Imuran
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IMURAN (IMURAN)
Composición:
Principio activo: azatioprina;
1 tableta contiene 50 mg de azatioprina;
Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; almidón de maíz; almidón pregelatinizado; estearato de magnesio; ácido esteárico; hipromelosa; macrogol 400.
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color amarillo, recubiertas con película, con una línea de división y la impresión «IM 5».
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores, azatioprina. Código ATC L04AX01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
La azatioprina es un profármaco de la 6-mercaptopurina (6-MP). La 6-MP es inactiva, pero actúa como antagonista de la purina y, para la inmunosupresión, requiere la absorción celular y el anabolismo intracelular hasta los nucleótidos de tioguanina (NTG). Los NTG y otros metabolitos (por ejemplo, los ribonucleótidos de 6-metil-mercaptopurina) inhiben la síntesis de novo de purinas y la interconversión de nucleótidos de purina. Los NTG también se incorporan al ácido nucleico, lo que contribuye a los efectos inmunosupresores del fármaco.
Otros mecanismos de acción potenciales incluyen la inhibición de múltiples vías de biosíntesis de ácidos nucleicos, lo que resulta en la retención de la proliferación celular implicada en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.
Debido a este mecanismo de acción, el efecto terapéutico de Imuran aparece tras varias semanas o meses.
La acción del metilnitroimidazol, metabolito de la azatioprina pero no de la 6-MP, no está completamente aclarada. Sin embargo, en algunos sistemas influye en la actividad de la azatioprina en comparación con la 6-MP.
Farmacocinética.
Los niveles plasmáticos de azatioprina y 6-mercaptopurina no tienen una relación clara con la eficacia terapéutica o la toxicidad de Imuran.
Absorción.
La azatioprina se absorbe bien tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta media (rango) de la 6-MP tras la toma de 50 mg de azatioprina es del 47 % (27–80 %). La extensión de la absorción de la azatioprina es similar en todo el tracto gastrointestinal, incluyendo el estómago, intestino delgado y colon. Sin embargo, la extensión de la absorción de la 6-MP tras la administración de azatioprina es variable y puede diferir según el sitio de absorción, siendo mayor en el intestino delgado, menor en el estómago y aún menor en el colon.
Aunque no se han realizado estudios sobre el efecto de la ingesta de alimentos durante el tratamiento con azatioprina, se han llevado a cabo estudios sobre la farmacocinética de la 6-MP, relevantes para la azatioprina. La biodisponibilidad relativa media de la 6-MP fue aproximadamente un 27 % menor tras la ingesta de alimentos o leche en comparación con la administración en ayunas. La 6-MP es inestable en la leche debido a la presencia de xantina oxidasa (degradación del 30 % en 30 minutos) (véase la sección «Farmacocinética: Metabolismo» y «Vía de administración y dosis»). La azatioprina puede administrarse con alimentos o en ayunas, pero los pacientes deben estandarizar la forma de administración. El medicamento no debe tomarse con leche ni productos lácteos (véase la sección «Vía de administración y dosis»).
Tras la administración oral de azatioprina marcada con [35S], la concentración máxima de radiactividad en plasma se observa a las 1–2 horas, disminuyendo posteriormente con una semivida de eliminación de 4–6 horas. Esto no representa una estimación de la semivida de la propia azatioprina, sino que refleja la eliminación de la azatioprina y sus metabolitos que contienen [35S] del plasma. Debido al rápido y extenso metabolismo de la azatioprina, solo una fracción de la radiactividad medida en plasma corresponde al fármaco no metabolizado. En estudios donde se midieron las concentraciones plasmáticas de azatioprina y 6-mercaptopurina tras la administración intravenosa de azatioprina, se determinó que el valor medio de T1/2 en plasma para la azatioprina oscila entre 6 y 28 minutos, y el valor medio de T1/2 en plasma para la 6-mercaptopurina oscila entre 38 y 114 minutos tras la administración intravenosa.
Distribución.
El volumen de distribución en estado de equilibrio de la azatioprina es desconocido. El valor medio observado de distribución en estado de equilibrio (± desviación estándar) para la 6-MP es de 0,9 (± 0,8) l/kg, aunque este valor podría estar subestimado, ya que la 6-MP se distribuye por todo el organismo (no solo en el hígado).
Tras la administración intravenosa u oral de 6-MP, las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son bajas o insignificantes.
Metabolismo.
La azatioprina se descompone rápidamente in vivo en 6-MP y metilnitroimidazol por acción de la glutatión-S-transferasa. La 6-MP atraviesa rápidamente la membrana celular y, mediante múltiples vías, se metaboliza extensamente en metabolitos activos e inactivos, sin que ningún enzima sea predominante. Debido al complejo metabolismo, la inhibición de un solo enzima no puede explicar todos los casos de falta de eficacia terapéutica y/o mielosupresión grave. Los enzimas principales responsables del metabolismo de la 6-MP o sus metabolitos posteriores son la enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) (véase «Precauciones especiales de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Aminosalicilatos»), la xantina oxidasa (véase «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol» y «Farmacocinética: Absorción»), la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) (véase «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Ribavirina») y la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). Otros enzimas implicados en la formación de metabolitos activos e inactivos son la guanilato sintetasa (GMS, que produce NTG) y la inosina trifosfato pirofosfatasa (ITF-asa). La propia azatioprina también se metaboliza mediante la aldehído oxidasa, formando 8-hidroxi-azatioprina, que podría ser activa. También existen numerosos metabolitos inactivos formados por otras vías.
Existen evidencias de que los polimorfismos en los genes que codifican los distintos sistemas enzimáticos implicados en el metabolismo de la azatioprina pueden predecir los efectos adversos del tratamiento con este fármaco.
Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT).
La actividad de la TPMT es inversamente proporcional a la concentración eritrocitaria de los nucleótidos derivados de la 6-MP tioguanina, de modo que cuanto más altas sean las concentraciones de nucleótidos de tioguanina, mayor será la reducción de leucocitos y neutrófilos. En pacientes con deficiencia de TPMT se producen concentraciones muy elevadas de nucleótidos de tioguanina citotóxicos.
El estudio del genotipo puede determinar el perfil alélico del paciente. Actualmente, tres alelos —TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C— son responsables de la disminución de la actividad de TPMT en el 95 % de los pacientes. Aproximadamente el 0,3 % (1 de cada 300) de los pacientes tienen dos alelos no funcionales (deficiencia homocigota) del gen TPMT y presentan actividad enzimática débil o indetectable. Aproximadamente el 10 % de los pacientes tienen un alelo no funcional (deficiencia heterocigota), lo que conduce a una actividad baja o intermedia de TPMT, y el 90 % de los pacientes tienen actividad normal de TPMT con dos alelos funcionales. También existe un grupo de pacientes (aproximadamente el 2 %) que presentan actividad de TPMT muy elevada. El estudio fenotípico determina el nivel de nucleótidos de tiopurina o la actividad de TPMT en eritrocitos y también puede ser informativo (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).
Eliminación.
Veinticuatro horas después de la administración oral de 100 mg de azatioprina marcada con 35S, el 50 % de la radiactividad se excretó por orina y el 12 % por heces. La azatioprina se elimina principalmente por orina en forma de metabolito inactivo, el ácido 6-tiourico. Menos del 2 % se excreta por orina en forma de azatioprina o 6-MP. La azatioprina tiene un alto índice de eliminación con un aclaramiento total que supera los 3 l/min en voluntarios sanos. No existen datos sobre el aclaramiento renal o el período de semidesintegración de la azatioprina. El aclaramiento renal de la 6-MP y su período de semidesintegración son 191 ml/min/m² y 0,9 horas, respectivamente.
También se detecta en orina el 1-metil-4-nitro-5-tioimidazol como producto menor de excreción. Esto sugiere probablemente que la azatioprina se escinde exclusivamente mediante ataque nucleofílico en la posición 5 del anillo de nitroimidazol, formando 6-mercaptopurina y 1-metil-4-nitro-5-(S-glutatiónil)imidazol. Una pequeña fracción del fármaco puede escindirse entre el átomo de S y el anillo de purina. Solo una pequeña cantidad de azatioprina administrada se excreta sin metabolizar por orina.
Grupos de pacientes especiales.
Pacientes de edad avanzada.
No se han realizado estudios en pacientes de edad avanzada (véase «Vía de administración y dosis»).
Niños con sobrepeso.
Durante un estudio clínico en Estados Unidos, 18 niños (de 3 a 14 años) se dividieron equitativamente en dos grupos según si la relación entre peso y altura superaba o estaba por debajo del percentil 75. Cada niño recibió tratamiento de mantenimiento con 6-MP, y la dosis se calculó según la superficie corporal del niño. El valor medio de AUC (0-∞) de la 6-MP en el grupo cuya relación superaba el percentil 75 fue 2,4 veces menor que en el grupo cuya relación estaba por debajo del percentil 75. Por lo tanto, en niños con sobrepeso podrían requerirse dosis más altas de azatioprina, y se recomienda controlar la respuesta al tratamiento en estos pacientes (véase la sección «Vía de administración y dosis»).
Insuficiencia renal.
Los estudios con azatioprina no mostraron diferencias en la farmacocinética de la 6-MP entre pacientes con uremia y pacientes con trasplante renal. Debido a la falta de datos sobre los metabolitos activos de la azatioprina en la insuficiencia renal, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Vía de administración y dosis»).
La azatioprina y/o sus metabolitos se eliminan durante la hemodiálisis, eliminándose aproximadamente el 45 % de los metabolitos radiactivos durante 8 horas de diálisis.
Insuficiencia hepática.
Se realizó un estudio con azatioprina en tres grupos de pacientes con trasplante renal: pacientes sin insuficiencia hepática, pacientes con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y pacientes con insuficiencia hepática y cirrosis. El estudio mostró que el efecto de la 6-mercaptopurina fue 1,6 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y 6 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática y cirrosis, en comparación con pacientes sin insuficiencia hepática. Por lo tanto, en pacientes con alteración de la función hepática debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis (véase la sección «Vía de administración y dosis»).
Características clínicas.
Indicaciones.
Como un antimetabolito inmunosupresor, solo o más frecuentemente en combinación con otros medicamentos (habitualmente corticosteroides) y procedimientos que afectan la respuesta inmunitaria. El efecto terapéutico puede manifestarse solo tras varias semanas o meses y puede incluir un efecto conservador de esteroides, lo que reduce la toxicidad asociada con dosis altas y uso prolongado de corticosteroides.
En combinación con corticosteroides y/o otros medicamentos y procedimientos inmunosupresores para prevenir el rechazo de órganos trasplantados en trasplantes de riñón, corazón y hígado, así como para reducir la necesidad de corticosteroides en el trasplante renal.
Para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) de grado moderado o grave en pacientes que requieren tratamiento con corticosteroides, en aquellos que no toleran los corticosteroides o en pacientes cuya enfermedad es refractaria a otras opciones de tratamiento estándar de primera línea.
Como monoterapia o más frecuentemente en combinación con corticosteroides y/o otros medicamentos y procedimientos para mejorar la situación clínica (lo que puede incluir la reducción de la dosis o la suspensión de corticosteroides) en pacientes con las siguientes enfermedades:
- artritis reumatoide grave;
- lupus eritematoso sistémico;
- dermatomiositis y polimiositis;
- hepatitis crónica activa autoinmune;
- pénfigo vulgar;
- poliarteritis nodosa;
- anemia hemolítica autoinmune;
- trombocitopenia inmune idiopática crónica refractaria;
- esclerosis múltiple recidivante intermitente.
Contraindicaciones.
Imuran está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la azatioprina y a otros componentes del medicamento. Hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina.
Precauciones especiales.
Los profesionales sanitarios que manipulan comprimidos no recubiertos con película deben seguir las instrucciones de manipulación de medicamentos citotóxicos según las recomendaciones locales y/o requisitos.
Si la película protectora no está dañada, no existe riesgo en la manipulación de Imuran comprimidos recubiertos con película. Imuran comprimidos recubiertos con película deben administrarse enteros; por lo tanto, no se requieren medidas preventivas adicionales si se mantiene la integridad de la cubierta.
Eliminación. Los comprimidos de Imuran deben eliminarse según las normativas locales vigentes para la eliminación de sustancias peligrosas.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Alimentos, leche y productos lácteos.
La administración de azatioprina con alimentos puede reducir ligeramente la exposición sistémica, aunque es poco probable que esto tenga relevancia clínica (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, la azatioprina puede tomarse con alimentos o en ayunas, pero los pacientes deben estandarizar la forma de administración. No se debe tomar el medicamento junto con leche o productos lácteos, ya que contienen xantina oxidasa (enzima que metaboliza la 6-mercaptopurina), lo que puede provocar una disminución de la concentración plasmática de 6-mercaptopurina (ver secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).
Vacunas.
La actividad inmunosupresora de Imuran puede tener un efecto atípico y potencialmente negativo sobre la eficacia de las vacunas vivas, por lo que no se recomienda la administración de vacunas vivas al menos durante 3 meses después de finalizar el tratamiento con azatioprina (ver sección «Precauciones de uso»).
Puede producirse una respuesta atenuada a vacunas inactivadas; se ha observado una reacción similar con la vacuna contra la hepatitis B administrada a pacientes tratados con la combinación de azatioprina y corticosteroides.
Un pequeño estudio clínico demostró que las dosis terapéuticas estándar de azatioprina no interfieren con la respuesta a la vacuna neumocócica polivalente, evaluada según la concentración media de anticuerpos específicos anticasquete.
Efecto de otros medicamentos coadministrados sobre la azatioprina.
Ribavirina.
La ribavirina inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), lo que conduce a una reducción en la producción de nucleótidos activos de 6-tioguanina. Se han notificado casos de mielosupresión grave con la administración simultánea de azatioprina y ribavirina; por lo tanto, no se recomienda su uso combinado (ver secciones «Farmacocinética: Metabolismo» y «Precauciones de uso»).
Citostáticos/inmunosupresores mielosupresores (ver sección «Precauciones de uso»).
Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante con citostáticos y medicamentos con efecto mielosupresor, como la penicilamina. Se han notificado casos de alteraciones hematológicas graves con la administración simultánea de Imuran y trimetoprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol).
Asimismo, se han notificado casos de posibles alteraciones hematológicas con la administración concomitante de azatioprina e inhibidores de la ECA.
También es probable que la cimetidina e indometacina tengan un efecto mielosupresor que puede potenciarse con la administración simultánea de azatioprina.
Allopurinol/oxipurinol/tiopurinol y otros inhibidores de la xantina oxidasa.
La actividad de la xantina oxidasa se inhibe con allopurinol, oxipurinol y tiopurinol, lo que conduce a una reducción en la conversión del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo en ácido 6-tiourico biológicamente inactivo. Cuando se administra conjuntamente allopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol con 6-mercaptopurina o azatioprina, la dosis de estos últimos debe reducirse al 25 % de la dosis habitual (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Debido a datos de estudios preclínicos, otros inhibidores de la xantina oxidasa, como el febuxostat, podrían prolongar el efecto de la azatioprina, posiblemente provocando una mayor supresión de la médula ósea. No se recomienda la administración concomitante, ya que no hay suficientes datos para determinar una reducción adecuada de la dosis de azatioprina.
Salicilatos aminados.
Existen evidencias in vitro e in vivo de que los derivados de los salicilatos aminados (por ejemplo, olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT. Por lo tanto, al administrar conjuntamente con derivados de salicilatos aminados, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de azatioprina (ver sección «Precauciones de uso»).
Metotrexato.
El metotrexato (20 mg/m² por vía oral) aumentó el AUC de la 6-mercaptopurina aproximadamente en un 31 %, y el metotrexato (2 o 5 g/m² por vía intravenosa) aumentó el AUC de la 6-mercaptopurina en un 69 % y 93 %, respectivamente. Por lo tanto, cuando se administra azatioprina junto con dosis altas de metotrexato, debe ajustarse la dosificación para mantener un nivel adecuado de leucocitos en sangre.
Infliximab.
Se ha observado una interacción entre azatioprina e infliximab. En pacientes que reciben azatioprina, se ha observado un aumento temporal en los niveles del nucleótido 6-tioguanina (metabolito activo de la azatioprina) y una disminución en el recuento medio de leucocitos durante las primeras semanas tras la infusión de infliximab, volviendo a los valores previos tras 3 meses.
Medicamentos que bloquean la transmisión neuromuscular.
Existen evidencias clínicas de que la azatioprina es un antagonista de los relajantes musculares no despolarizantes, como la curare, la d-tubocuracina y el pancuronio. Datos experimentales confirman que la azatioprina produce un efecto inverso sobre el bloqueo neuromuscular inducido por agentes no despolarizantes, como la d-tubocuracina, y demuestran que la azatioprina potencia el bloqueo neuromuscular inducido por agentes despolarizantes, como la succinilcolina (ver sección «Precauciones de uso»).
Efecto de la azatioprina sobre otros medicamentos.
Anticoagulantes.
Se ha notificado una reducción del efecto anticoagulante de la warfarina y de la acenocumarol cuando se administran junto con azatioprina; por lo tanto, pueden ser necesarias dosis más altas de anticoagulantes. Por consiguiente, durante la administración concomitante de anticoagulantes con azatioprina, se recomienda realizar pruebas de coagulación cuidadosas.
Características de uso.
La vacunación con vacunas vivas puede provocar potencialmente una enfermedad infecciosa en pacientes con el sistema inmunitario deprimido. Por tanto, no se recomienda realizar vacunaciones con vacunas vivas al menos durante 3 meses tras finalizar el tratamiento con azatioprina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
No se recomienda la administración simultánea de ribavirina y azatioprina. La ribavirina puede reducir la eficacia y aumentar la toxicidad de la azatioprina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Monitorización.
El uso de Imuran es potencialmente peligroso. Por tanto, debe administrarse únicamente cuando exista la posibilidad de un control adecuado del paciente con el fin de detectar efectos tóxicos durante todo el período de tratamiento.
Debe controlarse cuidadosamente la respuesta hematológica y la dosis de mantenimiento debe reducirse al mínimo necesario para obtener una respuesta clínica.
Se recomienda realizar un análisis completo de sangre, incluyendo el recuento de plaquetas, semanalmente o con mayor frecuencia (cuando se administren dosis altas o en caso de insuficiencia renal y/o hepática grave) durante las primeras 8 semanas de tratamiento con Imuran. Posteriormente, la frecuencia de los análisis de sangre puede reducirse, pero no menos de una vez al mes, y en ningún caso menos de un análisis cada 3 meses.
Ante los primeros signos de alteraciones patológicas en el perfil sanguíneo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento, ya que los niveles de leucocitos y plaquetas pueden continuar disminuyendo tras la suspensión del tratamiento.
Los pacientes que reciben Imuran deben informar inmediatamente a su médico si presentan infecciones, aparición repentina de hematomas o hemorragias y otros signos de supresión de la médula ósea. La supresión de la médula ósea es reversible si se suspende rápidamente la azatioprina.
La azatioprina es un fármaco hepatotóxico y durante el tratamiento deben realizarse periódicamente pruebas de función hepática. En pacientes con enfermedad hepática previa o que reciben otro tratamiento potencialmente hepatotóxico, se recomienda un control más frecuente. Debe advertirse al paciente que debe suspender inmediatamente la azatioprina si aparece ictericia marcada.
Muy raramente, algunos pacientes con deficiencia de la enzima tiopurinametiltransferasa (TPMT) pueden presentar una sensibilidad inusualmente elevada al efecto mielosupresor de la azatioprina, lo que puede provocar una supresión rápida de la médula ósea tras iniciar el tratamiento con Imuran. Estos efectos pueden agravarse si se administran simultáneamente fármacos que inhiben la TPMT, como la olsalacina, la mesalacina o la sulfasalacina. También se ha informado de una posible relación entre la disminución de la actividad de la TPMT y el desarrollo de leucemia secundaria y displasia mielodisplásica en algunos pacientes tratados con 6-mercaptopurina (metabolito activo de la azatioprina) en combinación con otros fármacos citotóxicos (véase la sección «Reacciones adversas»). Aunque algunas pruebas de laboratorio permiten detectar la deficiencia de TPMT, estas pruebas no identifican a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por tanto, debe realizarse un control cuidadoso del análisis de sangre del paciente.
Puede ser necesario reducir la dosis de azatioprina cuando se administre simultáneamente con otros medicamentos cuya toxicidad primaria o secundaria incluya mielosupresión (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Citostáticos/mielosupresores»).
Pacientes con variante NUDT15.
Los pacientes con mutación hereditaria del gen NUDT15 tienen un riesgo aumentado de desarrollar efectos tóxicos graves de la azatioprina, como leucopenia precoz y alopecia, al recibir dosis habituales de tiopurinas. Habitualmente, estos pacientes requieren una reducción de la dosis, especialmente los pacientes con variante homocigótico de NUDT15 (véase la sección «Posología y forma de administración»). La frecuencia del alelo NUDT15 c.415C>T varía según la etnia: aproximadamente 10 % en poblaciones del Este de Asia, 4 % en América Latina, 0,2 % en Europa y 0 % en África. En cualquier caso, debe realizarse una monitorización cuidadosa de los parámetros sanguíneos.
Hipersensibilidad.
No se debe administrar azatioprina a pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad al 6-mercaptopurina, ni a sus profármacos, ni viceversa, a menos que se haya confirmado la hipersensibilidad al fármaco específico que provocó la reacción y se haya excluido la hipersensibilidad a otros fármacos mediante pruebas alergológicas.
Lactosa.
Imuran contiene lactosa, por lo que los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Insuficiencia renal y/o hepática.
Debe tenerse precaución al administrar azatioprina a pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis inicial en estos pacientes y debe vigilarse cuidadosamente la respuesta hematológica (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).
Síndrome de Lesch-Nyhan.
La información disponible indica que Imuran no es beneficioso en pacientes con deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). Por tanto, dadas las alteraciones metabólicas en estos pacientes, no se recomienda administrarles Imuran.
Mutagenicidad.
Se han observado alteraciones cromosómicas tanto en hombres como en mujeres tratados con Imuran, aunque es difícil evaluar el papel de Imuran en el desarrollo de estas alteraciones. Se han observado alteraciones cromosómicas transitorias en los linfocitos de descendientes de pacientes tratados con Imuran. Excepto en casos muy raros, no se han detectado signos físicos anormales en los descendientes de pacientes tratados con Imuran (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Se ha observado un efecto clastogénico sinérgico cuando se combina el tratamiento con azatioprina y radiación UV para ciertas enfermedades.
Carcinogenicidad (véase «Reacciones adversas»).
El riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otros tumores malignos, principalmente cáncer de piel (melanoma y otros tipos), sarcomas (de Kaposi y otros tipos) y cáncer cervical in situ, aumenta en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, incluida la azatioprina. Este riesgo está más relacionado con la intensidad y duración de la terapia inmunosupresora que con el fármaco específico utilizado. Se han notificado casos en los que la suspensión del tratamiento inmunosupresor provocó una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo.
Por tanto, debe emplearse con precaución cualquier esquema terapéutico que combine varios inmunosupresores (incluidas las tiopurinas), ya que puede provocar trastornos linfoproliferativos, a veces con desenlace letal. La combinación de varios inmunosupresores administrados simultáneamente aumenta el riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos asociados con el virus de Epstein-Barr (VEB).
Los pacientes que reciben múltiples fármacos inmunosupresores tienen un mayor riesgo de supresión excesiva del sistema inmunitario, por lo que el tratamiento con Imuran debe administrarse en las dosis mínimas eficaces. Al igual que en todos los pacientes con riesgo aumentado de cáncer de piel, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la radiación UV, debe usarse ropa protectora y deben aplicarse cremas solares con un factor de protección alto.
Los pacientes con artritis reumatoide que hayan sido tratados previamente con compuestos alquilantes (ciclofosfamida, clorambucil, melfalano, etc.) pueden tener un riesgo excesivamente alto de neoplasia si se tratan con azatioprina.
Se han notificado casos de linfoma T hepatoesplénico cuando la azatioprina se administra sola o en combinación con inhibidores del factor de necrosis tumoral o con otros inmunosupresores. Aunque la mayoría de los casos registrados se han observado en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, también se han notificado casos fuera de esta población (véase la sección «Reacciones adversas»).
Síndrome de activación de macrófagos.
El síndrome de activación de macrófagos (SAM) es un trastorno conocido que pone en peligro la vida y puede desarrollarse en pacientes con enfermedades autoinmunes, especialmente con enfermedad inflamatoria intestinal. Por tanto, existe una probabilidad potencial de mayor predisposición a este estado con el uso de azatioprina. Si se diagnostica o se sospecha SAM, debe evaluarse inmediatamente al paciente y comenzarse el tratamiento, y debe suspenderse la administración de azatioprina. Los médicos deben estar atentos a los signos de infección, como la infección por VEB o citomegalovirus, ya que son factores conocidos que desencadenan el SAM.
Infecciones por el virus varicella zoster (véase la sección «Reacciones adversas»).
Las infecciones por el virus varicella zoster (varicela o herpes zoster) pueden volverse más graves durante el tratamiento con inmunosupresores. Debe tenerse precaución y, antes de prescribir inmunosupresores, debe evaluarse si el paciente ha tenido antecedentes de infección por el virus varicella zoster. Para ello, puede ser útil una prueba serológica antes de iniciar el tratamiento. Si no hay antecedentes de exposición al virus, debe evitarse el contacto con personas con varicela o herpes zoster. En caso de exposición al virus, deben tomarse medidas preventivas para evitar la varicela o el herpes zóster en el paciente, y debe considerarse la inmunización pasiva con inmunoglobulina frente a varicella zoster. Si se produce infección por el virus varicella zoster, deben tomarse las medidas necesarias, incluyendo terapia antiviral y de soporte.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
En pacientes tratados con azatioprina junto con otros inmunosupresores, se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, una infección oportunista causada por el virus JC (John Cunningham). Debe suspenderse el tratamiento inmunosupresor ante las primeras señales o síntomas que sugieran leucoencefalopatía multifocal progresiva y debe realizarse el estudio diagnóstico correspondiente (véase la sección «Reacciones adversas»).
Hepatitis B (véase la sección «Reacciones adversas»).
Los portadores de hepatitis B (definidos como pacientes positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) durante más de seis meses) o pacientes con infección por VHB documentada en el pasado que reciben inmunosupresores tienen riesgo de reactivación de la replicación del VHB, con aumento asintomático de los niveles de ADN del VHB y de ALT en suero. Deben considerarse las recomendaciones locales, incluyendo el tratamiento profiláctico con fármacos orales contra el VHB.
Fármacos que bloquean la transmisión neuromuscular.
Debe tenerse especial precaución cuando se administra azatioprina simultáneamente con fármacos que bloquean la transmisión neuromuscular, como atracurio, rocuronio, cisatracurio o succinilcolina (también conocida como suxametonio) (véase «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe advertirse a los pacientes que informen al anestesista sobre su tratamiento con azatioprina antes de cualquier cirugía.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Fertilidad.
No se conoce el efecto específico del tratamiento con azatioprina sobre la fertilidad humana.
Embarazo.
Se ha demostrado una significativa transferencia transplacentaria y transamniótica de azatioprina y sus metabolitos de la madre al feto.
No debe administrarse Imuran a mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas en el futuro cercano sin una evaluación cuidadosa de los beneficios esperados frente al riesgo potencial del tratamiento.
La evidencia sobre la teratogenicidad de Imuran en humanos es ambigua. Los estudios en animales indican que la administración del fármaco durante el período de organogénesis provoca defectos congénitos de diversa gravedad. Como con otros fármacos citotóxicos, ambos compañeros deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados si uno de ellos está siendo tratado con Imuran.
Mutagenicidad
Se han observado anomalías cromosómicas transitorias en los linfocitos de descendientes de pacientes que recibieron Imuran. Excepto en casos muy raros, no se han detectado signos de alteraciones físicas en los descendientes de pacientes tratados con Imuran. Se ha observado un efecto clastogénico sinérgico cuando se combina azatioprina con radiación ultravioleta de onda larga para tratar ciertas enfermedades (véase la sección «Características de uso»).
Se han notificado casos de parto prematuro y nacimientos de bebés con bajo peso al nacer tras el uso de Imuran durante el embarazo, especialmente en combinación con corticosteroides. También se han notificado casos de abortos espontáneos tras el tratamiento con Imuran en la madre o el padre.
En algunos recién nacidos cuyas madres fueron tratadas con azatioprina durante el embarazo, se han observado leucopenia y/o trombocitopenia. Por tanto, debe prestarse especial atención al control del perfil sanguíneo en mujeres embarazadas.
Debe evitarse en lo posible el uso del fármaco durante el embarazo. El fármaco puede dañar al feto. No debe administrarse a mujeres embarazadas con artritis reumatoide. Si el fármaco se administra durante el embarazo o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe advertírsele sobre los riesgos potenciales para el feto.
Lactancia.
En mujeres que amamantan durante el tratamiento con azatioprina, se detecta 6-mercaptopurina en el calostro y la leche materna. Según los datos disponibles, el nivel de excreción en la leche materna es bajo. Dada la limitada información disponible, el riesgo para recién nacidos/lactantes se considera improbable, pero no puede descartarse.
Se recomienda a las mujeres que toman azatioprina que eviten la lactancia, a menos que el beneficio supere los riesgos potenciales.
Si se decide amamantar, dado que la 6-mercaptopurina es un inmunosupresor potente, debe vigilarse cuidadosamente al lactante que recibe leche materna para detectar signos de inmunosupresión, leucopenia, trombocitopenia, hepatotoxicidad, pancreatitis u otros síntomas derivados del efecto de la 6-mercaptopurina.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No existen datos sobre el efecto de la azatioprina sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas, y no puede predecirse a partir de las propiedades farmacológicas del fármaco.
Vía de administración y dosis.
Observación general.
Cuando no sea posible la administración por vía oral, la azatioprina puede administrarse por vía parenteral únicamente mediante inyecciones intravenosas. Sin embargo, esta vía de administración debe interrumpirse inmediatamente al restablecerse la posibilidad de administración oral. Los profesionales deben consultar la literatura médica especializada para obtener instrucciones sobre la aplicación clínica en casos individuales.
Uso en adultos.
Dosis en trasplante.
Dependiendo del régimen de inmunosupresión, el primer día puede administrarse una dosis de hasta 5 mg/kg de peso corporal por día, en 2–3 tomas, por vía oral o intravenosa. La dosis de mantenimiento es de 1–4 mg/kg de peso corporal por día, que debe ajustarse según el estado clínico y la tolerancia hematológica.
Los datos de los estudios indican que el tratamiento con azatioprina debe mantenerse indefinidamente, incluso con dosis bajas, debido al riesgo de rechazo del trasplante.
Dosis para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
La dosis recomendada para el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante-remitente es de 2–3 mg/kg de peso corporal por día, en 2–3 tomas. Puede ser necesario más de un año para alcanzar la eficacia terapéutica. El control sobre la progresión de la enfermedad puede establecerse tras dos años de tratamiento.
Dosis en otras enfermedades.
La dosis inicial es de 1–3 mg/kg de peso corporal por día, y debe ajustarse dentro de este rango según la respuesta clínica (que puede no manifestarse durante semanas o meses de tratamiento) y la tolerancia hematológica.
Una vez que se observe el efecto terapéutico, la dosis de mantenimiento se reduce al nivel más bajo que mantenga dicho efecto. Si no se observa respuesta terapéutica tras 3 meses de tratamiento, debe reconsiderarse la conveniencia de continuar con Imuran. No obstante, en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal puede considerarse un tratamiento de al menos 12 meses, y la respuesta al tratamiento puede no ser clínicamente evidente hasta entre tres y cuatro meses después del inicio del mismo.
La dosis de mantenimiento puede oscilar entre menos de 1 mg/kg y 3 mg/kg de peso corporal por día, dependiendo del estado clínico y la respuesta individual del paciente, incluida la tolerancia hematológica.
Niños.
Dosis en trasplante.
Para la prevención de reacciones de rechazo en niños tras un trasplante, la vía de administración y las dosis son las mismas que en adultos.
Dosis en otras enfermedades.
La vía de administración y las dosis son las mismas que en adultos.
Niños con sobrepeso.
A los niños con sobrepeso podrían requerírseles dosis más altas dentro del rango permitido, por lo que debe vigilarse cuidadosamente su respuesta al tratamiento (véase la sección «Farmacocinética: Grupos de pacientes especiales. Niños con sobrepeso»).
Uso en pacientes de edad avanzada.
La experiencia con Imuran en pacientes de edad avanzada es limitada. Aunque los datos disponibles indican que la frecuencia de efectos adversos en pacientes ancianos tratados con Imuran no difiere de la observada en otros pacientes, se recomienda vigilar la función renal y hepática y reducir la dosis en caso de insuficiencia (véase la sección «Vía de administración y dosis: Uso en pacientes con insuficiencia renal. Uso en pacientes con insuficiencia hepática»).
Uso en pacientes con insuficiencia renal.
Dado que la farmacocinética de la azatioprina no ha sido estudiada oficialmente en pacientes con alteración de la función renal, no es posible proporcionar recomendaciones específicas sobre la dosificación. Dado que la alteración de la función renal puede ralentizar la eliminación de la azatioprina y sus metabolitos, debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis inicial en pacientes con disfunción renal. El estado de los pacientes debe vigilarse para detectar reacciones adversas dependientes de la dosis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).
Uso en pacientes con insuficiencia hepática.
Dado que la farmacocinética de la azatioprina no ha sido estudiada oficialmente en pacientes con alteración de la función hepática, no es posible proporcionar recomendaciones específicas sobre la dosificación. Dado que la alteración de la función hepática puede reducir la eliminación de la azatioprina y sus metabolitos, debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis inicial en pacientes con disfunción hepática. El estado de los pacientes debe vigilarse para detectar reacciones adversas dependientes de la dosis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).
Interacción con otros medicamentos.
Cuando se administren conjuntamente inhibidores de la xantina oxidasa, como el alopurinol y la azatioprina, debe administrarse únicamente el 25 % de la dosis habitual, ya que el alopurinol reduce la velocidad del catabolismo de la azatioprina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Pacientes con deficiencia de tiopurina S-metiltransferasa (TPMT).
Los pacientes con deficiencia hereditaria parcial o total de TPMT tienen un mayor riesgo de toxicidad grave con azatioprina a dosis normales y generalmente requieren una reducción significativa de la dosis. No se ha determinado una dosis inicial óptima para pacientes con deficiencia homocigótica (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).
La mayoría de los pacientes con deficiencia heterocigótica de TPMT pueden tolerar las dosis recomendadas de azatioprina, aunque algunos podrían necesitar una reducción de la dosis. Existen pruebas genotípicas y fenotípicas para TPMT (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).
Pacientes con variante NUDT15.
Los pacientes con mutación hereditaria del gen NUDT15 tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos tóxicos graves con la azatioprina (véase la sección «Precauciones de uso»). Habitualmente, estos pacientes requieren una reducción de la dosis, especialmente los pacientes con variante homocigótica de NUDT15 (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con azatioprina, puede considerarse la conveniencia de realizar una prueba genotípica para detectar variantes de NUDT15. En cualquier caso, es necesario realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros sanguíneos.
Vía de administración.
Para administración oral.
La azatioprina puede tomarse con o sin alimentos, aunque se recomienda que los pacientes estandaricen la forma de administración. Al inicio del tratamiento, algunos pacientes pueden experimentar náuseas. Al administrarla por vía oral, las náuseas pueden aliviarse tomando las tabletas después de las comidas. Sin embargo, la administración de azatioprina en tabletas tras las comidas puede reducir la absorción oral, por lo que debe considerarse la necesidad de monitorear la eficacia del tratamiento tras esta forma de administración (véase la sección «Reacciones adversas»).
El medicamento no debe tomarse con leche ni productos lácteos (véase «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La azatioprina debe tomarse al menos una hora antes o dos horas después de consumir leche o productos lácteos (véase la sección «Farmacocinética»).
Niños.
El medicamento puede utilizarse en el tratamiento de niños, excepto en el tratamiento de la esclerosis múltiple, en el que no se recomienda el uso de Imuran en niños.
Sobredosis.
Síntomas
Las infecciones de etiología desconocida, aparición de úlceras en la boca, equimosis y hemorragias son los principales síntomas de sobredosis de Imuran, resultado de la supresión de la médula ósea, cuyo máximo efecto se produce entre los 9 y 14 días. Estos síntomas son más característicos de la sobredosis crónica que de la aguda. Se ha informado de un caso en el que un paciente ingirió una dosis única de 7,5 g de azatioprina, lo que provocó inmediatamente náuseas, vómitos y diarrea, seguido de leucopenia moderada y alteración de la función hepática. La recuperación se produjo sin complicaciones.
Tratamiento
Dado que no existe antídoto específico, es necesario vigilar cuidadosamente el hemograma y aplicar medidas de soporte generales, incluyendo transfusiones sanguíneas si es necesario. Las medidas activas (por ejemplo, el uso de carbón activado) pueden ser ineficaces en caso de sobredosis de azatioprina si no se aplican dentro de las 60 minutos posteriores a la ingestión.
Se debe realizar un tratamiento de soporte según el estado clínico y de acuerdo con las recomendaciones nacionales sobre el tratamiento de intoxicaciones.
El valor terapéutico de la diálisis en pacientes que han ingerido una dosis excesiva de Imuran es desconocido, aunque la azatioprina se elimina parcialmente mediante diálisis.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas más importantes incluyen supresión de la médula ósea, que con mayor frecuencia se manifiesta como leucopenia, trombocitopenia o anemia; infecciones virales, fúngicas y bacterianas; afectación hepática potencialmente mortal, hipersensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición de la siguiente manera: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), raras (> 1/10 000, < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes: infecciones virales, fúngicas y bacterianas en pacientes trasplantados que reciben tratamiento con azatioprina en combinación con otros inmunosupresores.
Poco frecuentes: infecciones virales, fúngicas y bacterianas en otras poblaciones de pacientes.
Muy raras: se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC (John Cunningham) tras la administración de azatioprina en combinación con otros inmunosupresores (ver sección «Precauciones de uso»).
En pacientes que reciben Imuran como monoterapia o en combinación con otros inmunosupresores, especialmente corticosteroides, aumenta la susceptibilidad a infecciones virales, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones graves o atípicas causadas por virus varicella zoster, herpes zoster, hepatitis B y otros agentes infecciosos (ver sección «Precauciones de uso»).
Neoplasias benignas, malignas e de etiología indeterminada (incluyendo quistes y pólipos)
Raras: neoplasias, incluyendo trastornos linfoproliferativos, cáncer de piel (melanoma y otros tipos), sarcomas (de Kaposi y otros tipos), carcinoma in situ del cuello uterino, leucemia mieloide aguda y displasia mielodisplásica (ver sección «Precauciones de uso»).
Desconocidas: linfoma hepatoesplénico de células T (ver sección «Precauciones de uso»).
El riesgo de desarrollar linfoma no Hodgkin y otras neoplasias malignas, principalmente cáncer de piel (melanoma y otros tipos), sarcomas (de Kaposi y otros tipos) y carcinoma in situ del cuello uterino, aumenta en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, especialmente en pacientes trasplantados que reciben tratamiento intensivo. Por ello, el tratamiento con Imuran debe mantenerse con las dosis mínimas eficaces. El aumento del riesgo de linfoma no Hodgkin en pacientes con artritis reumatoide tratados con fármacos inmunosupresores en comparación con la población general de pacientes probablemente esté relacionado con la propia enfermedad. Existen informes aislados de casos de leucemia mieloide aguda y displasia mielodisplásica (a veces asociados con aberraciones cromosómicas).
Sangre y sistema linfático
Muy frecuentes: supresión de la médula ósea, leucopenia.
Frecuentes: trombocitopenia.
Poco frecuentes: anemia.
Raras: agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica, anemia megaloblástica, hipoplasia eritroide.
La administración de Imuran puede asociarse con supresión medular dependiente de la dosis y generalmente reversible, que se manifiesta principalmente como leucopenia, a veces como anemia y trombocitopenia, y raramente como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Esto es especialmente característico en pacientes predispuestos a mielotoxicidad, por ejemplo, aquellos con deficiencia de tiopurina metiltransferasa (TPMT), insuficiencia renal o hepática. También se aplica a pacientes a quienes no se redujo la dosis de Imuran cuando se administró concomitantemente alopurinol.
Durante el tratamiento con Imuran se ha observado un aumento reversible y dependiente de la dosis del volumen de eritrocitos y del contenido de hemoglobina. También se han observado cambios megaloblásticos en la médula ósea, aunque la anemia megaloblástica grave y la hipoplasia eritroide son raras.
Sistema inmunitario
Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad.
Muy raras: síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Se han observado periódicamente diversos síndromes clínicos, manifestaciones de hipersensibilidad, tras la administración de azatioprina en forma de comprimidos e inyecciones. Los síntomas clínicos incluyeron malestar general, mareo, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, escalofríos, exantema, erupción cutánea, eritema nodoso, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión arterial, alteración de la función renal, alteración de la función hepática y colestasis (ver «Sistema hepatobiliar» más abajo).
En muchos casos, al readministrar Imuran, los efectos adversos reaparecieron.
En la mayoría de los casos, la suspensión inmediata del fármaco y el tratamiento de soporte, si fuera necesario, permitieron la recuperación.
En casos de otras alteraciones patológicas significativas, se han notificado informes aislados de consecuencias fatales.
Tras una reacción de hipersensibilidad previa, la necesidad de continuar el tratamiento con Imuran debe evaluarse cuidadosamente en base individual.
Pulmón y órganos torácicos
Muy raras: neumonitis reversible.
Tracto gastrointestinal
Frecuentes: náuseas.
Poco frecuentes: pancreatitis.
Muy raras: colitis, diverticulitis y perforación intestinal en pacientes trasplantados, diarrea grave en pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales.
En algunos pacientes, las náuseas pueden aparecer tras la primera toma de Imuran, pero pueden evitarse tomando las tabletas después de las comidas. Sin embargo, la administración de azatioprina en comprimidos tras las comidas puede reducir la absorción oral, por lo que debe considerarse la necesidad de monitorear la eficacia del tratamiento tras esta forma de administración (ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso y dosis»).
Complicaciones graves, como colitis, diverticulitis y perforación intestinal, se han descrito en pacientes trasplantados que recibían terapia inmunosupresora. No obstante, la etiología no ha sido establecida y uno de los posibles factores causales podría ser el uso de altas dosis de corticosteroides. Diarrea grave, que reapareció al reanudar Imuran, se ha observado durante el tratamiento con Imuran en pacientes con inflamación intestinal. Debe considerarse la posibilidad de que la exacerbación de los síntomas esté relacionada con el medicamento al tratar a estos pacientes.
Durante el tratamiento con azatioprina se han notificado casos de pancreatitis en un número reducido de pacientes, especialmente en pacientes trasplantados de riñón y en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Es difícil establecer una relación causal clara entre la pancreatitis y la administración de un fármaco específico, aunque en algunos casos los síntomas reaparecieron tras la readministración de Imuran.
Sistema hepatobiliar
Poco frecuentes: colestasis y alteración de la función hepática.
Raras: afectación hepática potencialmente mortal.
Durante el tratamiento con Imuran, ocasionalmente se han notificado casos de colestasis y alteración de la función hepática, generalmente reversibles tras la suspensión del fármaco. Esto puede estar relacionado con síntomas de reacción de hipersensibilidad (ver «Sistema inmunitario» más arriba).
Muy raramente, tras el uso crónico de azatioprina, especialmente en pacientes trasplantados de órganos, puede ocurrir una afectación hepática potencialmente mortal. Los hallazgos histológicos incluyen dilatación de los sinusoides, púrpura hepática, oclusión venosa y hiperplasia regenerativa nodular. En algunos casos, la suspensión de azatioprina condujo a una mejoría temporal o estable de los hallazgos histológicos y de los síntomas hepáticos.
La hepatotoxicidad puede manifestarse mediante el aumento de los niveles séricos de fosfatasa alcalina, bilirrubina y transaminasas.
Piel y tejidos subcutáneos
Raras: alopecia.
Desconocidas: síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda), fotosensibilidad.
La pérdida de cabello se observa en algunos pacientes que reciben azatioprina y otros tratamientos inmunosupresores. En muchos casos, esta condición desaparece espontáneamente, incluso con la continuación del tratamiento. No se ha establecido una relación clara entre la administración de azatioprina y la alopecia.
Estudios de laboratorio
Poco frecuentes: alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas.
Otras reacciones adversas, incluyendo: cefalea, arritmia, lesiones orales y labiales, meningitis, paréstesias, empeoramiento del curso de la miastenia grave, empeoramiento del curso de la dermatomiositis, alteraciones del gusto y del olfato.
Niños
Se espera que la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños sean similares a las de los adultos.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.
Periodo de validez. 5 años.
Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original y en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase. 25 comprimidos por blíster. 4 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante. Excella GmbH & Co. KG.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Alemania.
o
Fabricante. Aspen Bad-Oldesloe GmbH.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Industriestr. 32 - 36, 23843 Bad-Oldesloe, Alemania.