Почечная и/или печеночная недостаточность.
Необходимо соблюдать осторожность при приеме азатиоприна пациентами с почечной и/или печеночной недостаточностью. Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозировки для таких пациентов и тщательно следить за гематологическим ответом (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).
Синдром Леша − Найхана.
Ограниченное количество данных свидетельствует, что Имуран не является эффективным для пациентов с дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Леша − Найхана). Таким образом, учитывая нарушения метаболизма у таких пациентов, не рекомендуется назначать им Имуран.
Мутагенность.
Хромосомные нарушения наблюдались как у мужчин, так и у женщин, получавших Имуран, однако трудно оценить роль Имурана в развитии этих нарушений. Хромосомные нарушения, исчезающие со временем, наблюдались в лимфоцитах потомков пациентов, получавших Имуран. За исключением очень редких случаев, никаких признаков физических нарушений у потомков пациентов, получавших Имуран, выявлено не было (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При лечении ряда заболеваний азатиоприном и УФ-волнами наблюдался синергический кластогенный эффект.
Канцерогенность (см. «Побочные реакции»).
Повышенный риск развития лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), сарком (Капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ, возрастает у пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая азатиоприн. Этот риск больше связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии, чем с конкретным препаратом. Сообщалось, что отмена иммуносупрессивного лечения приводила к частичной регрессии лимфопролиферативного расстройства.
Таким образом, схему лечения, сочетающую несколько иммуносупрессантов (включая тиопурины), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным заболеваниям, иногда с летальным исходом. Комбинация нескольких одновременно применяемых иммуносупрессантов увеличивает риск развития лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ).
Пациенты, получающие несколько иммуносупрессивных препаратов, имеют высокий риск чрезмерного подавления иммунной системы, поэтому терапию Имураном следует проводить в минимальных эффективных дозах. Как и для всех пациентов с повышенным риском развития рака кожи, следует ограничить воздействие солнечного света и УФ-излучения, носить соответствующую одежду и применять солнцезащитные кремы с высоким коэффициентом защиты.
Пациенты с ревматоидным артритом, ранее получавшие алкилирующие соединения (циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т. д.), могут иметь избыточно высокий риск неоплазии при лечении азатиоприном.
Поступали сообщения о гепатоспленальной Т-клеточной лимфоме при применении азатиоприна как отдельно, так и в комбинации с ингибиторами фактора некроза опухоли или другими иммуносупрессантами. Хотя большинство зарегистрированных случаев наблюдалось у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, были зарегистрированы случаи и за пределами этой группы пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).
Синдром активации макрофагов.
Синдром активации макрофагов (САМ) — известное жизнеугрожающее состояние, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в частности с воспалительным заболеванием кишечника, поэтому существует потенциальная вероятность повышенной склонности к развитию такого состояния при применении азатиоприна. Если САМ диагностируется или подозревается, необходимо как можно раньше оценить состояние пациента и начать лечение, а применение азатиоприна следует прекратить. Врачи должны следить за симптомами инфекций, таких как ВЭБ и цитомегаловирусная инфекция, поскольку они являются известными факторами развития САМ.
Инфекции, вызванные вирусом varicella zoster (см. раздел «Побочные реакции»).
Инфекции, вызванные вирусом varicella zoster (ветряная оспа или herpes zoster), могут усугубляться во время лечения иммуносупрессантами. Необходимо соблюдать осторожность, и перед назначением иммуносупрессантов следует проверить, был ли у пациента контакт с вирусом varicella zoster. Для этого полезно серологическое тестирование перед началом лечения. При отсутствии контакта с вирусом следует избегать контакта с больными ветряной оспой или herpes zoster. При наличии контакта с вирусом необходимо принять меры предосторожности, чтобы предотвратить развитие ветряной оспы или опоясывающего герпеса у пациента, и рассмотреть вопрос о пассивной иммунизации иммуноглобулином против varicella zoster. При инфицировании вирусом varicella zoster следует принять необходимые меры, включая противовирусную и поддерживающую терапию.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
У пациентов, получавших азатиоприн вместе с другими иммуносупрессивными препаратами, сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии — оппортунистической инфекции, вызванной вирусом JC (John Cunningham). Применение иммуносупрессивной терапии следует прекратить при первых признаках или симптомах, позволяющих заподозрить прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, и провести соответствующее обследование для установления диагноза (см. раздел «Побочные реакции»).
Гепатит В (см. раздел «Побочные реакции»).
Носители гепатита В (определенные как пациенты, положительные по поверхностному антигену гепатита В (HBsAg) более шести месяцев) или пациенты с документально подтвержденной инфекцией ВГВ в анамнезе, получающие иммуносупрессанты, имеют риск реактивации репликации ВГВ с бессимптомным повышением уровней ДНК ВГВ и АЛТ в сыворотке крови. Следует рассмотреть местные рекомендации, включая профилактическое лечение пероральными препаратами против ВГВ.
Препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу.
Требуется особая осторожность при одновременном применении азатиоприна с препаратами, блокирующими нервно-мышечную передачу, такими как атракуриум, рокурониум, цисатракуриум или суксаметоний (также известный как сукцинилхолин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует предупредить, что перед операцией они должны сообщить анестезиологу о лечении азатиоприном.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Фертильность.
Специфическое влияние лечения азатиоприном на фертильность человека неизвестно.
Беременность.
Доказана значительная трансплацентарная и трансамниотическая передача азатиоприна и его метаболитов от матери к плоду.
Имуран не следует назначать беременным или женщинам, которые могут забеременеть в ближайшем будущем, без тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и возможного риска применения препарата.
Данные о тератогенности Имурана для человека неоднозначны. Исследования на животных показывают, что применение препарата в период органогенеза приводит к врожденным дефектам различной степени тяжести. Как и при применении других цитотоксических препаратов, партнерам следует использовать адекватные средства контрацепции, если хотя бы один из них получает Имуран.
Мутагенность
Хромосомные аномалии, исчезающие со временем, наблюдались в лимфоцитах потомков пациентов, получавших Имуран. За исключением очень редких случаев, никаких признаков физических нарушений у потомков пациентов, получавших Имуран, выявлено не было. При лечении ряда заболеваний азатиоприном и длинноволновым ультрафиолетовым светом наблюдался синергический кластогенный эффект (см. раздел «Особенности применения»).
Имеются сообщения о преждевременных родах и рождении детей с низкой массой тела при применении Имурана беременным женщинам, особенно в комбинации с кортикостероидами. Также имеются сообщения о случаях спонтанных абортов после лечения Имураном матери или отца.
У некоторых новорожденных, матери которых получали азатиоприн во время беременности, наблюдались лейкопения и/или тромбоцитопения. Поэтому чрезвычайное внимание следует уделять контролю за состоянием крови у женщин во время беременности.
По возможности, следует избегать применения препарата во время беременности. Препарат может нанести вред плоду. Препарат не следует назначать беременным пациенткам с ревматоидным артритом. Если препарат применяется беременной или пациентка забеременела во время лечения, ее следует предупредить о потенциальных рисках для плода.
Кормление грудью.
У женщин, кормящих грудью во время лечения азатиоприном, в молозиве и грудном молоке обнаруживается 6-меркаптопурин. Согласно имеющимся данным, уровень экскреции в грудное молоко низкий. Учитывая ограниченные данные, риск для новорожденных/младенцев считается маловероятным, но не может быть исключен.
Женщинам, принимающим азатиоприн, рекомендуется воздержаться от кормления грудью, если только польза не превышает потенциальные риски.
Если принято решение кормить грудью, то, поскольку 6-меркаптопурин является сильным иммуносупрессантом, следует тщательно контролировать состояние младенца, получающего грудное молоко, на предмет появления признаков иммуносупрессии, лейкопении, тромбоцитопении, гепатотоксичности, панкреатита или других симптомов воздействия 6-меркаптопурина.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Данных о влиянии азатиоприна на способность управлять автомобилем и другими механизмами нет, и его нельзя предсказать с учетом фармакологических свойств препарата.
Способ применения и дозы.
Общее замечание.
Если отсутствует возможность перорального применения, то парентерально азатиоприн можно вводить только путем внутривенных инъекций, однако введение таким путем необходимо прекратить сразу после восстановления возможности перорального применения. Специалистам следует обратиться к специализированной медицинской литературе для получения инструкций по клиническому применению в отдельных случаях.
Применение взрослым.
Дозы при трансплантации.
В зависимости от режима иммуносупрессии в первый день можно применять дозу до 5 мг/кг массы тела в сутки в 2–3 приема перорально или внутривенно. Поддерживающая доза составляет 1–4 мг/кг массы тела в сутки и должна устанавливаться в зависимости от клинического состояния и гематологической толерантности.
Данные исследований свидетельствуют, что терапию азатиоприном следует проводить неопределенно долго, даже при применении низких доз, из-за риска отторжения трансплантата.
Дозы для лечения рассеянного склероза.
Рекомендуемой дозой для лечения рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза является 2–3 мг/кг массы тела в сутки в 2–3 приема. Для достижения эффективности лечения может потребоваться более года. Контроль за прогрессированием заболевания может быть установлен после двух лет лечения.
Дозы при других заболеваниях.
Начальная доза составляет 1–3 мг/кг массы тела в сутки и должна корректироваться в этих пределах в зависимости от клинического ответа (который может не проявляться в течение недель или месяцев лечения) и гематологической толерантности.
При появлении терапевтического эффекта поддерживающая доза снижается до уровня, при котором этот терапевтический эффект сохраняется. При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения следует пересмотреть целесообразность назначения Имурана. Однако для пациентов с воспалительным заболеванием кишечника можно рассматривать продолжительность лечения не менее 12 месяцев, а ответ на лечение может не быть клинически выраженным в течение трех-четырех месяцев после начала терапии.
Поддерживающая доза может находиться в диапазоне от менее 1 мг/кг массы тела до 3 мг/кг массы тела в сутки в зависимости от клинического состояния и индивидуального ответа пациента, включая гематологическую толерантность.
Дети.
Дозы при трансплантации.
Для профилактики у детей реакций отторжения при трансплантации способ применения и дозы такие же, как для взрослых.
Дозы при других заболеваниях.
Способ применения и дозы такие же, как для взрослых.
Дети с избыточной массой тела.
Детям с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие допустимые дозы, поэтому следует тщательно наблюдать за их ответом на такое лечение (см. раздел «Фармакокинетика: Особые группы пациентов. Дети с избыточной массой тела»).
Применение пациентам пожилого возраста.
Опыт применения Имурана пациентам пожилого возраста ограничен. Хотя доступные данные свидетельствуют, что частота побочных эффектов у пациентов пожилого возраста, получающих Имуран, не отличается от таковой у других пациентов, рекомендуется наблюдать за функцией почек и печени и снижать дозировку при возникновении недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы: Применение пациентам с почечной недостаточностью. Применение пациентам с печеночной недостаточностью»).
Применение пациентам с почечной недостаточностью.
Поскольку фармакокинетика азатиоприна официально не изучалась при нарушении функции почек, нет возможности дать конкретные рекомендации по дозировке. Поскольку нарушение функции почек может привести к замедлению элиминации азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы для пациентов с нарушением функции почек. Состояние пациентов следует контролировать на предмет возникновения дозозависимых побочных реакций (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Применение пациентам с печеночной недостаточностью.
Поскольку фармакокинетика азатиоприна официально не изучалась при нарушении функции печени, нет возможности дать конкретные рекомендации по дозировке. Поскольку нарушение функции печени может привести к снижению элиминации азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы для пациентов с нарушением функции печени. Состояние пациентов следует контролировать на предмет возникновения дозозависимых побочных реакций (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
При одновременном приеме ингибиторов ксантиноксидазы, например аллопуринола и азатиоприна, необходимо применять только 25 % обычной дозы, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма азатиоприна (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты с дефицитом тиопурин S-метилтрансферазы (ТПМТ).
Пациенты с частичным или полным наследственным дефицитом ТПМТ имеют повышенный риск тяжелой токсичности азатиоприна при приеме его в обычных дозировках и в целом нуждаются в значительном снижении дозы. Оптимальной начальной дозы для пациентов с гомозиготным дефицитом не установлено (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Большинство пациентов с гетерозиготным дефицитом ТПМТ могут переносить рекомендованные дозы азатиоприна, но некоторые из них могут нуждаться в снижении дозировки. Существуют генотипические и фенотипические тесты ТПМТ (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Пациенты с вариантом NUDT15.
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических эффектов азатиоприна (см. раздел «Особенности применения»). Обычно такие пациенты нуждаются в снижении дозы, особенно пациенты с гомозиготным вариантом NUDT15 (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом лечения азатиоприном можно рассмотреть целесообразность проведения генотипического тестирования на варианты NUDT15. В любом случае необходимо проводить тщательный мониторинг показателей крови.
Способ применения.
Для перорального применения.
Азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, однако пациентам следует стандартизировать способ применения. В начале применения азатиоприна некоторые пациенты испытывают тошноту. При пероральном применении тошноту можно облегчить путем приема таблеток после еды. Однако прием азатиоприна в таблетках после еды может снизить пероральную абсорбцию, поэтому следует рассмотреть необходимость мониторинга эффективности лечения после такого приема (см. раздел «Побочные реакции»).
Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Азатиоприн следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после употребления молока или молочных продуктов (см. раздел «Фармакокинетика»).
Дети.
Препарат можно применять для лечения детей, за исключением лечения рассеянного склероза, при котором применение Имурана для лечения детей не рекомендуется.
Передозировка.
Симптомы
Инфекции неустановленной этиологии, появление язв во рту, синяков и кровотечений являются основными симптомами передозировки Имурана, что является результатом подавления костного мозга, максимум которого наступает через 9–14 дней. Эти симптомы более характерны для хронической передозировки, чем для острой. Есть сообщения о пациенте, который принял однократную дозу 7,5 г азатиоприна, что немедленно вызвало тошноту, рвоту и диарею с последующим развитием умеренной лейкопении и нарушения функции печени. Выздоровление прошло без осложнений.
Лечение
Поскольку специфического антидота нет, необходимо тщательно контролировать картину крови и проводить общие поддерживающие мероприятия, включая переливание крови при необходимости. Активные меры (например, применение активированного угля) могут быть неэффективными при передозировке азатиоприна, если они не будут применены в течение 60 минут после его приема.
Проводится поддерживающая терапия в соответствии с клиническим состоянием и в соответствии с национальными рекомендациями по лечению отравлений.
Терапевтическая ценность диализа для пациентов, которые приняли избыточную дозу Имурана, неизвестна, хотя азатиоприн частично подвергается диализу.
Побочные реакции.
Наиболее важные побочные реакции включают угнетение костного мозга, которое чаще всего проявляется в виде лейкопении, тромбоцитопении или анемии; вирусные, грибковые и бактериальные инфекции; угрожающее жизни поражение печени, гиперчувствительность, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
По частоте возникновения побочные реакции классифицируются следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии
Очень часто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов после трансплантации, получающих лечение азатиоприном в комбинации с другими иммуносупрессорами.
Нечасто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у других групп пациентов.
Очень редко: сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом (John Cunningham), после применения азатиоприна в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. раздел «Особенности применения»).
У пациентов, получающих Имуран в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессорами, особенно с кортикостероидами, повышается чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, вызванные вирусами varicella zoster, herpes zoster, гепатита В и другими инфекционными агентами (см. раздел «Особенности применения»).
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии (включая кисты и полипы)
Редко: новообразования, включая лимфопролиферативные нарушения, рак кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды), рак шейки матки in situ, острый миелолейкоз и миелодисплазию (см. раздел «Особенности применения»).
Неизвестно: печеночно-селезеночная Т-клеточная лимфома (см. раздел «Особенности применения»).
Риск возникновения неходжкинской лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ, увеличивается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, особенно у пациентов после трансплантации, получающих интенсивное лечение. Поэтому терапия Имураном должна поддерживаться минимальными эффективными дозами. Увеличение риска развития неходжкинской лимфомы у пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммуносупрессивные препараты, по сравнению с общей группой пациентов, скорее всего, связано с самим заболеванием. Есть отдельные сообщения о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодисплазии (иногда ассоциированных с хромосомными аберрациями).
Кровь и лимфатическая система
Очень часто: угнетение функции костного мозга, лейкопения.
Часто: тромбоцитопения.
Нечасто: анемия.
Редко: агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластная анемия, эритроидная гипоплазия.
Применение Имурана может быть связано с дозозависимым и, как правило, обратимым угнетением костного мозга, которое чаще всего проявляется в виде лейкопении, иногда — анемии и тромбоцитопении, редко — агранулоцитоза, панцитопении и апластической анемии. Особенно это характерно для пациентов, склонных к миелотоксичности, например, при дефиците тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), при почечной или печеночной недостаточности. Также это касается пациентов, которым не была снижена доза Имурана при одновременном назначении аллопуринола.
При терапии Имураном отмечалось обратимое дозозависимое увеличение объема эритроцитов и содержания в них гемоглобина. Также наблюдались мегалобластные изменения костного мозга, однако тяжелая мегалобластная анемия и эритроидная гипоплазия встречаются редко.
Иммунная система
Нечасто: реакции гиперчувствительности.
Очень редко: синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Ряд различных клинических синдромов, являющихся проявлениями повышенной чувствительности, периодически наблюдались после применения азатиоприна в виде таблеток и инъекций. Клинические симптомы включали общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, озноб, экзантему, сыпь, узловатую эритему, васкулит, миалгию, артралгию, артериальную гипотензию, нарушение функции почек, нарушение функции печени и холестаз (см. раздел «Гепатобилиарная система» ниже).
Во многих случаях при повторном назначении Имурана побочные явления возникали вновь.
В большинстве случаев немедленная отмена препарата и назначение при необходимости поддерживающей терапии обеспечивает выздоровление.
При других значительных патологических изменениях в организме были единичные сообщения о летальных исходах.
После перенесенной реакции гиперчувствительности необходимость продолжения терапии Имураном следует тщательно взвешивать в индивидуальном порядке.
Легкие и органы грудной клетки
Очень редко: обратимый пневмонит.
Желудочно-кишечный тракт
Часто: тошнота.
Нечасто: панкреатит.
Очень редко: колит, дивертикулит и перфорация кишечника у пациентов после трансплантации, тяжелая диарея у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.
У некоторых пациентов после первого приема Имурана может возникнуть тошнота, которой можно избежать, принимая таблетки после еды. Однако прием азатиоприна в таблетках после еды может снизить пероральную абсорбцию, поэтому следует рассмотреть необходимость мониторинга эффективности лечения после такого приема (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).
Тяжелые осложнения, такие как колит, дивертикулит и перфорация кишечника, описаны у пациентов после трансплантации органов, находящихся на иммуносупрессивной терапии. Однако этиология не установлена, и одной из причин может быть применение высоких доз кортикостероидов. Тяжелая диарея, рецидивирующая при повторном назначении Имурана, наблюдалась при лечении пациентов с воспалением кишечника. Вероятность того, что обострение симптомов связано с лекарственным средством, должна учитываться при лечении таких пациентов.
При лечении азатиоприном сообщалось о случаях панкреатита у небольшого числа пациентов, особенно у пациентов после трансплантации почки и пациентов с воспалением кишечника. Точно установить связь панкреатита с назначением одного конкретного препарата трудно, хотя в некоторых случаях при повторном назначении Имурана симптомы повторялись.
Гепатобилиарная система
Нечасто: холестаз и нарушение функции печени.
Редко: угрожающее жизни поражение печени.
На фоне лечения Имураном иногда сообщалось о случаях холестаза и нарушения функции печени, обычно обратимых после отмены препарата. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности (см. раздел «Иммунная система» выше).
Очень редко на фоне хронического применения азатиоприна, особенно у пациентов после трансплантации органов, может возникнуть угрожающее жизни поражение печени. Гистологические данные включают расширение синусоидов, пурпуру печени, веноокклюзионное состояние и узловую регенераторную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или стабильному улучшению гистологических признаков и симптомов со стороны печени.
Гепатотоксичность может проявляться повышением уровней щелочной фосфатазы, билирубина, трансаминаз сыворотки крови.
Кожа и подкожные ткани
Редко: алопеция.
Неизвестно: синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), фоточувствительность.
Выпадение волос наблюдается у некоторых пациентов, получающих азатиоприн и другую иммуносупрессивную терапию. Во многих случаях это состояние проходило самостоятельно, несмотря на продолжение терапии. Четкой связи между приемом азатиоприна и алопецией не установлено.
Исследования
Нечасто: отклонения от нормы функциональных тестов печени.
Другие побочные реакции, в частности: головная боль, аритмия, поражение рта и губ, менингит, парестезия, ухудшение течения миастении гравис, ухудшение течения дерматомиозита, изменение вкусовых ощущений и обоняния.
Дети
Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет проводить постоянный мониторинг соотношения пользы и риска применения препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Срок годности. 5 лет.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте.
Упаковка. По 25 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Экселла ГмбХ и Ко. КГ.
Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.
или
Производитель. Аспен Бад-Ольдесло ГмбХ.
Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Индустрисштрассе 32 - 36, 23843 Бад-Ольдесло, Германия.