Imuran

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE IMURAN (IMURAN)

Composizione:

principio attivo: azatioprina;

1 compressa contiene 50 mg di azatioprina;

eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; amido pregelatinizzato; magnesio stearato; acido stearico; ipromellosa; macrogol 400.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore giallo, rivestite con film, con linea di divisione e incisione «IM 5».

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori, azatioprina. Codice ATC L04A X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Azatioprina è un profarmaco della 6-mercaptopurina (6-MP). La 6-MP è inattiva, ma agisce come antagonista delle purine e per l'immunosoppressione richiede l'assorbimento cellulare e l'anabolismo intracellulare a nucleotidi di tioguanina (NTG). I NTG e altri metaboliti (ad esempio i ribonucleotidi della 6-metil-mercaptopurina) inibiscono la sintesi de novo delle purine e l'interconversione dei nucleotidi purinici. I NTG vengono anche incorporati negli acidi nucleici, contribuendo agli effetti immunosoppressivi del farmaco.

Altri potenziali meccanismi d'azione includono l'inibizione di diversi percorsi di biosintesi degli acidi nucleici, con conseguente ritardo nella proliferazione delle cellule coinvolte nei processi di determinazione e amplificazione della risposta immunitaria.

Data questo meccanismo d'azione, l'effetto terapeutico di Imuran si manifesta dopo alcune settimane o mesi.

L'azione del metilnitroimidazolo, un metabolita dell'azatioprina ma non della 6-MP, non è completamente chiarita. Tuttavia, in alcuni sistemi, esso influenza l'attività dell'azatioprina rispetto alla 6-MP.

Farmacocinetica.

I livelli plasmatici di azatioprina e di 6-mercaptopurina non presentano una relazione chiara con l'efficacia terapeutica o la tossicità di Imuran.

Assorbimento.

L'azatioprina viene ben assorbita dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta media (intervallo) della 6-MP dopo assunzione di 50 mg di azatioprina è del 47% (27–80%). L'assorbimento dell'azatioprina è simile lungo tutto il tratto gastrointestinale, compresi stomaco, intestino tenue e cieco. Tuttavia, l'assorbimento della 6-MP dopo somministrazione di azatioprina è variabile e può differire nei diversi siti di assorbimento, con l'assorbimento massimo nell'intestino tenue, inferiore nello stomaco e ancora più basso nel cieco.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici sull'effetto del cibo durante il trattamento con azatioprina, sono stati effettuati studi sulla farmacocinetica della 6-MP, applicabili anche all'azatioprina. La biodisponibilità relativa media della 6-MP è risultata circa il 27% inferiore dopo assunzione di cibo o latte rispetto al digiuno notturno. La 6-MP è instabile nel latte a causa della presenza di xantina ossidasi (degradazione del 30% entro 30 minuti) (vedi sezione «Farmacocinetica: Metabolismo» e «Modalità di somministrazione e posologia»). L'azatioprina può essere assunta con o senza cibo, ma i pazienti dovrebbero standardizzare il modo di assunzione. Il farmaco non deve essere assunto con latte o prodotti lattiero-caseari (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Dopo somministrazione orale di azatioprina marcata con [35S], la radioattività plasmatica massima si verifica entro 1–2 ore, seguita da una riduzione con emivita di 4–6 ore. Questo non rappresenta l'emivita dell'azatioprina stessa, ma riflette l'eliminazione dal plasma dell'azatioprina e dei suoi metaboliti contenenti [35S]. A causa del rapido ed esteso metabolismo dell'azatioprina, solo una frazione della radioattività misurata nel plasma corrisponde al farmaco non metabolizzato. Negli studi in cui le concentrazioni plasmatiche di azatioprina e 6-mercaptopurina sono state determinate dopo somministrazione endovenosa di azatioprina, si è osservato che l'emivita media plasmatica dell'azatioprina è compresa tra 6 e 28 minuti, mentre quella della 6-mercaptopurina è compresa tra 38 e 114 minuti dopo somministrazione endovenosa.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione all'equilibrio dell'azatioprina non è noto. L'indice medio di distribuzione all'equilibrio (± deviazione standard) osservato per la 6-MP è 0,9 (± 0,8) l/kg, anche se questo valore potrebbe essere sottostimato poiché la 6-MP viene eliminata in tutto l'organismo (non solo nel fegato).

Dopo somministrazione endovenosa o orale di 6-MP, le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono basse o trascurabili.

Metabolismo.

L'azatioprina in vivo si degrada rapidamente in 6-MP e metilnitroimidazolo per azione della glutatione-S-transferasi. La 6-MP attraversa rapidamente la membrana cellulare e viene ampiamente metabolizzata attraverso percorsi multipli in metaboliti attivi e inattivi, senza che nessun enzima sia predominante. A causa del complesso metabolismo, l'inibizione di un singolo enzima non può spiegare tutti i casi di insufficiente efficacia terapeutica e/o grave mielosoppressione. Gli enzimi principali coinvolti nel metabolismo della 6-MP o dei suoi metaboliti successivi sono la tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) polimorfica (vedi «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione: Aminosalicilati»), la xantina ossidasi (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione: Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo» e «Farmacocinetica: Assorbimento»), l'IMP deidrogenasi (IMPDH) (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione: Ribavirina») e l'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HGPRT). Altri enzimi coinvolti nella formazione di metaboliti attivi e inattivi sono la guanosina monofosfato sintetasi (GMPS, che produce NTG) e l'inosina trifosfato pirofosfatasi (ITF-asi). L'azatioprina stessa viene anche metabolizzata dall'aldeide ossidasi, formando 8-idrossiazatioprina, che potrebbe essere attiva. Esistono inoltre numerosi metaboliti inattivi formati attraverso altri percorsi.

Esistono evidenze che i polimorfismi nei geni che codificano per i diversi enzimi coinvolti nel metabolismo dell'azatioprina possano prevedere gli effetti collaterali del trattamento con azatioprina.

Tiopurina S-metiltransferasi (TPMT).

L'attività della TPMT è inversamente proporzionale alla concentrazione eritrocitaria dei derivati nucleotidici della tioguanina da 6-MP: maggiore è la concentrazione di nucleotidi di tioguanina, maggiore è la riduzione dei livelli di leucociti e neutrofili. Nei pazienti con deficit di TPMT si osservano concentrazioni molto elevate di nucleotidi di tioguanina citotossici.

L'analisi genotipica può determinare il profilo allelico del paziente. Attualmente, tre alleli – TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C – sono responsabili della riduzione dell'attività della TPMT nel 95% dei pazienti. Circa lo 0,3% (1:300) dei pazienti presenta due alleli non funzionali (deficit omozigote) del gene TPMT e ha un'attività enzimatica debole o non rilevabile. Circa il 10% dei pazienti presenta un solo allele non funzionale (deficit eterozigote), che determina un'attività bassa o intermedia della TPMT, mentre il 90% dei pazienti ha un'attività normale della TPMT con due alleli funzionali. Esiste anche un gruppo di pazienti (circa il 2%) con attività molto elevata della TPMT. L'analisi fenotipica determina il livello dei nucleotidi di tiopurina o l'attività della TPMT negli eritrociti ed è anch'essa informativa (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Eliminazione.

Entro 24 ore dopo somministrazione orale di 100 mg di azatioprina marcata con 35S, il 50% della radioattività viene eliminato con le urine e il 12% con le feci. L'azatioprina viene principalmente eliminata con le urine sotto forma di metabolita ossidato inattivo, la 6-tiouricilico. Meno del 2% viene eliminato con le urine come azatioprina o 6-MP. L'azatioprina ha un elevato indice di eliminazione con un clearance totale superiore a 3 l/min nei volontari sani. Non sono disponibili dati sul clearance renale o sull'emivita dell'azatioprina. Il clearance renale della 6-MP e il suo emivita sono rispettivamente 191 ml/min/m² e 0,9 ore.

Nelle urine si riscontra anche 1-metil-4-nitro-5-tioimidazolo come prodotto di escrezione meno significativo. Ciò suggerisce probabilmente che l'azatioprina si scinde esclusivamente attraverso un attacco nucleofilo nella posizione 5 dell'anello nitroimidazolico, formando 6-mercaptopurina e 1-metil-4-nitro-5-(S-glutationil)imidazolo. Una piccola frazione del farmaco può scindersi tra l'atomo di S e l'anello purinico. Solo una piccola quantità di azatioprina somministrata viene eliminata in forma non metabolizzata con le urine.

Popolazioni particolari.

Pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi specifici per pazienti anziani (vedi «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini con sovrappeso.

In uno studio clinico condotto negli Stati Uniti, 18 bambini (età compresa tra 3 e 14 anni) sono stati suddivisi equamente in due gruppi, in base al rapporto tra massa corporea e altezza superiore o inferiore al 75° percentile. Ogni bambino riceveva un trattamento di mantenimento con 6-MP, con dosaggio calcolato in base alla superficie corporea. L'AUC media (0-∞) della 6-MP nel gruppo con rapporto superiore al 75° percentile era 2,4 volte inferiore rispetto al gruppo con rapporto inferiore al 75° percentile. Pertanto, nei bambini con sovrappeso potrebbero essere necessarie dosi più elevate di azatioprina; si raccomanda di monitorare attentamente la risposta al trattamento in questi pazienti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale.

Gli studi sull'azatioprina non hanno mostrato differenze nella farmacocinetica della 6-MP tra pazienti con uremia e pazienti con trapianto renale. A causa della mancanza di dati sui metaboliti attivi dell'azatioprina nell'insufficienza renale, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose nei pazienti con compromissione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'azatioprina e/o i suoi metaboliti vengono eliminati durante l'emodialisi, con circa il 45% dei metaboliti radioattivi eliminati entro 8 ore di dialisi.

Insufficienza epatica.

Uno studio sull'azatioprina ha coinvolto tre gruppi di pazienti con trapianto renale: pazienti senza insufficienza epatica, pazienti con insufficienza epatica (ma senza cirrosi) e pazienti con insufficienza epatica e cirrosi. Lo studio ha mostrato che l'esposizione alla 6-mercaptopurina era 1,6 volte maggiore nei pazienti con insufficienza epatica (ma senza cirrosi) e 6 volte maggiore nei pazienti con insufficienza epatica e cirrosi rispetto ai pazienti senza insufficienza epatica. Pertanto, nei pazienti con compromissione della funzione epatica si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come agente immunosoppressivo antimetabolico da solo o, più spesso, in associazione con altri farmaci (solitamente corticosteroidi) e procedure che influenzano la risposta immunitaria. L'effetto terapeutico può manifestarsi solo dopo alcune settimane o mesi e può includere un effetto conservativo dei corticosteroidi, riducendo la tossicità associata all'uso prolungato e ad alte dosi di corticosteroidi.

In combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure immunosoppressivi per la prevenzione del rigetto d'organo nei trapianti di rene, cuore e fegato, nonché per ridurre il fabbisogno di corticosteroidi nel trapianto renale.

Per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali (MICI) (malattia di Crohn o colite ulcerosa) di grado moderato o grave in pazienti che richiedono terapia con corticosteroidi, in pazienti che non tollerano i corticosteroidi o in pazienti con malattia refrattaria alle altre opzioni di trattamento standard di prima linea.

Come monoterapia o più spesso in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure per il miglioramento clinico (che può includere la riduzione della dose o la sospensione dei corticosteroidi) in alcuni pazienti affetti da:

• artrite reumatoide grave;
• lupus eritematoso sistemico;
• dermatomiosite e polimiosite;
• epatite cronica autoimmune attiva;
• pemfigo volgare;
• poliarterite nodosa;
• anemia emolitica autoimmune;
• trombocitopenia idiopatica cronica refrattaria;
• sclerosi multipla recidivante intermittente.

Controindicazioni.

Imuran è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità all'azatioprina e ad altri componenti del farmaco. Ipersensibilità al 6-mercaptopurina.

Misure precauzionali particolari.

Il personale sanitario che manipola compresse non rivestite con film deve seguire le istruzioni per la manipolazione di agenti citotossici conformemente alle raccomandazioni locali e/o requisiti.

Se il rivestimento filmogeno non è danneggiato, non vi è rischio nella manipolazione di Imuran compresse rivestite con film. Imuran compresse rivestite con film devono essere assunte intere; pertanto, mantenendo l'integrità del rivestimento, non sono necessarie precauzioni aggiuntive nella manipolazione del farmaco.

Smaltimento. Le compresse di Imuran devono essere smaltite conformemente alle normative locali vigenti per lo smaltimento di sostanze pericolose.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Cibo, latte e prodotti lattiero-caseari.

L'assunzione di azatioprina con il cibo può ridurre leggermente l'esposizione sistemica, ma è improbabile che ciò abbia rilevanza clinica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, l'azatioprina può essere assunta con o senza cibo, ma i pazienti dovrebbero standardizzare il modo di assunzione. Il farmaco non deve essere assunto con latte o prodotti lattiero-caseari poiché contengono xantina ossidasi (l'enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina), il che potrebbe portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di 6-mercaptopurina (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Vaccini.

L'attività immunosoppressiva di Imuran può avere un effetto atipico e potenzialmente negativo sull'efficacia dei vaccini vivi; pertanto, l'uso di vaccini vivi nei pazienti non è raccomandato almeno per 3 mesi dopo la fine del trattamento con azatioprina (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

È possibile una risposta attenuata ai vaccini inattivati; una reazione simile è stata osservata con il vaccino contro l'epatite B somministrato a pazienti in trattamento con associazione di azatioprina e corticosteroidi.

Da uno studio clinico di piccole dimensioni è emerso che le dosi terapeutiche standard di azatioprina non alterano la risposta alla somministrazione del vaccino pneumococcico polivalente, valutata in base alla concentrazione media di anticorpi specifici anticapsulari.

Effetto di farmaci concomitanti sull'azatioprina.

Ribavirina.

La ribavirina inibisce l'enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), portando a una riduzione della produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. Sono stati riportati casi di grave mielosoppressione con l'assunzione contemporanea di azatioprina e ribavirina; pertanto, l'uso concomitante non è raccomandato (vedi sezioni «Farmacocinetica: Metabolismo» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Citostatici/mielosopressori (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Ove possibile, si deve evitare l'uso concomitante con citostatici e farmaci con effetto mielosoppressivo, come la penicillamina. Sono stati riportati casi di gravi alterazioni ematologiche con l'uso concomitante di Imuran e trimetoprim/sulfametossazolo (cotrimossazolo).

Sono stati inoltre riportati possibili sviluppi di alterazioni ematologiche con l'uso concomitante di azatioprina e inibitori dell'ACE.

È probabile anche che cimetidina e indometacina possano avere un effetto mielosoppressivo che viene potenziato dall'assunzione concomitante di azatioprina.

Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi.

L'azione della xantina ossidasi è inibita da allopurinolo, oxipurinolo e tiopurinolo, portando a una riduzione della trasformazione dell'acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiourico biologicamente inattivo. Quando allopurinolo, oxipurinolo e/o tiopurinolo sono assunti contemporaneamente a 6-mercaptopurina o azatioprina, la dose di quest'ultimi deve essere ridotta al 25% della dose abituale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sulla base di dati preclinici, altri inibitori della xantina ossidasi, come il febuxostat, potrebbero prolungare l'effetto dell'azatioprina, portando potenzialmente a un potenziamento della soppressione del midollo osseo. L'uso concomitante non è raccomandato poiché non ci sono dati sufficienti per determinare un'adeguata riduzione della dose di azatioprina.

Amminosalicilati.

Esistono evidenze in vitro e in vivo che derivati degli amminosalicilati (ad esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT. Pertanto, quando si assume in concomitanza con derivati degli amminosalicilati, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di azatioprina (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Methotrexato.

Il methotrexato (20 mg/m² per via orale) aumenta l'AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31% e il methotrexato (2 o 5 g/m² per via endovenosa) aumenta l'AUC della 6-mercaptopurina rispettivamente del 69% e del 93%. Pertanto, quando si assume azatioprina in associazione con alte dosi di methotrexato, è necessario regolare la posologia per mantenere un adeguato livello di leucociti nel sangue.

Infliximab.

È stata osservata un'interazione tra azatioprina e infliximab. Nei pazienti che ricevono azatioprina si osserva un aumento temporaneo dei livelli del nucleotide 6-tioguanina (metabolita attivo dell'azatioprina) e una riduzione del conteggio medio dei leucociti nelle prime settimane dopo l'infusione di infliximab, che ritornano ai livelli precedenti dopo 3 mesi.

Farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare.

Esistono evidenze cliniche che l'azatioprina è un antagonista dei miorilassanti non depolarizzanti come la curarina, la d-tubocurarina e il pancuronio. Dati sperimentali confermano che l'azatioprina esercita un effetto inverso sul blocco neuromuscolare indotto da agenti non depolarizzanti come la d-tubocurarina e dimostrano che l'azatioprina potenzia il blocco neuromuscolare indotto da agenti depolarizzanti come la succinilcolina (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Effetto dell'azatioprina su altri farmaci.

Anticoagulanti.

È stato riportato un effetto inibitorio sull'effetto anticoagulante di warfarin e acenocumarolo quando assunti contemporaneamente all'azatioprina; pertanto potrebbero essere necessarie dosi più elevate di anticoagulanti. Di conseguenza, durante l'assunzione concomitante di anticoagulanti con azatioprina si raccomanda un attento monitoraggio dei test di coagulazione.

Caratteristiche particolari di impiego.

La vaccinazione con vaccini vivi attenuati può potenzialmente causare malattie infettive in pazienti con immunità compromessa. Pertanto, non è raccomandato somministrare vaccini vivi almeno 3 mesi dopo la conclusione del trattamento con azatioprina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ribavirina e azatioprina. La ribavirina può ridurre l'efficacia e aumentare la tossicità dell'azatioprina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sorveglianza.

L'uso di Imuran comporta potenziali rischi. Deve pertanto essere prescritto solo quando è possibile garantire un adeguato monitoraggio del paziente al fine di rilevare effetti tossici durante l'intero periodo di trattamento.

È necessario monitorare attentamente la risposta ematologica e ridurre la dose di mantenimento al minimo sufficiente per ottenere una risposta clinica.

Durante le prime 8 settimane di trattamento con Imuran, si raccomanda di effettuare un emocromo completo settimanalmente o con maggiore frequenza (in caso di dosi elevate o in presenza di insufficienza renale e/o epatica grave), compreso il conteggio delle piastrine. Successivamente, la frequenza degli esami ematici può essere ridotta, ma non meno di una volta al mese, o in casi estremi, non meno di un'analisi ogni 3 mesi.

Al primo segno di alterazioni patologiche dell’emocromo, il trattamento deve essere immediatamente interrotto, poiché i livelli di leucociti e piastrine possono continuare a diminuire anche dopo la sospensione del farmaco.

I pazienti in trattamento con Imuran devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di infezioni, ematomi improvvisi o emorragie e altri segni di soppressione del midollo osseo. La soppressione del midollo osseo è reversibile se l’assunzione di azatioprina viene interrotta tempestivamente.

L’azatioprina è un farmaco epatotossico e durante il trattamento è necessario effettuare periodicamente controlli della funzionalità epatica. Nei pazienti con pregressa malattia epatica o in terapia con altri farmaci potenzialmente epatotossici, si raccomanda un monitoraggio più frequente. I pazienti devono essere avvertiti di interrompere immediatamente l’assunzione di azatioprina in caso di comparsa di ittero marcato.

Molto raramente, alcuni pazienti con carenza dell’enzima tiopurinometiltransferasi (TPMT) possono presentare un’aumentata sensibilità inusuale all’effetto mielosoppressivo dell’azatioprina, che può causare una rapida soppressione del midollo osseo dopo l’inizio del trattamento con Imuran. Tali effetti possono essere aggravati dalla somministrazione concomitante di farmaci che inibiscono il TPMT, come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Sono stati riportati possibili legami tra ridotta attività del TPMT e insorgenza di leucemia secondaria e displasia mielodisplastica in alcuni pazienti trattati con 6-mercaptopurina (metabolita attivo dell’azatioprina) in combinazione con altri agenti citotossici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Anche se alcuni laboratori effettuano test per identificare la carenza di TPMT, tali test non identificano tutti i pazienti a rischio di tossicità grave. È pertanto necessario effettuare un attento monitoraggio ematico.

Potrebbe rendersi necessaria una riduzione del dosaggio di azatioprina quando somministrata contemporaneamente ad altri farmaci la cui tossicità primaria o secondaria comprende mielosoppressione (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione: Citostatici/mielosoppressori»).

Pazienti con variante NUDT15.

I pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15 presentano un rischio aumentato di effetti tossici gravi dell’azatioprina, come leucopenia precoce e alopecia, quando trattati con dosi standard di tiopurine. Tali pazienti richiedono generalmente una riduzione della dose, specialmente quelli con variante NUDT15 omozigote (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La frequenza della variante NUDT15 c.415C>T mostra variabilità etnica ed è approssimativamente del 10% nei popolazioni dell’Asia orientale, del 4% in America Latina, dello 0,2% in Europa e dello 0% in Africa. In ogni caso, è necessario effettuare un attento monitoraggio degli emogrammi.

Ipersensibilità.

Nei pazienti con anamnesi sospetta di reazione di ipersensibilità alla 6-mercaptopurina non deve essere somministrato il suo profarmaco azatioprina, e viceversa, a meno che non sia stata confermata un’ipersensibilità specifica al farmaco responsabile della reazione e sia stata esclusa un’ipersensibilità ad altri farmaci tramite test allergologici.

Lattosio.

Imuran contiene lattosio; pertanto, i pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Insufficienza renale e/o epatica.

È necessario prestare cautela nell’assunzione di azatioprina da parte di pazienti con insufficienza renale e/o epatica. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale per tali pazienti e monitorare attentamente la risposta ematologica (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sindrome di Lesch-Nyhan.

Dati limitati indicano che Imuran non è efficace nei pazienti con deficit di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). Pertanto, considerando i disturbi metabolici presenti in questi pazienti, non è raccomandato somministrare Imuran.

Mutagenicità.

Alterazioni cromosomiche sono state osservate sia in uomini che in donne trattati con Imuran, ma è difficile valutare il ruolo esatto di Imuran nello sviluppo di tali alterazioni. Alterazioni cromosomiche reversibili nel tempo sono state osservate nei linfociti dei figli di pazienti trattati con Imuran. Tranne in rarissimi casi, non sono state osservate anomalie fisiche nei figli di pazienti trattati con Imuran (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»). È stato osservato un effetto clastogeno sinergico nel trattamento di alcune malattie con azatioprina e onde ultraviolette.

Carcinogenicità (vedere «Effetti indesiderati»).

Il rischio di sviluppare disturbi linfoproliferativi e altre neoplasie maligne, in particolare cancro della pelle (melanoma e altri tipi), sarcomi (di Kaposi e altri tipi) e carcinoma della cervice uterina in situ, aumenta nei pazienti trattati con farmaci immunosoppressori, inclusa l’azatioprina. Tale rischio è più correlato all’intensità e alla durata della terapia immunosoppressiva che al singolo farmaco utilizzato. Sono stati riportati casi in cui l’interruzione della terapia immunosoppressiva ha portato a una regressione parziale del disturbo linfoproliferativo.

Pertanto, le terapie combinate che includono più immunosoppressori (inclusi i tiopurinici) devono essere utilizzate con cautela poiché possono portare a malattie linfoproliferative, talvolta letali. La combinazione di più immunosoppressori somministrati contemporaneamente aumenta il rischio di sviluppare malattie linfoproliferative associate al virus di Epstein-Barr (EBV).

I pazienti che ricevono più farmaci immunosoppressori hanno un rischio maggiore di soppressione eccessiva del sistema immunitario; pertanto, la terapia con Imuran deve essere condotta alle dosi minime efficaci. Come per tutti i pazienti con rischio aumentato di cancro della pelle, si deve limitare l’esposizione alla luce solare e alle radiazioni UV, indossare abbigliamento protettivo e applicare creme solari con alto fattore di protezione.

I pazienti con artrite reumatoide precedentemente trattati con agenti alchilanti (ciclofosfamide, clorambucile, melphalan, ecc.) possono presentare un rischio eccessivamente elevato di neoplasia in caso di trattamento con azatioprina.

Sono stati riportati casi di linfoma epatosplenico T-cellulare epatobiliare quando l’azatioprina è stata somministrata da sola o in combinazione con inibitori del fattore di necrosi tumorale o altri immunosoppressori. Sebbene la maggior parte dei casi registrati si sia verificata in pazienti con malattia infiammatoria intestinale, sono stati osservati casi anche al di fuori di questa popolazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da attivazione macrofagica.

La sindrome da attivazione macrofagica (SAM) è una condizione nota e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con condizioni autoimmuni, in particolare con malattia infiammatoria intestinale; pertanto, esiste una potenziale predisposizione allo sviluppo di tale stato con l’uso di azatioprina. Se la SAM viene diagnosticata o sospettata, lo stato del paziente deve essere valutato immediatamente e deve essere avviato un trattamento, mentre l’uso di azatioprina deve essere interrotto. I medici devono monitorare attentamente i segni di infezioni come EBV e citomegalovirus, poiché sono noti fattori scatenanti della SAM.

Infezioni da virus varicella zoster (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Le infezioni da virus varicella zoster (varicella o herpes zoster) possono aggravarsi durante il trattamento con immunosoppressori. Si deve prestare cautela e verificare prima della somministrazione di immunosoppressori se il paziente ha avuto contatto con il virus varicella zoster. A tal fine, può essere utile un test sierologico prima dell’inizio del trattamento. In assenza di esposizione anamnestica al virus, si deve evitare il contatto con pazienti affetti da varicella o herpes zoster. In caso di esposizione al virus, si devono adottare misure precauzionali per prevenire lo sviluppo di varicella o herpes zoster nel paziente e si deve considerare l’opportunità di una immunizzazione passiva con immunoglobulina anti-varicella zoster. In caso di infezione da virus varicella zoster, si devono adottare le misure necessarie, comprese terapia antivirale e terapia di supporto.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva.

In pazienti trattati con azatioprina insieme ad altri immunosoppressori sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva, un’infezione opportunistica causata dal virus JC (John Cunningham). La terapia immunosoppressiva deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni o sintomi che possano suggerire una leucoencefalopatia multifocale progressiva e devono essere effettuati esami diagnostici appropriati (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Epatite B (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I portatori di epatite B (definiti come pazienti positivi per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) per più di sei mesi) o pazienti con infezione da HBV documentata in anamnesi, che ricevono immunosoppressori, hanno un rischio di riattivazione della replicazione dell’HBV, con aumento asintomatico dei livelli di DNA dell’HBV e di ALT nel siero. Si devono considerare le raccomandazioni locali, compreso il trattamento profilattico con farmaci orali anti-HBV.

Farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare.

È necessaria particolare cautela quando l’azatioprina viene somministrata contemporaneamente a farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare, come atracurio, rocuronio, cisatracurio o succinilcolina (nota anche come succinilcolina) (vedere «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). I pazienti devono essere avvertiti di informare l’anestesista del trattamento con azatioprina prima di un intervento chirurgico.

Uso in gravidanza o allattamento.

Fertilità.

Non è noto l’effetto specifico del trattamento con azatioprina sulla fertilità umana.

Gravidanza.

È stata dimostrata una significativa trasmissione transplacentare e transamniotica dell’azatioprina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto.

Imuran non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o che potrebbero rimanere incinte nel prossimo futuro senza un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Le evidenze sulla teratogenicità di Imuran nell’uomo sono discordanti. Studi sugli animali indicano che l’uso del farmaco durante l’organogenesi causa malformazioni congenite di diversa gravità. Come per altri farmaci citotossici, entrambi i partner devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi se uno di loro è in trattamento con Imuran.

Mutagenicità

Anomalie cromosomiche reversibili nel tempo sono state osservate nei linfociti dei figli di pazienti trattati con Imuran. Tranne in rarissimi casi, non sono state osservate anomalie fisiche nei figli di pazienti trattati con Imuran. È stato osservato un effetto clastogeno sinergico nel trattamento di alcune malattie con azatioprina e radiazioni ultraviolette a lunga lunghezza d’onda (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Sono stati riportati casi di parto prematuro e nascita di neonati con basso peso alla nascita in donne trattate con Imuran durante la gravidanza, specialmente in combinazione con corticosteroidi. Sono stati riportati anche casi di aborto spontaneo dopo trattamento con Imuran in madre o padre.

In alcuni neonati di madri trattate con azatioprina durante la gravidanza sono state osservate leucopenia e/o trombocitopenia. Pertanto, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio ematico delle donne in gravidanza.

Ove possibile, si deve evitare l’uso del farmaco durante la gravidanza. Il farmaco può danneggiare il feto. Non deve essere somministrato a pazienti gravide con artrite reumatoide. Se il farmaco viene somministrato a una paziente in stato di gravidanza o se una paziente diventa incinta durante il trattamento, deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Allattamento.

Nei soggetti femminili che allattano durante il trattamento con azatioprina, il 6-mercaptopurina è stato rilevato nel colostro e nel latte materno. I dati disponibili indicano che l’escrezione nel latte materno è bassa. Considerando i dati limitati, il rischio per i neonati/lattanti è considerato improbabile ma non può essere escluso.

Alle donne che assumono azatioprina si raccomanda di astenersi dall’allattamento, a meno che il beneficio non superi i potenziali rischi.

Se si decide di allattare, poiché il 6-mercaptopurina è un potente immunosoppressore, lo stato del lattante che riceve il latte materno deve essere attentamente monitorato per segni di immunosoppressione, leucopenia, trombocitopenia, epatotossicità, pancreatite o altri sintomi dovuti all’esposizione al 6-mercaptopurina.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono disponibili dati sull’impatto dell’azatioprina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, e non può essere previsto in base alle caratteristiche farmacologiche del farmaco.

Modalità e dosaggio.

Osservazione generale.

Qualora non sia possibile l'assunzione orale, l'azatioprina può essere somministrata per via parenterale solo mediante somministrazione endovenosa. Tuttavia, tale somministrazione deve essere interrotta non appena si ristabilisce la possibilità di assunzione orale. I professionisti sanitari devono consultare la letteratura medica specializzata per ottenere indicazioni sull'uso clinico in singoli casi.

Uso negli adulti.

Dosaggio nella trapiantologia.

A seconda del regime di immunosoppressione, nel primo giorno può essere somministrata una dose fino a 5 mg/kg di peso corporeo al giorno, in 2–3 somministrazioni orali o endovenose. La dose di mantenimento è di 1–4 mg/kg di peso corporeo al giorno, da stabilire in base allo stato clinico e alla tolleranza ematologica.

I dati degli studi indicano che la terapia con azatioprina dovrebbe essere protratta a tempo indeterminato, anche con dosi basse, a causa del rischio di rigetto dell'organo trapiantato.

Dosaggio per il trattamento della sclerosi multipla.

La dose raccomandata per il trattamento della sclerosi multipla ricorrente-relapsante è di 2–3 mg/kg di peso corporeo al giorno, in 2–3 somministrazioni. Per ottenere l'efficacia terapeutica potrebbe essere necessario più di un anno. Il controllo sulla progressione della malattia può essere valutato dopo due anni di trattamento.

Dosaggio in altre malattie.

La dose iniziale è di 1–3 mg/kg di peso corporeo al giorno, da aggiustare entro questi limiti in base alla risposta clinica (che potrebbe non manifestarsi per settimane o mesi di trattamento) e alla tolleranza ematologica.

Una volta raggiunto l'effetto terapeutico, la dose di mantenimento viene ridotta al livello minimo necessario a mantenerlo. In assenza di effetto terapeutico dopo 3 mesi di trattamento, si deve riconsiderare l'opportunità di proseguire la terapia con Imuran. Tuttavia, nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali, si può considerare una durata del trattamento di almeno 12 mesi, e la risposta al trattamento potrebbe non essere clinicamente evidente prima di 3-4 mesi dall'inizio della terapia.

La dose di mantenimento può variare da meno di 1 mg/kg a 3 mg/kg di peso corporeo al giorno, in base allo stato clinico e alla risposta individuale del paziente, inclusa la tolleranza ematologica.

Bambini.

Dosaggio nella trapiantologia.

Per la profilassi delle reazioni di rigetto nei bambini dopo trapianto, la modalità di somministrazione e il dosaggio sono gli stessi previsti per gli adulti.

Dosaggio in altre malattie.

La modalità di somministrazione e il dosaggio sono gli stessi previsti per gli adulti.

Bambini con sovrappeso.

Ai bambini con sovrappeso potrebbero essere necessarie dosi più elevate entro i limiti consentiti, pertanto è necessario monitorare attentamente la risposta a tale trattamento (vedi sezione «Farmacocinetica: Popolazioni particolari. Bambini con sovrappeso»).

Uso nei pazienti anziani.

L'esperienza con l'uso di Imuran nei pazienti anziani è limitata. Benché i dati disponibili indichino che la frequenza degli effetti indesiderati nei pazienti anziani trattati con Imuran non differisce da quella osservata negli altri pazienti, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale ed epatica e di ridurre il dosaggio in caso di insufficienza (vedi sezioni «Modalità e dosaggio: Uso nei pazienti con insufficienza renale. Uso nei pazienti con insufficienza epatica»).

Uso nei pazienti con insufficienza renale.

Poiché la farmacocinetica dell'azatioprina non è stata ufficialmente studiata in caso di alterata funzionalità renale, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche sul dosaggio. Poiché un'alterazione della funzionalità renale può rallentare l'eliminazione dell'azatioprina e dei suoi metaboliti, si deve considerare l'opportunità di ridurre la dose iniziale nei pazienti con compromissione renale. Lo stato dei pazienti deve essere monitorato per la comparsa di reazioni avverse dipendenti dalla dose (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari»).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica.

Poiché la farmacocinetica dell'azatioprina non è stata ufficialmente studiata in caso di alterata funzionalità epatica, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche sul dosaggio. Poiché un'alterazione della funzionalità epatica può ridurre l'eliminazione dell'azatioprina e dei suoi metaboliti, si deve considerare l'opportunità di ridurre la dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica. Lo stato dei pazienti deve essere monitorato per la comparsa di reazioni avverse dipendenti dalla dose (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari»).

Interazioni con altri medicinali.

Quando si assumono contemporaneamente inibitori della xantina ossidasi, come allopurinolo e azatioprina, si deve somministrare solo il 25% della dose abituale, poiché l'allopurinolo riduce la velocità del catabolismo dell'azatioprina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti con deficit di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT).

I pazienti con deficit ereditario parziale o completo della TPMT presentano un rischio aumentato di tossicità grave da azatioprina quando assumono dosi normali e in generale richiedono una riduzione significativa della dose. Non è stata stabilita una dose iniziale ottimale per i pazienti con deficit omozigote (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari»).

La maggior parte dei pazienti con deficit eterozigote della TPMT tollera le dosi raccomandate di azatioprina, ma alcuni potrebbero necessitare di una riduzione del dosaggio. Sono disponibili test genotipici e fenotipici per la TPMT (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari»).

Pazienti con variante NUDT15.

I pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15 presentano un rischio aumentato di effetti tossici gravi da azatioprina (vedi sezione «Proprietà particolari»). Tali pazienti richiedono generalmente una riduzione del dosaggio, in particolare i pazienti con variante NUDT15 omozigote (vedi sezione «Proprietà particolari»). Prima dell'inizio del trattamento con azatioprina, si può considerare l'opportunità di effettuare un test genetico per le varianti NUDT15. In ogni caso, è necessario effettuare un monitoraggio ematico accurato.

Modalità di somministrazione.

Per uso orale.

L'azatioprina può essere assunta con o senza cibo, ma i pazienti devono standardizzare il modo di assunzione. All'inizio del trattamento, alcuni pazienti possono avvertire nausea. Tale sintomo può essere attenuato assumendo le compresse dopo i pasti. Tuttavia, l'assunzione di azatioprina dopo i pasti può ridurre l'assorbimento orale; pertanto, si deve considerare la necessità di monitorare l'efficacia del trattamento dopo tale assunzione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Il medicinale non deve essere assunto con latte o prodotti lattiero-caseari (vedi «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). L'azatioprina deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di latte o prodotti lattiero-caseari (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Bambini.

Il medicinale può essere utilizzato nel trattamento dei bambini, ad eccezione del trattamento della sclerosi multipla, per il quale l'uso di Imuran nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Sintomi

Infezioni di eziologia sconosciuta, comparsa di ulcere orali, ecchimosi ed emorragie sono i sintomi principali di sovradosaggio di Imuran, dovuti all'inibizione del midollo osseo, il cui massimo effetto si manifesta dopo 9–14 giorni. Tali sintomi sono più caratteristici di un sovradosaggio cronico piuttosto che acuto. È stato riportato un caso di un paziente che ha assunto una dose singola di 7,5 g di azatioprina, con insorgenza immediata di nausea, vomito e diarrea, seguita da lieve leucopenia e alterazione della funzionalità epatica. Il recupero è avvenuto senza complicazioni.

Trattamento

Poiché non esiste un antidoto specifico, è necessario monitorare attentamente l'emocromo e attuare misure di supporto generale, con trasfusioni ematiche se necessario. Le misure attive (ad esempio il carbone attivo) potrebbero risultare inefficaci nel caso di sovradosaggio di azatioprina, se non somministrate entro 60 minuti dall'assunzione.

Si effettua una terapia di supporto in base allo stato clinico e secondo le raccomandazioni nazionali per il trattamento degli avvelenamenti.

Il valore terapeutico dell'emodialisi nei pazienti che hanno assunto una dose eccessiva di Imuran non è noto, anche se l'azatioprina è parzialmente dializzabile.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse più importanti comprendono il soppressione del midollo osseo, che si manifesta più spesso con leucopenia, trombocitopenia o anemia; infezioni virali, fungine e batteriche; danni epatici potenzialmente letali, ipersensibilità, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza di insorgenza come segue: molto frequenti (> 1/10), frequenti (> 1/100, < 1/10), non comuni (> 1/1000, < 1/100), rari (> 1/10 000, < 1/1000), molto rari (< 1/10 000), non noti (non possono essere stimati sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Molto frequenti: infezioni virali, fungine e batteriche in pazienti sottoposti a trapianto che ricevono azatioprina in combinazione con altri immunosoppressori.

Non comuni: infezioni virali, fungine e batteriche in altre popolazioni di pazienti.

Molto rari: sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC (John Cunningham) dopo l’uso di azatioprina in combinazione con altri immunosoppressori (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Nei pazienti che ricevono Imuran come monoterapia o in combinazione con altri immunosoppressori, specialmente corticosteroidi, aumenta la suscettibilità alle infezioni virali, fungine e batteriche, inclusi casi gravi o atipici causati da virus varicella zoster, herpes zoster, epatite B e altri agenti infettivi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Neoplasie benigne, maligne e di etiologia sconosciuta (inclusi cisti e polipi)

Rari: neoplasie, compresi disturbi linfoproliferativi, cancro della pelle (melanoma e altri tipi), sarcomi (di Kaposi e altri tipi), carcinoma della cervice uterina in situ, leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Non noti: linfoma epatosplenico a cellule T (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il rischio di sviluppare linfoma non-Hodgkin e altre neoplasie maligne, in particolare cancro della pelle (melanoma e altri tipi), sarcomi (di Kaposi e altri tipi) e carcinoma della cervice uterina in situ, aumenta nei pazienti trattati con farmaci immunosoppressori, specialmente nei pazienti post-trapianto sottoposti a terapia intensiva. Pertanto, la terapia con Imuran deve essere mantenuta alle dosi minime efficaci. L’aumento del rischio di linfoma non-Hodgkin nei pazienti con artrite reumatoide trattati con farmaci immunosoppressori, rispetto al gruppo generale di pazienti, è probabilmente correlato alla malattia stessa. Sono stati riportati singoli casi di leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (talvolta associati ad aberrazioni cromosomiche).

Sangue e sistema linfatico

Molto frequenti: soppressione della funzione del midollo osseo, leucopenia.

Frequenti: trombocitopenia.

Non comuni: anemia.

Rari: agranulocitosi, pancitopenia, anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide.

L’uso di Imuran può essere associato a soppressione del midollo osseo dose-dipendente e generalmente reversibile, che si manifesta più spesso come leucopenia, talvolta come anemia e trombocitopenia, raramente come agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. Ciò è particolarmente vero nei pazienti predisposti alla mielotossicità, ad esempio in quelli con deficit di tiopurinometiltransferasi (TPMT), insufficienza renale o epatica. Lo stesso vale per i pazienti a cui non è stata ridotta la dose di Imuran quando viene somministrato contemporaneamente all’allopurinolo.

Durante il trattamento con Imuran è stato osservato un aumento reversibile e dose-dipendente del volume dei globuli rossi e del contenuto emoglobinico. Sono state anche osservate alterazioni megaloblastiche del midollo osseo, ma anemia megaloblastica grave e ipoplasia eritroide sono rare.

Sistema immunitario

Non comuni: reazioni di ipersensibilità.

Molto rari: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Diversi sindromi clinici diversi, manifestazioni di ipersensibilità, sono stati osservati occasionalmente dopo l’uso di azatioprina in forma di compresse e iniezioni. I sintomi clinici comprendono malessere generale, vertigini, nausea, vomito, diarrea, febbre, brividi, esantema, eruzioni cutanee, eritema nodoso, vasculite, mialgia, artralgia, ipotensione arteriosa, alterazioni della funzione renale, alterazioni della funzione epatica e colestasi (vedere «Sistema epatobiliare» di seguito).

In molti casi, la riassunzione di Imuran ha causato la ricomparsa degli effetti avversi.

Nella maggior parte dei casi, la sospensione immediata del farmaco e l’eventuale somministrazione di terapia di supporto assicurano il recupero.

In caso di altre alterazioni patologiche significative, sono stati riportati singoli casi con esito fatale.

Dopo una reazione di ipersensibilità, la necessità di continuare la terapia con Imuran deve essere attentamente valutata caso per caso.

Polmoni e organi toracici

Molto rari: pneumonite reversibile.

Apparato gastrointestinale

Frequenti: nausea.

Non comuni: pancreatite.

Molto rari: colite, diverticolite e perforazione intestinale in pazienti post-trapianto, diarrea grave in pazienti con malattie infiammatorie intestinali.

In alcuni pazienti, la nausea può manifestarsi dopo la prima assunzione di Imuran; questo effetto può essere evitato assumendo le compresse dopo i pasti. Tuttavia, l’assunzione di azatioprina in compresse dopo i pasti può ridurre l’assorbimento orale; pertanto, si deve considerare la necessità di monitorare l’efficacia del trattamento dopo tale assunzione (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità e posologia d’uso»).

Complicazioni gravi, come colite, diverticolite e perforazione intestinale, sono state descritte in pazienti sottoposti a trapianto d’organo in terapia immunosoppressiva. Tuttavia, l’etiologia non è stata stabilita e uno dei fattori causali potrebbe essere l’uso di alte dosi di corticosteroidi. Diarrea grave, che ricompare alla riassunzione di Imuran, è stata osservata nel trattamento con Imuran di pazienti con malattie infiammatorie intestinali. La possibilità che l’aggravamento dei sintomi sia legato al farmaco deve essere considerata nel trattamento di tali pazienti.

Durante il trattamento con azatioprina sono stati riportati casi di pancreatite in un numero ridotto di pazienti, specialmente in pazienti post-trapianto renale e in pazienti con malattie infiammatorie intestinali. Stabilire un legame diretto tra pancreatite e l’assunzione di un singolo farmaco è difficile, anche se in alcuni casi i sintomi sono ricomparsi alla riassunzione di Imuran.

Sistema epatobiliare

Non comuni: colestasi e alterazioni della funzione epatica.

Rari: danni epatici potenzialmente letali.

Durante il trattamento con Imuran sono stati occasionalmente riportati casi di colestasi e alterazioni della funzione epatica, generalmente reversibili dopo la sospensione del farmaco. Questi possono essere associati a sintomi di reazione di ipersensibilità (vedere «Sistema immunitario» sopra).

Molto raramente, durante l’uso cronico di azatioprina, specialmente in pazienti post-trapianto d’organo, possono verificarsi danni epatici potenzialmente letali. I dati istologici includono dilatazione dei sinusoidi, porpora epatica, stato da occlusione venosa e iperplasia nodulare rigenerativa. In alcuni casi, la sospensione dell’azatioprina ha portato a un miglioramento temporaneo o stabile dei reperti istologici e dei sintomi epatici.

La epatotossicità può manifestarsi con aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, bilirubina e transaminasi nel siero.

Pelle e tessuti sottocutanei

Rari: alopecia.

Non noti: sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta), fotosensibilità.

La perdita di capelli si osserva in alcuni pazienti che ricevono azatioprina e altre terapie immunosoppressive. In molti casi, questa condizione si risolve spontaneamente nonostante la prosecuzione della terapia. Non è stato stabilito un chiaro legame tra l’assunzione di azatioprina e l’alopecia.

Esami di laboratorio

Non comuni: alterazioni dei test funzionali epatici rispetto ai valori normali.

Altre reazioni avverse, in particolare: cefalea, aritmia, lesioni orali e labiali, meningite, parestesia, peggioramento del decorso della miastenia grave, peggioramento del decorso della dermatomiosite, alterazioni del gusto e dell’olfatto.

Bambini

Si prevede che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini siano simili a quelli negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega i professionisti sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 25 compresse in un blister. 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Excella GmbH & Co. KG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Germania.

oppure

Produttore. Aspen Bad-Oldesloe GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Industriestr. 32 - 36, 23843 Bad Oldesloe, Germania.