Imuran

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Imuran (Imuran)

Skład:

substancja czynna: azatiopryna;

1 tabletka zawiera azatiopryny 50 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; skrobię kukurydzianą; skrobię prażelowaną; stearynian magnezu; kwas stearynowy; hydroksypropylocelulozę; makrogol 400.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, żółte, powlekane powłoką filmową, z ryflowaniem i oznaczeniem „IM 5”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty, azatiopryna. Kod ATX L04A X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Azatiopryna jest proleką 6-merkaptopuryny (6-MP). 6-MP jest nieaktywna, ale działa jako antagonist puryny i do osiągnięcia efektu immunosupresyjnego wymaga wchłonięcia przez komórkę oraz wewnątrzkomórkowego anabolizmu do nukleotydów tioguaniny (NTG). NTG oraz inne metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylo-merkaptopuryny) hamują de novo syntezę puryn oraz przemiany nukleotydów purynowych. NTG są również włączane do kwasów nukleinowych, co przyczynia się do efektów immunosupresyjnych leku.

Inne potencjalne mechanizmy działania obejmują hamowanie wielu szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, co prowadzi do opóźnienia proliferacji komórek uczestniczących w procesie determinacji i amplifikacji odpowiedzi immunologicznej.

Ze względu na taki mechanizm działania efekt terapeutyczny Imuranu pojawia się po kilku tygodniach lub miesiącach.

Działanie metylnitroimidazolu, metabolitu azatiopryny, ale nie 6-MP, nie jest w pełni poznane. Jednak w niektórych systemach wpływa on na aktywność azatiopryny w porównaniu z 6-MP.

Farmakokinetyka.

Stężenia azatiopryny oraz 6-merkaptopuryny we krwi nie mają wyraźnego związku z efektywnością terapeutyczną ani toksycznością Imuranu.

Wchłanianie.

Azatiopryna jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Średnia absolutna biodostępność (zakres) 6-MP po podaniu azatiopryny w dawce 50 mg wynosi 47% (27–80%). Zakres wchłaniania azatiopryny jest podobny w całym przewodzie pokarmowym, włącznie z żołądkiem, jelitem cienkim i okrężnicą. Natomiast zakres wchłaniania 6-MP po podaniu azatiopryny jest zmienny i może różnić się w zależności od miejsca wchłaniania, przy czym najwyższy zakres wchłaniania obserwuje się w jelicie cienkim, niższy w żołądku, a jeszcze niższy w okrężnicy.

Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu posiłku na leczenie azatiopryną, przeprowadzono badania farmakokinetyki 6-MP, które są istotne dla azatiopryny. Średnia względna biodostępność 6-MP była o około 27% niższa po przyjęciu pokarmu lub mleka w porównaniu z podaniem na czczo. 6-MP jest niestabilna w mleku ze względu na obecność ksantynooksydazy (rozpad o 30% w ciągu 30 minut) (patrz sekcja „Farmakokinetyka: Metabolizm” i „Sposób stosowania i dawki”). Azatioprynę można przyjmować razem z posiłkiem lub na czczo, jednak pacjenci powinni standaryzować sposób stosowania. Nie należy przyjmować leku razem z mlekiem ani produktami mlecznymi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Po doustnym przyjęciu [35S]-azatiopryny maksymalna radioaktywność we krwi osiągana jest po 1–2 godzinach, po czym maleje z okresem półtrwania 4–6 godzin. Nie jest to ocena okresu półtrwania samej azatiopryny, lecz odzwierciedla wydalanie z osocza azatiopryny oraz metabolitów zawierających [35S]. W wyniku szybkiego i intensywnego metabolizmu azatiopryny tylko część radioaktywności mierzonej we krwi odpowiada nieprzemienionemu lekowi. W badaniach, w których stężenia azatiopryny i 6-merkaptopuryny we krwi oznaczano po wstrzyknięciu dożylnym azatiopryny, stwierdzono, że średnie T1/2 w osoczu dla azatiopryny wynosi 6–28 minut, a średnie T1/2 w osoczu dla 6-merkaptopuryny – 38–114 minut po wstrzyknięciu dożylnym.

Rozkład.

Objętość rozkładu azatiopryny w stanie równowagi jest nieznana. Średnia wartość rozkładu w stanie równowagi (± odchylenie standardowe) dla 6-MP wynosi 0,9 (± 0,8) l/kg, choć może to być zaniżona wartość, ponieważ 6-MP jest wydalana w całym organizmie (a nie tylko w wątrobie).

Po wstrzyknięciu dożylnym lub doustnym podaniu 6-MP stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są niskie lub nieznaczne.

Metabolizm.

Azatiopryna in vivo szybko ulega rozkładowi do 6-MP i metylnitroimidazolu pod wpływem glutation-S-transferazy. 6-MP szybko przenika przez błonę komórkową i w wyniku wieloetapowych szlaków jest intensywnie metabolizowana do metabolitów aktywnych i nieaktywnych, przy czym żaden z enzymów nie dominuje. Ze względu na złożony metabolizm hamowanie jednego enzymu nie może wyjaśniać wszystkich przypadków niewystarczającej skuteczności leczenia i/lub ciężkiej mielosupresji. Głównymi enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm 6-MP lub jej dalszych metabolitów są polimorficzny enzym tiopuryna S-metylotransferaza (TPMT) (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji: Aminosalicylany”), ksantynooksydaza (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji: Allopurinol/oksupurinol/tiopurinol” oraz „Farmakokinetyka: Wchłanianie”), dehydrogenaza inozynomonofosforanowa (IMPDH) (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji: Rybawiryna”) oraz hipoksantynoguaninofosforibozylotransferaza (HGPRT). Inne enzymy biorące udział w tworzeniu metabolitów aktywnych i nieaktywnych to guanozynomonofosforan syntetaza (GMP-S, tworząca NTG) oraz inozynotryfosfatazopirofosfataza (ITF-aza). Samą azatioprynę metabolizuje również aldehydooksydaza, tworząc 8-hydroksyazatioprynę, która może być aktywna. Istnieje również wiele nieaktywnych metabolitów powstających innymi szlakami.

Istnieją dowody, że polimorfizm genów kodujących różne systemy enzymatyczne zaangażowane w metabolizm azatiopryny może przewidywać działania niepożądane leczenia azatiopryną.

Tiopuryna S-metylotransferaza (TPMT).

Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia w erytrocytach pochodnych nukleotydów tioguaniny pochodzących z 6-MP – im wyższe stężenie nukleotydów tioguaniny, tym większe obniżenie liczby leukocytów i neutrofili. U pacjentów z deficytem TPMT występują bardzo wysokie stężenia cytotoksycznych nukleotydów tioguaniny.

Badania genotypu mogą określić profil alleli pacjenta. Obecnie trzy allele – TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C – odpowiadają za obniżoną aktywność TPMT u 95% pacjentów. Ocenia się, że około 0,3% (1:300) pacjentów ma dwie niemające funkcji allele (homozgotyczny deficyt) genu TPMT i wykazuje słabe lub całkowicie niemożliwe do oznaczenia aktywności enzymatycznej. Około 10% pacjentów ma jedną niemającą funkcji allel (heterozygotyczny deficyt), co prowadzi do niskiej lub przeciętnej aktywności TPMT, a 90% pacjentów ma normalną aktywność TPMT z dwoma funkcjonalnymi allelami. Istnieje również grupa pacjentów (około 2%), którzy wykazują bardzo wysoką aktywność TPMT. Badanie fenotypowe określa poziom nukleotydów tiopuryny lub aktywność TPMT w erytrocytach i również może być informacyjne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wydalanie.

W ciągu 24 godzin po doustnym przyjęciu 100 mg 35S-azatiopryny 50% radioaktywności wydalało się z moczem, a 12% – z kałem. Azatiopryna jest głównie wydalana z moczem w postaci nieaktywnego, utlenionego metabolitu – 6-tiomočzanu. Mniej niż 2% wydalało się z moczem w postaci azatiopryny lub 6-MP. Azatiopryna charakteryzuje się wysokim wskaźnikiem wydalania z ogólnym klirem przekraczającym 3 l/min u zdrowych ochotników. Brak danych dotyczących kliransu nerkowego lub okresu półtrwania azatiopryny. Klirens nerkowy 6-MP oraz jej okres półtrwania wynoszą odpowiednio 191 ml/min/m2 i 0,9 godziny.

W moczynie wykrywany jest również 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazol jako mniej istotny produkt wydalania. Wskazuje to prawdopodobnie, że azatiopryna ulega wyłącznemu rozszczepieniu poprzez nukleofilową atakę w pozycji 5 pierścienia nitroimidazolu, tworząc 6-merkaptopurynę i 1-metylo-4-nitro-5-(S-glutationylo)imidazol. Niewielka część leku może ulegać rozszczepieniu między atomem S a pierścieniem purynowym. Tylko niewielka ilość podanej azatiopryny wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie przeprowadzono badań u pacjentów w podeszłym wieku (patrz „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci z nadmierną masą ciała.

W badaniu klinicznym przeprowadzonym w USA 18 dzieci (w wieku od 3 do 14 lat) zostało równomiernie podzielonych na dwie grupy, w których stosunek masy ciała do wzrostu był wyższy lub niższy niż 75 percentyl. Każde dziecko otrzymywało leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkowanie było obliczane na podstawie powierzchni ciała dziecka. Średnia wartość AUC (0–∞) 6-MP w grupie, w której stosunek przekraczał 75 percentyl, była 2,4 razy mniejsza niż w grupie, w której stosunek był niższy niż 75 percentyl. W związku z tym dzieciom z nadmierną masą ciała mogą być potrzebne wyższe dopuszczalne dawki azatiopryny; u tych pacjentów zaleca się kontrolować odpowiedź na leczenie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek.

Badania azatiopryny nie wykazały różnic w farmakokinetyce 6-MP u pacjentów z uramią w porównaniu z pacjentami z przeszczepioną nerką. Ze względu na brak danych dotyczących aktywnych metabolitów azatiopryny przy niewydolności nerek należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Azatiopryna i/lub jej metabolity są usuwane podczas hemodializy, przy czym około 45% radioaktywnych metabolitów wydala się w ciągu 8 godzin dializy.

Niewydolność wątroby.

Badania azatiopryny przeprowadzono u trzech grup pacjentów z przeszczepioną nerką: pacjentów bez niewydolności wątroby, pacjentów z niewydolnością wątroby (ale bez marskości) oraz pacjentów z niewydolnością wątroby i marskością. Badania wykazały, że wpływ 6-merkaptopuryny był 1,6 razy wyższy u pacjentów z niewydolnością wątroby (ale bez marskości) i 6 razy wyższy u pacjentów z niewydolnością wątroby i marskością w porównaniu z pacjentami bez niewydolności wątroby. W związku z tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Jako immunosupresyjny antymetabolit samodzielnie lub częściej w połączeniu z innymi lekami (zwykle kortykosteroidami) i procedurami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną. Efekt terapeutyczny może stawać się widoczny dopiero po kilku tygodniach lub miesiącach i może obejmować efekt oszczędzający sterydy, co zmniejsza toksyczność związaną z wysokimi dawkami i długotrwałym stosowaniem kortykosteroidów.

W połączeniu z kortykosteroidami i/lub innymi lekami immunosupresyjnymi oraz procedurami w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionych narządów podczas przeszczepienia nerki, serca, wątroby, a także w celu zmniejszenia potrzeby stosowania kortykosteroidów przy przeszczepieniu nerki.

W leczeniu chorób zapalnych jelit (CZJ) (choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu u pacjentów wymagających leczenia kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują kortykosteroidów, lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na inne standardowe metody leczenia pierwszej linii.

Jako monoterapia lub częściej w połączeniu z kortykosteroidami i/lub innymi lekami oraz procedurami w celu poprawy stanu klinicznego (co może obejmować zmniejszenie dawki lub odstawienie kortykosteroidów) u niektórych pacjentów z następującymi chorobami:

• ciężki reumatoidalne zapalenie stawów;
• toczeń układowy;
• dermatomiozyt i polimiozyt;
• autoimmunologiczny przewlekły aktywny zapalenie wątroby;
• trądzik potoczny;
• zapalenie wieloarterii;
• autoimmunologiczna anemia hemolityczna;
• przewlekła oporna pierwotna nadżerka małopłytkowa;
• nawracający postać rozsianego stwardnienia.

Przeciwwskazania.

Imuran jest przeciwwskazany u pacjentów znaną nadwrażliwością na azatioprynę i inne składniki preparatu. Nadwrażliwość na 6-merkapto-purynę.

Środki ostrożności.

Personel medyczny, który ma kontakt z tabletkami nieopłaszczonymi powłoką filmową, powinien przestrzegać instrukcji dotyczących obchodzenia się z lekami cytotoksycznymi zgodnie z lokalnymi zaleceniami i/lub wymaganiami.

Jeśli powłoka filmowa nie jest uszkodzona, nie istnieje ryzyko związane z obchodzeniem się z Imuranem, tabletkami pokrytymi powłoką filmową. Imuran, tabletki pokryte powłoką filmową, należy stosować niepodzielone, dlatego przy zachowaniu integralności powłoki nie są wymagane dodatkowe środki ostrożności przy obchodzeniu się z lekiem.

Utylizacja. Tabletki Imuranu należy utylizować zgodnie z obowiązującymi lokalnymi przepisami dotyczącymi utylizacji substancji niebezpiecznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Żywność, mleko i produkty mleczne.

Podawanie azatiopryny z posiłkiem może nieco zmniejszyć ekspozycję systemową, jednak mało prawdopodobne, że jest to klinicznie istotne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego azatioprynę można przyjmować razem z posiłkiem lub na czczo, ale pacjenci powinni standaryzować sposób stosowania. Leku nie należy przyjmować razem z mlekiem lub produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one ksantynooksydazę (enzym metabolizujący 6-merkaptopurynę), co może prowadzić do obniżenia stężenia 6-merkaptopuryny w osoczu krwi (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Szczepionki.

Działanie immunosupresyjne Imuranu może mieć nietypowy i potencjalnie negatywny wpływ na działanie szczepionek żywych, dlatego stosowanie szczepionek żywych nie jest zalecane co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Możliwe jest osłabione odpowiedzi na szczepionki nieżyciowe; podobna reakcja obserwowana była po podaniu szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u pacjentów leczonych kombinacją azatiopryny i kortykosteroidów.

Zgodnie z danymi z małego badania klinicznego stwierdzono, że standardowe dawki terapeutyczne azatiopryny nie zaburzają odpowiedzi na szczepionkę poliwalentną przeciwko pneumokokom, jeśli ocenia się to na podstawie średniego stężenia przeciwciał przeciwkapsułkowych.

Wpływ współdawkowanych leków na azatioprynę.

Rywarebina.

Rywarebina hamuje enzym inozytynomonofosforan dehydrogenazę (IMPDH), co prowadzi do zmniejszenia produkcji aktywnych nukleotydów 6-tioguaniny. W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i rywarebiny zgłaszano ciężką mielosupresję; dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz sekcje „Farmakokinetyka: Metabolizm” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cytostatyki/mielosupresory (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania z cytostatykami i lekami o działaniu mielosupresyjnym, takimi jak penicylamina. Istnieją doniesienia o wystąpieniu poważnych zmian hematologicznych przy jednoczesnym stosowaniu Imuranu i trimetoprimu/sulfametoksazolu (ko-trimoksazolu).

Istnieją również doniesienia o możliwym rozwoju zaburzeń hematologicznych przy jednoczesnym stosowaniu azatiopryny i inhibitorów ACE.

Prawdopodobne jest również, że cymetydyna i indometacyna mogą wykazywać działanie mielosupresyjne, które może być nasilone przez jednoczesne stosowanie azatiopryny.

Allopurynol/oksyapurynol/tiopurynol i inne inhibitory ksantynooksydazy.

Działanie ksantynooksydazy jest hamowane przez allopurynol, oksyapurynol i tiopurynol, co prowadzi do zmniejszenia przekształcania biologicznie aktywnej 6-tioinozynowej kwasu do biologicznie nieaktywnego 6-tiosecznego kwasu. W przypadku jednoczesnego stosowania allopurynolu, oksyapurynolu i/lub tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawki ostatnich należy zmniejszyć do 25% dawek standardowych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ze względu na dane z badań przedklinicznych, inne inhibitory ksantynooksydazy, takie jak febuksostat, mogą wydłużać działanie azatiopryny, co może prowadzić do nasilenia supresji szpiku kostnego. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane, ponieważ brakuje wystarczających danych do określenia odpowiedniego obniżenia dawki azatiopryny.

Pochodne aminosalicylanów.

Istnieją dowody, że in vitro i in vivo pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) hamują enzym TPMT. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z pochodnymi aminosalicylanów należy rozważyć możliwość obniżenia dawki azatiopryny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metotreksat.

Metotreksat (20 mg/m² doustnie) zwiększał AUC 6-merkaptopuryny o około 31%, a metotreksat (2 lub 5 g/m² dożylne) zwiększał AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69 i 93%. Dlatego w przypadku stosowania azatiopryny razem z wysokimi dawkami metotreksatu należy dostosować dawkowanie w celu utrzymania odpowiedniego poziomu leukocytów we krwi.

Infliximab.

Obserwowano interakcję między azatiopryną a infliximabem. U pacjentów otrzymujących azatioprynę obserwowano tymczasowy wzrost poziomu nukleotydu 6-tioguaniny (aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz spadek średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po infuzji infliximabu, które powracają do poziomu wyjściowego po 3 miesiącach.

Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.

Istnieją dowody kliniczne, że azatiopryna jest antagonistą miorelaksantów nieodwracalnych, takich jak kuraryna, d-tubokuraryna i pankuronium. Dane eksperymentalne potwierdzają, że azatiopryna wykazuje działanie odwrotne na blokadę nerwowo-mięśniową spowodowaną przez leki nieodwracalne, takie jak d-tubokuraryna, oraz wykazuje, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową spowodowaną przez leki odwracalne, takie jak sukcynylcholina (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ azatiopryny na inne leki.

Antykoagulants.

Zgłoszono osłabienie działania antykoagulacyjnego warfaryny i acenokumarolu w przypadku ich jednoczesnego stosowania z azatiopryną; dlatego mogą być wymagane wyższe dawki antykoagulantów. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów z azatiopryną zaleca się staranne monitorowanie badań koagulacyjnych.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Szczepienie za pomocą szczepionki żywej może potencjalnie prowadzić do choroby infekcyjnej u pacjenta z osłabionym układem odpornościowym. Dlatego nie zaleca się stosowania szczepionek żywych co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może obniżać skuteczność i zwiększać toksyczność azatiopryny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Monitorowanie.

Stosowanie Imuranu może być potencjalnie niebezpieczne. Należy go więc przepisywać wyłącznie wtedy, gdy istnieje możliwość odpowiedniego nadzoru nad pacjentem w celu wykrywania skutków toksycznych przez cały okres leczenia.

Należy dokładnie monitorować odpowiedź hematologiczną i zmniejszyć dawkę podtrzymującą do minimalnej, wystarczającej do osiągnięcia odpowiedzi klinicznej.

Zaleca się przeprowadzanie pełnego morfologii krwi włącznie z liczbą płytek krwi co tydzień lub częściej (w przypadku stosowania wysokich dawek lub obecności ciężkiej niewydolności nerek i/lub wątroby) przez pierwsze 8 tygodni leczenia Imuranem. W dalszym etapie częstotliwość badań krwi można zmniejszyć, ale nie rzadziej niż raz na miesiąc, a w najgorszym przypadku – nie rzadziej niż raz na 3 miesiące.

W przypadku pierwszych oznak patologicznego pogorszenia obrazu krwi należy natychmiast przerwać leczenie, ponieważ poziom leukocytów i płytek krwi może spadać nawet po zakończeniu leczenia.

Pacjenci przyjmujący Imuran powinni niezwłocznie powiadomić lekarza o wystąpieniu infekcji, nagłych siniakach lub krwotokach oraz innych objawach supresji szpiku kostnego. Supresja szpiku kostnego jest odwracalna, jeśli przerwie się przyjmowanie azatiopryny w odpowiednim czasie.

Azatiopryna jest lekiem hepatotoksycznym i w trakcie leczenia należy okresowo badać funkcje wątroby. U pacjentów z wcześniejszą chorobą wątroby lub u tych, którzy otrzymują inną potencjalnie hepatotoksyczną terapię, zaleca się częstszy monitoring. Pacjenta należy poinformować, że w przypadku wystąpienia wyraźnej żółtaczki należy natychmiast przerwać przyjmowanie azatiopryny.

Bardzo rzadko niektórzy pacjenci z niedoborem enzymu tiopuryno-metylotransferazy (TPMT) mogą wykazywać niezwykle zwiększoną wrażliwość na działanie mielosupresyjne azatiopryny, co może prowadzić do szybkiego zahamowania szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia Imuranem. Te zjawiska mogą się nasilać przy jednoczesnym przepisywaniu leków hamujących TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Donoszono również o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a rozwojem wtórnej białaczki i mielodysplazji u niektórych pacjentów leczonych 6-merkaptoopuryną (czynnym metabolitem azatiopryny) w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Choć niektóre laboratoria wykonują testy na wykrycie niedoboru TPMT, testy te nie wykrywają wszystkich pacjentów z ryzykiem wystąpienia ciężkiej toksyczności. Dlatego należy dokładnie monitorować wyniki badań krwi pacjenta.

Może się okazać konieczne zmniejszenie dawki azatiopryny przy jednoczesnym stosowaniu innych leków, których toksyczność pierwotna lub wtórna obejmuje mielosupresję (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji: Cytostatyki/mielosupresory”).

Pacjenci z wariantem NUDT15.

Pacjenci z dziedziczną mutacją genu NUDT15 mają zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich skutków toksycznych azatiopryny, takich jak wczesna leukopenia i łysienie, przy stosowaniu standardowych dawek tiopuryn. Zazwyczaj tacy pacjenci wymagają zmniejszenia dawki, szczególnie pacjenci z wariantem homozygotycznym NUDT15 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Częstość występowania wariantu NUDT15 c.415C>T wykazuje różnice etniczne i wynosi około 10% u mieszkańców Azji Wschodniej, 4% – Ameryki Łacińskiej, 0,2% – Europy oraz 0% – Afryki. W każdym przypadku konieczne jest dokładne monitorowanie parametrów krwi.

Nadwrażliwość.

Pacjentom z podejrzeniem reakcji nadwrażliwości na 6-merkaptoopurynę w wywiadzie nie należy stosować jej proleków, takich jak azatiopryna, i odwrotnie, chyba że u pacjenta potwierdzono nadwrażliwość na konkretny lek wywołujący taką reakcję, a wykluczono nadwrażliwość na inne leki za pomocą testów alergologicznych.

Laktoza.

Imuran zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zespołem niedowchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Niewydolność nerek i/lub wątroby.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu azatiopryny u pacjentów z niewydolnością nerek i/lub wątroby. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej u takich pacjentów oraz dokładnie monitorować odpowiedź hematologiczną (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół Lescha–Nyhana.

Ograniczone dane wskazują, że Imuran nie jest korzystny dla pacjentów z niedoborem hipoksantynoguaninofosforibozylotransferazy (zespołem Lescha–Nyhana). W związku z zaburzeniami metabolizmu u tych pacjentów nie zaleca się przepisywania Imuranu.

Mutowalność.

Zaburzenia chromosomowe obserwowano zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet leczonych Imuranem, jednak trudno ocenić rolę Imuranu w rozwoju tych zaburzeń. U limfocytów potomstwa pacjentów leczonych Imuranem obserwowano przemijające zaburzenia chromosomowe. Z wyjątkiem bardzo rzadkich przypadków nie stwierdzono żadnych objawów zaburzeń fizycznych u potomstwa pacjentów leczonych Imuranem (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Stwierdzono synergistyczny efekt klastogenny przy leczeniu azatiopryną i falami UV w przypadku różnych chorób.

Kancerogenność (patrz „Działania niepożądane”).

Zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, głównie raka skóry (czerniak i inne typy), sarkom (Kaposiego i inne typy) oraz raka szyjki macicy in situ, występuje u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym azatiopryną. To ryzyko jest bardziej związane z intensywnością i długością trwania terapii immunosupresyjnej niż z konkretnym lekiem. Istnieją doniesienia, że odstawienie leczenia immunosupresyjnego prowadziło do częściowej regresji zaburzeń limfoproliferacyjnych.

Dlatego schemat leczenia łączący kilka immunosupresantów (w tym tiopuryny) należy stosować z ostrożnością, ponieważ może prowadzić do chorób limfoproliferacyjnych, czasem zakończonych śmiercią. Jednoczesne stosowanie kilku immunosupresantów zwiększa ryzyko rozwoju chorób limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV).

Pacjenci przyjmujący kilka leków immunosupresyjnych mają większe ryzyko nadmiernego zahamowania układu odpornościowego, dlatego terapię Imuranem należy prowadzić w minimalnych dawkach efektywnych. Tak jak u wszystkich pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV, nosić odpowiednie ubrania i stosować kremy z wysokim współczynnikiem ochrony przed słońcem.

Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy wcześniej leczono związkami alkilującymi (cyklofosfamid, chlorambucylina, meloflan itp.), mogą mieć nadmiernie wysokie ryzyko nowotworzenia w przypadku leczenia azatiopryną.

Zgłaszano przypadki wystąpienia hepatosplenicznej limfomy T-komórkowej przy stosowaniu azatiopryny oddzielnie lub w połączeniu z inhibitorami czynnika martwicy nowotworu lub innymi immunosupresantami. Choć większość zarejestrowanych przypadków dotyczyła pacjentów z chorobą zapalną jelit, zarejestrowano również przypadki poza tą populacją pacjentów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół aktywacji makrofagów.

Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) to znany stan zagrażający życiu, który może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, w szczególności z chorobą zapalną jelit, dlatego istnieje potencjalne ryzyko zwiększonej skłonności do rozwoju tego stanu przy stosowaniu azatiopryny. Jeśli ZAM zostanie zdiagnozowany lub podejrzewany, należy jak najszybciej ocenić stan pacjenta i rozpocząć leczenie, a stosowanie azatiopryny należy przerwać. Lekarze powinni obserwować objawy infekcji, takie jak EBV czy infekcja wirusem cytomegalii, ponieważ są to znane czynniki rozwoju ZAM.

Infekcje spowodowane wirusem varicella zoster (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Infekcje spowodowane wirusem varicella zoster (ospa wietrzna lub herpes zoster) mogą przybrać cięższy przebieg podczas leczenia immunosupresantami. Należy zachować ostrożność i przed przepisaniem immunosupresantów należy sprawdzić, czy pacjent miał choroby spowodowane wirusem varicella zoster. W tym celu przydatne może być testowanie serologiczne przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku braku kontaktu z wirusem w wywiadzie należy unikać kontaktu z chorymi na ospę wietrzną lub herpes zoster. W przypadku kontaktu z wirusem należy podjąć środki ostrożności, aby zapobiec rozwojowi ospy wietrznej lub półpaśca u pacjenta, oraz rozważyć kwestię pasywnej immunizacji immunoglobuliną varicella zoster. W przypadku zakażenia wirusem varicella zoster należy podjąć odpowiednie działania, w tym terapię przeciwwirusową i wspierającą.

Postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia.

U pacjentów leczonych azatiopryną w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano przypadki wystąpienia postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii – infekcji oportunistycznej spowodowanej przez wirusa JC (John Cunningham). Stosowanie terapii immunosupresyjnej należy przerwać przy pierwszych objawach lub objawach, które mogą sugerować postępującą wielofocalną leukoenkefalopatię, oraz przeprowadzić odpowiednie badania w celu postawienia diagnozy (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zapalenie wątroby typu B (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nosiacze wirusa zapalenia wątroby typu B (określeni jako pacjenci pozytywni na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) przez ponad sześć miesięcy) lub pacjenci z dokumentalnie potwierdzoną wcześniejszą infekcją wirusem HBV, którzy otrzymują immunosupresanty, są narażeni na ryzyko reaktywacji replikacji HBV, w tym bezobjawowego wzrostu poziomu DNA HBV i ALT w surowicy. Należy rozważyć lokalne zalecenia, w tym leczenie profilaktyczne doustnymi lekami przeciw HBV.

Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.

Wymagana jest szczególna ostrożność, gdy azatiopryna jest stosowana jednocześnie z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, takimi jak atrakurium, rokuronium, cyzatracurium lub suxametonium (znane również jako sukcynylcholina) (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentów należy poinformować, że przed operacją muszą poinformować anestezjologa o leczeniu azatiopryną.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Plodność.

Nieznany jest specyficzny wpływ leczenia azatiopryną na płodność człowieka.

Ciąża.

Wykazano istotną transplacentalną i transamniotyczną przenikalność azatiopryny i jej metabolitów od matki do płodu.

Imuranu nie należy przepisywać kobietom w ciąży ani kobietom, które mogą wkrótce zajść w ciążę, bez dokładnej oceny korzyści w stosunku do potencjalnego ryzyka stosowania leku.

Dane dotyczące teratogenności Imuranu u ludzi są niejednoznaczne. Badania na zwierzętach wskazują, że stosowanie leku w okresie organogenezy prowadzi do wad wrodzonych różnego stopnia ciężkości. Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, obydwoje partnerów powinni stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, jeśli przynajmniej jeden z nich jest leczony Imuranem.

Mutowalność

Przemijające anomalie chromosomowe obserwowano u limfocytów potomstwa pacjentów przyjmujących Imuran. Z wyjątkiem bardzo rzadkich przypadków nie stwierdzono żadnych objawów zaburzeń fizycznych u potomstwa pacjentów przyjmujących Imuran. Stwierdzono synergistyczny efekt klastogenny przy leczeniu azatiopryną i długofalowym promieniowaniem UV w przypadku różnych chorób (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zgłaszano przypadki przedwczesnych porodów i urodzenia dzieci z niską masą ciała u kobiet przyjmujących Imuran w czasie ciąży, szczególnie w połączeniu z kortykosteroidami. Istnieją również doniesienia o przypadkach samoistnych poronień po leczeniu Imuranem matki lub ojca.

U niektórych niemowląt, których matki leczono azatiopryną w czasie ciąży, obserwowano leukopenię i/lub trombocytopenię. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie stanu krwi u kobiet w ciąży.

Należy w miarę możliwości unikać stosowania leku w czasie ciąży. Lek może szkodzić płodowi. Leku nie należy stosować kobietom w ciąży z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Jeśli lek jest stosowany u kobiety w ciąży lub kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy ją poinformować o potencjalnych ryzykach dla płodu.

Karmienie piersią.

U kobiet karmiących piersią podczas leczenia azatiopryną stwierdza się obecność 6-merkaptoopuryny w mleku i mleku matki. Według dostępnych danych poziom wydalania do mleka matki jest niski. Biorąc pod uwagę ograniczone dane, ryzyko dla noworodków/niemowląt jest mało prawdopodobne, ale nie może być wykluczone.

Kobietom przyjmującym azatioprynę zaleca się powstrzymywanie się od karmienia piersią, chyba że korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Jeśli podjęto decyzję o karmieniu piersią, to ze względu na silne działanie immunosupresyjne 6-merkaptoopuryny należy dokładnie monitorować stan niemowlęcia otrzymującego mleko matki pod kątem wystąpienia objawów immunosupresji, leukopenii, trombocytopenii, hepatotoksyczności, zapalenia trzustki lub innych objawów działania 6-merkaptoopuryny.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Brak danych dotyczących wpływu azatiopryny na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi urządzeń mechanicznych, a nie można go przewidzieć ze względu na farmakologiczne właściwości leku.

Sposób stosowania i dawki.

Ogólne uwagi.

Jeśli nie ma możliwości podania doustnego, lek azatiopryna może być podawany dożylnie tylko wtedy, gdy nie można stosować doustnie. Jednak po przywróceniu możliwości podania doustnego należy natychmiast przerwać podawanie dożylne. Osoby medyczne powinny odnieść się do specjalistycznej literatury medycznej w celu uzyskania instrukcji dotyczących klinicznego stosowania w poszczególnych przypadkach.

Stosowanie u dorosłych.

Dawki stosowane przy przeszczepach.

W zależności od trybu immunosupresji, pierwszego dnia można podać dawkę do 5 mg/kg masy ciała na dobę w 2–3 dawkach doustnie lub dożylnie. Dawka utrzymująca wynosi 1–4 mg/kg masy ciała na dobę i powinna być dostosowana w zależności od stanu klinicznego oraz hematologicznej tolerancji.

Dane badań wskazują, że leczenie azatiopryną powinno być kontynuowane przez nieokreślony czas, nawet przy stosowaniu niskich dawek, ze względu na ryzyko odrzucenia przeszczepu.

Dawki stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Zalecaną dawką w leczeniu nawrotowego postaci przebijającej stwardnienia rozsianego jest 2–3 mg/kg masy ciała na dobę w 2–3 dawkach. Aby osiągnąć skuteczność leczenia, może być wymagany czas dłuższy niż rok. Kontrola postępu choroby może być ustalona po dwóch latach leczenia.

Dawki stosowane w innych chorobach.

Początkowa dawka wynosi 1–3 mg/kg masy ciała na dobę i powinna być dostosowywana w tych granicach w zależności od odpowiedzi klinicznej (która może nie pojawiać się przez tygodnie lub miesiące leczenia) oraz hematologicznej tolerancji.

Po osiągnięciu efektu terapeutycznego dawkę utrzymującą należy zmniejszyć do poziomu, który zapewnia utrzymanie tego efektu terapeutycznego. W przypadku braku efektu terapeutycznego po trzech miesiącach leczenia należy przeanalizować celowość kontynuowania stosowania Imuranu. Jednak u pacjentów z chorobą zapalną jelit można rozważyć leczenie trwające co najmniej 12 miesięcy, a odpowiedź na leczenie może nie być klinicznie widoczna wcześniej niż po trzech do czterech miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Dawka utrzymująca może wynosić od mniej niż 1 mg/kg masy ciała do 3 mg/kg masy ciała na dobę, w zależności od stanu klinicznego i indywidualnej odpowiedzi pacjenta, w tym hematologicznej tolerancji.

Dzieci.

Dawki stosowane przy przeszczepach.

W celu zapobiegania reakcjom odrzucenia przeszczepu u dzieci sposób i dawki stosowania są takie same jak u dorosłych.

Dawki stosowane w innych chorobach.

Sposób i dawki stosowania są takie same jak u dorosłych.

Dzieci z nadmierną masą ciała.

Dzieciom z nadmierną masą ciała mogą być potrzebne wyższe dawki dopuszczalne, dlatego należy dokładnie monitorować odpowiedź na leczenie (patrz sekcja „Farmakokinetyka: Grupy specjalne pacjentów. Dzieci z nadmierną masą ciała”).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku.

Doświadczenie w stosowaniu Imuranu u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Choć dostępne dane wskazują, że częstość działań niepożądanych u pacjentów w podeszłym wieku leczonych Imuranem nie różni się od tej u innych pacjentów, zaleca się monitorowanie funkcji nerek i wątroby oraz obniżanie dawki w przypadku wystąpienia niewydolności (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki: Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek.

Ponieważ farmakokinetyka azatiopryny nie była oficjalnie badana przy zaburzeniach funkcji nerek, nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ponieważ zaburzenia funkcji nerek mogą prowadzić do spowolnienia eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, należy rozważyć możliwość obniżenia dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Stan pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych zależnych od dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Ponieważ farmakokinetyka azatiopryny nie była oficjalnie badana przy zaburzeniach funkcji wątroby, nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ponieważ zaburzenia funkcji wątroby mogą prowadzić do zmniejszenia eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, należy rozważyć możliwość obniżenia dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stan pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych zależnych od dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami.

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ksantynooksydazy, takich jak allopurinol i azatiopryna, należy stosować tylko 25% standardowej dawki, ponieważ allopurinol zmniejsza szybkość katabolizmu azatiopryny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z niedoborem tiopuryno S-metylotransferazy (TPMT).

Pacjenci z częściowym lub całkowitym dziedzicznym niedoborem TPMT mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności azatiopryny przy stosowaniu standardowych dawek i ogólnie wymagają znacznego obniżenia dawki. Optymalna dawka początkowa u pacjentów z deficytem homozygotycznym nie została określona (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT może tolerować zalecane dawki azatiopryny, jednak niektórzy z nich mogą wymagać obniżenia dawki. Dostępne są testy genotypowe i fenotypowe TPMT (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z wariantem NUDT15.

Pacjenci z dziedziczną mutacją genu NUDT15 mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich efektów toksycznych azatiopryny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zazwyczaj tacy pacjenci wymagają obniżenia dawki, szczególnie pacjenci z wariantem homozygotycznym NUDT15 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem leczenia azatiopryną można rozważyć przeprowadzenie testowania genotypowego na warianty NUDT15. W każdym przypadku konieczny jest dokładny monitoring parametrów krwi.

Sposób stosowania.

Do stosowania doustnego.

Azatiopryna może być przyjmowana z posiłkiem lub na czczo, jednak pacjenci powinni standaryzować sposób przyjmowania. Na początku stosowania azatiopryny niektórzy pacjenci mogą odczuwać nudności. Przyjmowanie doustne może złagodzić nudności poprzez przyjmowanie tabletek po posiłku. Jednak przyjmowanie azatiopryny po posiłku może zmniejszyć jej wchłanianie doustne, dlatego należy rozważyć konieczność monitorowania skuteczności leczenia po takim przyjmowaniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nie należy przyjmować leku z mlekiem ani produktami mlecznymi (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Azatioprynę należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub dwie godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Lek może być stosowany w leczeniu dzieci, z wyjątkiem leczenia stwardnienia rozsianego, w którym stosowanie Imuranu u dzieci nie jest zalecane.

Przedawkowanie.

Objawy

Infekcje o nieustalonej etiologii, pojawianie się owrzodzeń w gardle, siniaków i krwawień są głównymi objawami przedawkowania Imuranu, będącymi wynikiem zahamowania szpiku kostnego, którego maksimum występuje po 9–14 dniach. Objawy te są bardziej charakterystyczne dla przedawkowania przewlekłego niż ostrzego. Zarejestrowano przypadek pacjenta, który przyjął jednorazową dawkę 7,5 g azatiopryny, co natychmiast spowodowało nudności, wymioty i biegunkę, a następnie rozwój umiarkowanej leukopenii i zaburzeń funkcji wątroby. Odpowiadanie przebiegło bez powikłań.

Leczenie

Ponieważ nie istnieje specyficzny antydotum, konieczne jest dokładne monitorowanie obrazu krwi oraz prowadzenie ogólnych zabiegów wspierających, w tym transfuzji krwi w razie potrzeby. Aktywne działania (np. zastosowanie węgla aktywowanego) mogą być nieskuteczne w przypadku przedawkowania azatiopryny, jeśli nie zostaną podjęte w ciągu 60 minut od przyjęcia leku.

Prowadzi się terapię wspierającą zgodnie ze stanem klinicznym i zgodnie z krajowymi zaleceniami dotyczącymi leczenia zatrucia.

Terapeutyczna wartość dializy u pacjentów, którzy przyjęli nadmierną dawkę Imuranu, jest nieznana, choć azatiopryna jest częściowo dializowalna.

Efekty uboczne.

Najważniejsze działania niepożądane obejmują supresję szpiku kostnego, która najczęściej objawia się leukopenią, trombocytopenią lub anemią; infekcje wirusowe, grzybicze i bakteryjne; grożące życiu uszkodzenie wątroby, nadwrażliwość, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze zapalenie naskórka.

Częstość występowania działań niepożądanych klasyfikuje się następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (>1/10 000, < 1/1000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje

Bardzo często: infekcje wirusowe, grzybicze i bakteryjne u pacjentów po przeszczepieniu, którzy otrzymują leczenie azatiopryną w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.

Rzadko: infekcje wirusowe, grzybicze i bakteryjne u innych populacji pacjentów.

Bardzo rzadko: zgłaszano przypadki postępującej wielognilowej leukoencefalopatii związanej z wirusem JC (John Cunningham) po stosowaniu azatiopryny w połączeniu z innymi immunosupresantami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

U pacjentów otrzymujących Imuran w monoterapii lub w połączeniu z innymi immunosupresantami, szczególnie kortykosteroidami, zwiększa się wrażliwość na infekcje wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie lub nietypowe infekcje wywołane przez wirusy varicella zoster, herpes zoster, wirusa zapalenia wątroby typu B oraz inne czynniki infekcyjne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nowotwory dobre i złe jakościowo oraz nieokreślonej etiologii (w tym torbiele i polipy)

Rzadko: nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, raka skóry (czerniak oraz inne typy), sarkomy (Kaposi’ego oraz inne typy), raka szyjki macicy in situ, ostre białaczki mieloidalne oraz mielodysplazje (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nieznane: śledzionowo-wątrobowy limfoma typu T (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ryzyko wystąpienia chłoniaka nieziarniczego oraz innych nowotworów złośliwych, głównie raka skóry (czerniak oraz inne typy), sarkom (Kaposi’ego oraz inne typy) oraz raka szyjki macicy in situ, wzrasta u chorych leczonych lekami immunosupresyjnymi, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu, którzy otrzymują intensywne leczenie. Dlatego terapia Imuranem powinna być prowadzona w minimalnych dawkach skutecznych. Zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaka nieziarniczego u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych lekami immunosupresyjnymi w porównaniu z ogólną grupą chorych najprawdopodobniej jest związane z samą chorobą. Pojedyncze doniesienia dotyczą przypadków ostrej białaczki mieloidalnej oraz mielodysplazji (czasem związanej z aberracjami chromosomów).

Krew i układ limfatyczny

Bardzo często: supresja funkcji szpiku kostnego, leukopenia.

Często: trombocytopenia.

Rzadko: anemia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, pancytopenia, anemia aplastyczna, anemia megaloblastyczna, hipoplazja czerwonych komórek.

Stosowanie Imuranu może być związane z zależnym od dawki i ogólnie odwracalnym zahamowaniem szpiku kostnego, najczęściej objawiającym się leukopenią, czasem anemią i trombocytopenią, rzadko agranulocytозą, pancytopenią i anemią aplastyczną. Szczególnie dotyczy to pacjentów podatnych na mielotoksyczność, np. tych z niedoborem tiopurynometilotransferazy (TPMT), z niewydolnością nerek lub wątroby. Dotyczy również pacjentów, u których nie zmniejszono dawki Imuranu podczas jednoczesnego stosowania allopurinolu.

Podczas terapii Imuranem obserwowano odwracalne, zależne od dawki zwiększenie objętości erytrocytów i zawartości hemoglobiny w nich. Obserwowano również zmiany megaloblastyczne w szpiku kostnym, jednak ciężka anemia megaloblastyczna i hipoplazja czerwonych komórek występują rzadko.

Układ odpornościowy

Rzadko: reakcje nadwrażliwości.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze zapalenie naskórka.

Okresowo po stosowaniu azatiopryny w formie tabletek i wstrzykiwań obserwowano szereg różnych zespołów klinicznych będących przejawem nadwrażliwości. Objawy kliniczne obejmowały ogólną słabość, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, egzantem, wysypkę, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni, bóle stawów, niskie ciśnienie tętnicze, zaburzenia funkcji nerek, zaburzenia funkcji wątroby oraz cholestazę (patrz „Układ wątrobowo-żółciowy” poniżej).

W wielu przypadkach po ponownym podaniu Imuranu objawy niepożądane pojawiały się ponownie.

W większości przypadków natychmiastowe odstawienie leku oraz podanie terapii wspomagającej w razie potrzeby zapewniało wyzdrowienie.

W przypadku innych poważnych zmian patologicznych pojawiły się pojedyncze doniesienia o skutkach śmiertelnych.

Po przebytym odczule nadwrażliwości konieczność kontynuacji terapii Imuranem należy dokładnie rozważyć indywidualnie.

Płuca i narządy klatki piersiowej

Bardzo rzadko: odwracalne zapalenie płuc.

Układ pokarmowy

Często: nudności.

Rzadko: zapalenie trzustki.

Bardzo rzadko: zapalenie okrężnicy, zapalenie zatok jelita grubego oraz perforacja jelita u pacjentów po przeszczepieniu, ciężka biegunka u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit.

U niektórych pacjentów po pierwszym przyjęciu Imuranu mogą wystąpić nudności, których można uniknąć, przyjmując tabletki po posiłku. Jednak przyjmowanie azatiopryny w formie tabletek po posiłku może zmniejszyć jej wchłanianie doustne, dlatego należy rozważyć konieczność monitorowania skuteczności leczenia po takim przyjęciu (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Poważne powikłania, takie jak zapalenie okrężnicy, zapalenie zatok jelita grubego oraz perforacja jelita, opisano u pacjentów po przeszczepieniu narządów, którzy byli leczeni immunosupresyjnie. Jednak etiologia nie została ustalona, a jedną z przyczyn może być stosowanie wysokich dawek kortykosteroidów. Ciężką biegunkę, która powracała po ponownym podaniu Imuranu, obserwowano podczas leczenia pacjentów z zapaleniem jelit. Należy wziąć pod uwagę możliwość, że nasilenie objawów może być związane z lekiem, podczas leczenia tych pacjentów.

Podczas leczenia azatiopryną zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u niewielkiej liczby pacjentów, szczególnie u chorych po przeszczepieniu nerki oraz pacjentów z zapaleniem jelit. Trudno dokładnie ustalić związek zapalenia trzustki z podaniem jednego konkretnego leku, choć w niektórych przypadkach po ponownym podaniu Imuranu objawy powracały.

Układ wątrobowo-żółciowy

Rzadko: cholestaza oraz zaburzenia funkcji wątroby.

Bardzo rzadko: grożące życiu uszkodzenie wątroby.

Podczas leczenia Imuranem czasem zgłaszano przypadki cholestazy oraz zaburzeń funkcji wątroby, zazwyczaj odwracalnych po odstawieniu leku. Może to być związane z objawami reakcji nadwrażliwości (patrz „Układ odpornościowy” powyżej).

Bardzo rzadko podczas długotrwałego stosowania azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów, może wystąpić grożące życiu uszkodzenie wątroby. Dane histologiczne obejmują rozszerzenie zatok wątrobowych, purpurę wątrobową, stan weno-okluzyjny oraz węzłową hiperplazję regeneracyjną. W niektórych przypadkach odstawienie azatiopryny prowadziło do tymczasowego lub trwałego poprawienia się objawów i zmian histologicznych wątroby.

Hepatotoksyczność może objawiać się podwyższeniem stężenia fosfatazy alkalicznej, bilirubiny oraz transaminaz w surowicy krwi.

Skóra i tkanki podskórne

Rzadko: łysienie.

Nieznane: zespół Sweeta (ostry gorączkowy dermatoz neutrofilowy), nadwrażliwość na światło.

Utrata włosów występuje u niektórych pacjentów otrzymujących azatioprynę i inne leczenie immunosupresyjne. W wielu przypadkach stan ten ustępował samoczynnie mimo kontynuacji terapii. Nie stwierdzono jednoznacznego związku między przyjmowaniem azatiopryny a łysieniem.

Badania

Rzadko: odchylenia od normy wyników badań funkcji wątroby.

Inne działania niepożądane, w szczególności: ból głowy, zaburzenia rytmu serca, uszkodzenia jamy ustnej i warg, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, parestezje, nasilenie objawów miastenii gravis, nasilenie objawów dermatomiozyty, zmiany wrażliwości smakowej i węchowej.

Dzieci

Oczekuje się, że częstość, typ i ciężkość działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu i w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 25 tabletek w blisterze. 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Excelsa GmbH & Co. KG.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Niemcy.

lub

Producent. Aspen Bad-Oldesloe GmbH.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Industriestr. 32 - 36, 23843 Bad-Oldesloe, Niemcy.