ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИМБРУВИКА (IMBRUVICA®)

Состав:

действующее вещество: ibrutinib;

1 капсула содержит ибрутиниба 140 мг;

вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, желатин, диоксид титана (Е 171), глазурь фармацевтическая, оксид железа черный (Е 172), спирт бутиловый, спирт изопропиловый, аммония гидроксид, пропиленгликоль.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером «0», непрозрачные, состоящие из корпуса белого цвета и белой крышечки с надписью «ibr 140 mg» черными чернилами. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01X E27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Ибрутиниб — мощный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре BTK, что приводит к стойкому подавлению ферментативной активности. Тирозинкиназа Брутона, представитель семейства киназ Tec, является важной сигнальной молекулой метаболических путей, инициируемых антигенными рецепторами В-клеток (BCR) и цитокиновыми рецепторами. Сигнальный путь BCR участвует в патогенезе некоторых В-клеточных злокачественных опухолей, включая мантийноклеточную лимфому (МКЛ), диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), фолликулярную лимфому и хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). Ключевая роль BTK в сигнальной активности поверхностных рецепторов В-клеток приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. Доклинические исследования продемонстрировали подавление ибрутинибом пролиферации и выживания злокачественных В-клеток in vivo, а также миграции клеток и их адгезии к субстратам in vitro.

Лимфоцитоз. В начале терапии у большинства пациентов (75 %) с ХЛЛ, получавших лечение препаратом Имбрувика, наблюдалось обратимое увеличение количества лимфоцитов (≥ 50 % от исходного уровня при абсолютных значениях выше 5000/мкл), сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у трети пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение, получавших препарат Имбрувика. Выявленный лимфоцитоз является результатом фармакодинамического действия препарата и поэтому не должен рассматриваться как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивался в течение первых нескольких недель применения препарата Имбрувика (медиана — 1,1 недели) и обычно исчезал со средней продолжительностью 8 недель у пациентов с МКЛ и 14 недель у пациентов с ХЛЛ. У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (> 400000/мкл).

У пациентов, получавших препарат Имбрувика для лечения макроглобулинемии Вальденстрёма (МВ), лимфоцитоз не наблюдался.

Агрегация тромбоцитов in vitro. В исследовании in vitro ибрутиниб демонстрировал подавление агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном. Ибрутиниб не проявлял существенного ингибирования агрегации тромбоцитов при использовании других агонистов агрегации тромбоцитов.

Влияние на интервал QT/QTc и электрофизиологию сердца. Влияние ибрутиниба на интервал QTc оценивали у 20 здоровых мужчин и женщин в рандомизированном двойном слепом тщательном исследовании интервала QTc с плацебо- и активным контролем. При надтерапевтических дозах 1680 мг ибрутиниб не вызывал клинически значимого удлинения интервала QTc. Наибольшая верхняя граница двустороннего ДИ 90 % скорректированных по исходу средних отклонений для ибрутиниба и плацебо была менее 10 мс. В этом же исследовании наблюдалось концентрационно-зависимое укорочение интервала QTc (–5,3 мс (ДИ 90 %: –9,4, –1,1) при значении Cmax 719 нг/мл после приема надтерапевтической дозы 1680 мг).

Клиническая эффективность и безопасность лечения

МКЛ.

Клиническую эффективность и безопасность препарата Имбрувика у пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение оценивали в одном открытом многоцентровом исследовании II фазы с участием 111 пациентов. Средний возраст пациентов составлял 68 лет (в диапазоне от 40 до 84 лет), 77 % были мужчинами, 92 % — европеоидной расы. Пациенты с общим состоянием ≥ 3 по шкале Восточной онкологической группы (ECOG) были исключены из исследования. Медиана времени с момента постановки диагноза составляла 42 месяца, среднее количество курсов предыдущего лечения — 3 (в диапазоне от 1 до 5 курсов), в том числе 35 % пациентов ранее получали высокодозную химиотерапию, 43 % — бортезомиб, 24 % — леналидомид, а 11 % получали трансплантацию аутологичных или аллогенных стволовых клеток. На начало исследования 39 % пациентов имели большую опухолевую массу («bulky disease») (≥ 5 см), 49 % — высокий балл риска по упрощенной шкале международного прогностического индекса для МКЛ (MIPI) и 72 % — прогрессирующую стадию заболевания (с экстранодальным поражением и/или вовлечением костного мозга) при скрининге.

Препарат Имбрувика назначали перорально в дозе 560 мг один раз в день до прогрессирования заболевания или достижения неприемлемой степени токсичности. Ответ опухоли на лечение оценивали в соответствии с рекомендациями международной рабочей группы (IWG) для неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой в этом исследовании была общая ответная реакция на лечение (ОВР), результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Общая ответная реакция на лечение (ОВР) и продолжительность ответа (ПО) у пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение (N = 111)

ПВ – полный ответ; ЧВ – частичный ответ; НД – не достигнуто; ДІ – доверительный интервал.

Данные эффективности лечения дополнительно оценивались независимым контролирующим комитетом (IRC), по оценке которого ЗВЛ составила 69 %, полный ответ (ПВ) – 21 %, частичный ответ (ЧВ) – 48 %, медиана ТВ – 19,6 месяца.

Общая эффективность терапии препаратом Имбрувика не зависела от предшествующего лечения, включая терапию бортезомибом и леналидомидом, а также от наличия факторов риска/прогностических факторов на момент начала лечения, присутствия большой опухолевой массы, пола или возраста пациента.

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика были продемонстрированы в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании фазы III с участием 280 пациентов с МКЛ, которые получили по меньшей мере один курс лечения (исследование MCL3001). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1: пациенты одной группы получали препарат Имбрувика перорально в дозе 560 мг в сутки в течение 21 дня, пациенты другой группы — темсиролимус внутривенно в дозе 175 мг в дни 1, 8, 15 первого цикла, после чего — 75 мг в дни 1, 8, 15 каждого последующего 21-дневного цикла. Лечение в каждой группе продолжалось до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Средний возраст пациентов составлял 68 лет (диапазон — 34–88 лет), 74 % пациентов были мужчинами, 87 % — европеоидной расы. Среднее время с момента постановки диагноза составляло 43 месяца, среднее количество полученных циклов лечения — 2 (диапазон — от 1 до 9), 51 % пациентов получали высокодозную химиотерапию; 18 % пациентов получали лечение бортезомибом, 5 % — леналидомидом, а 24 % прошли трансплантацию стволовых клеток. На начало исследования 53 % пациентов имели большую опухолевую массу («bulky disease») (≥ 5 см), 21 % — высокий балл риска по упрощенной шкале международного прогностического индекса для МКЛ (MIPI), 60 % — поражение с экстранодальным вовлечением и 54 % — поражение костного мозга при скрининге.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) оценивалась IRC в соответствии с пересмотренными критериями Международной рабочей группы по неходжкинским лимфомам. Результаты эффективности, полученные в ходе исследования MCL3001, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности у пациентов с мантийноклеточной лимфомой с рецидивом или отсутствием ответа на предыдущее лечение, полученные в ходе исследования MCL3001

а Согласно оценке НСК

У меньшего количества пациентов, получавших ибрутиниб, наблюдалось клинически значимое ухудшение симптомов течения лимфомы по сравнению с пациентами, получавшими темсиролимус (27 % против 52 %); время до ухудшения симптомов было более длительным в группе ибрутиниба, чем в группе темсиролимуса (относительный риск 0,27, р < 0,0001).

Клиническая эффективность и безопасность лечения

ХЛЛ.

Пациенты, ранее не получавшие лечение ХЛЛ.

Было проведено рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы с участием пациентов в возрасте от 65 лет с ХЛЛ, ранее не получавших лечение: применение Имбрувики изучали в сравнении с хлорамбуцилом. Критерием включения для пациентов в возрасте 65–70 лет было наличие сопутствующего заболевания, не позволявшего применять химиоиммунотерапию первой линии: флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб. Пациенты (n = 269) были рандомизированы в соотношении 1:1; первая группа получала препарат Имбрувику в дозе 420 мг один раз в сутки до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемой степени токсичности, вторая группа получала хлорамбуцил в начальной дозе 0,5 мг/кг в 1-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла продолжительностью до 12 циклов, допускалось индивидуальное повышение дозы до 0,8 мг/кг с учётом переносимости. После подтверждённого прогрессирования заболевания пациентов, получавших хлорамбуцил, переводили на лечение ибрутинибом.

Средний возраст пациентов составлял 73 года (в диапазоне от 65 до 90 лет), 63 % были мужского пола, 91 % — европеоидной расы. 91 % пациентов имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG на начало лечения, 9 % — 2. На начало исследования 45 % пациентов имели III или IV стадию заболевания по классификации Rai, у 35 % пациентов — по крайней мере одна опухоль ≥ 5 см, у 39 % — анемия, у 23 % — тромбоцитопения, у 65 % — повышенный уровень β2-микроглобулина > 3500 мкг/л, у 47 % клиренс креатинина составлял < 60 мл/мин. У 20 % пациентов имелась делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) согласно оценке НСК по критериям Международного семинара по ХЛЛ (IWCLL) продемонстрировала у 84 % пациентов в группе лечения препаратом Имбрувики статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания. Результаты исследования эффективности приведены в таблице 3.

Также наблюдалось статистически значимое стойкое повышение уровня тромбоцитов и гемоглобина в группе пациентов, получавших препарат Имбрувику, по сравнению с группой хлорамбуцила. У пациентов с нейтропенией на начало терапии наблюдалось стойкое улучшение таких гематологических показателей: тромбоциты 77,1 % против 42,9 %; гемоглобин 84,3 % против 45,5 % в группе ибрутиниба и хлорамбуцила соответственно.

Таблица 3. Эффективность у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечение.

а Согласно оценке Независимого рецензирующего комитета (IRC), медиана наблюдения — до 18,4 месяца.

b Медиана общей выживаемости (ОВ) не достигнута в обеих группах; для ОВ р <0,0005.

Пациенты, получавшие по меньшей мере одну линию терапии ХЛЛ.

Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Имбрувика пациентам с ХЛЛ оценивали в одном неконтролируемом исследовании и одном рандомизированном контролируемом исследовании. Открытое многоцентровое исследование включало 51 пациента с рецидивным или резистентным ХЛЛ, которые получали 420 мг ибрутиниба один раз в день. Препарат Имбрувика принимали до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемой степени токсичности. Средний возраст пациентов составлял 68 лет (в диапазоне от 37 до 82 лет), медиана времени с момента постановки диагноза — 80 месяцев, среднее количество предыдущих курсов лечения — 4 (в диапазоне от 1 до 12 курсов), в том числе 92,2 % пациентов ранее получали лечение нуклеозидными аналогами, 98,0 % — ритуксимабом, 86,3 % — терапию алкилирующими агентами, 39,2 % — бендамустином, 19,6 % — офатумумабом. На начало исследования 39,2 % пациентов имели IV стадию заболевания по классификации RAI, 45,1 % — значительную опухолевую массу («bulky disease») (≥ 5 см), 35,3 % — делецию 17р и 31,4 % — делецию 11q.

ОВЛ оценивали исследователи и независимый наблюдательный комитет по критериям Международного семинара 2008 года по ХЛЛ (IWCLL). Через 16,4 месяца наблюдения, по оценке IRC, уровень ОВЛ у 51 пациента составил 64,7 % (95 % ДИ: 50,1 %, 77,6 %), у всех пациентов ответ был частичным. ОВЛ с учетом пациентов с ЧВ и лимфоцитозом составила 70,6 %. Медиана времени до достижения ответа составила 1,9 месяца, значения ПВ колебались от 3,9 до 24,2+ месяцев, средней ПВ достигнуто не было.

Рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по изучению действия препарата Имбрувика в сравнении с офатумумабом проводили с участием пациентов с рецидивным или резистентным ХЛЛ. Пациенты (n = 391) были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Имбрувика 420 мг ежедневно до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемой степени токсичности и офатумумаба до 12 доз (300/2000 мг). Пятьдесят семь пациентов, рандомизированных для получения офатумумаба, перешли после прогрессирования заболевания в группу препарата Имбрувика. Средний возраст пациентов составлял 67 лет (диапазон от 30 до 88 лет), 68 % были мужского пола, 90 % — европеоидной расы. Все пациенты имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG на начало лечения. Медиана времени с момента постановки диагноза составила 91 месяц, а среднее количество предыдущих курсов лечения — 2 (в диапазоне от 1 до 13 курсов). На начало лечения 58 % пациентов имели по меньшей мере одну опухоль ≥ 5 см. 32 % пациентов имели делецию 17р, а 31 % — делецию 11q.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) согласно оценке IRC по критериям IWCLL продемонстрировала у 78 % пациентов в группе лечения препаратом Имбрувика статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания. Анализ общей выживаемости (ОВ) продемонстрировал у 57 % пациентов в группе лечения препаратом Имбрувика статистически значимое снижение риска смерти. Результаты исследования эффективности приведены в таблице 4.

Таблица 4. Эффективность у пациентов с ХЛЛ

ВР – относительный риск, рассчитанный по кривым выживаемости.

а Медиана ВБП не достигнута в обеих группах лечения.

Эффективность была схожей во всех подгруппах пациентов, включая пациентов с делецией 17р, заранее установленным фактором стратификации.

Итоговый анализ при 65-месячном наблюдении

При среднем времени наблюдения в исследовании 65 месяцев в исследовании PCYC-1112-CA у пациентов в группе приема препарата Имбрувика наблюдалось снижение риска смерти или прогрессирования на 85 %. Средняя оценка исследователем ВБП по критериям IWCLL составила 44,1 месяца [95 % ДИ (38,47; 56,18)] в группе Имбрувика и 8,1 месяца [95 % ДИ (7,79; 8,25)] — в группе офатумумаба; ОР = 0,15 [95 % ДИ (0,11; 0,20)]. Оценка ОРР, определенная исследователем, в группе Имбрувика составила 87,7 % против 22,4 % в группе офатумумаба. На момент окончательного анализа 133 (67,9 %) из 196 пациентов, первоначально рандомизированных в группу лечения офатумумабом, перешли на лечение ибрутинибом. Средняя оценка исследователем ВБП2 (время от рандомизации до события ВБП после первой последующей противоопухолевой терапии) по критериям IWCLL составила 65,4 месяца [95 % ДИ (51,61; не оценивается)] в группе Имбрувика и 38,5 месяца [95 % ДИ (19,98; 47,24)] — в группе офатумумаба; ОР = 0,54 [95 % ДИ (0,41; 0,71)]. Медиана ОС составила 67,7 месяца [95 % ДИ (61,0; не оценивается)] в группе Имбрувика.

Комбинированная терапия

Безопасность и эффективность применения препарата Имбрувика пациентам, ранее уже получавшим лечение ХЛЛ, в дальнейшем оценивались в ходе рандомизированного двойного слепого исследования III фазы, в котором пациенты получали препарат Имбрувика в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (БР) или плацебо и БР. Пациенты (n = 578) были рандомизированы 1:1 и получали ибрутиниб в дозе 420 мг в сутки или плацебо в комбинации с БР до прогрессирования заболевания или до неприемлемой степени токсичности. Все пациенты получали БР в течение максимум шести 28-дневных циклов. Бендамустин применяли в дозе 70 мг/м² путем внутривенных инфузий продолжительностью не менее 30 минут в дни 2 и 3 цикла 1, в дни 1 и 2 циклов 2–6 в течение не менее 6 циклов. Ритуксимаб применяли в дозе 375 мг/м² в день 1 цикла 1 и в дозе 500 мг/м² в день 1 циклов 2–6. 90 пациентов, которые были рандомизированы для применения плацебо + БР, перешли в группу препарата Имбрувика после подтверждения прогрессирования заболевания согласно оценке НРЦ. Средний возраст составлял 64 года (диапазон — 31–86 лет), 66 % были мужчинами, 91 % — европеоидной расы. Все пациенты на начало лечения имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG. Среднее время с момента установления диагноза составило 6 лет, среднее количество предыдущих курсов лечения — 2 (диапазон — 1–11). На начало лечения 56 % пациентов имели по меньшей мере один узел ≥ 5 см, у 26 % пациентов была делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования оценивалась НРЦ в соответствии с критериями IWCLL. Результаты по эффективности приведены в таблице 5.

Таблица 5. Эффективность у пациентов с ХЛЛ

а Согласно оценке IRC.

b Согласно оценке IRC, общая ответная реакция на лечение (полный ответ, полный ответ с неполным восстановлением костного мозга, узелковый частичный ответ, частичный ответ).

с Медиана полного ответа не достигнута в обеих группах.

Макроглобулинемия Вальденстрёма (МВ).

Клиническую эффективность и безопасность препарата Имбрувика у пациентов с МВ (лимфоплазмоцитарной лимфомой с секрецией иммуноглобулина М (IgM)) оценивали в открытом многоцентровом исследовании с участием 63 пациентов, ранее получавших лечение. Средний возраст пациентов составлял 63 года (в диапазоне от 44 до 86 лет), 76 % пациентов были мужчины, 95 % пациентов — европеоидной расы. Все пациенты имели общий статус 0 или 1 по шкале ECOG на начало лечения. Медиана времени с момента постановки диагноза составляла 74 месяца, а среднее количество предыдущих курсов лечения — 2 (в диапазоне от 1 до 11 курсов). На начало лечения средняя концентрация IgM составляла 3,5 г/дл, у 60 % пациентов была анемия (уровень гемоглобина ≤ 11 г/дл или 6,8 ммоль/л).

Имбрувика применяли перорально в дозе 420 мг один раз в сутки до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемой степени токсичности. Первичной конечной точкой в данном исследовании была общая ответная реакция на лечение (ООЛ). ООЛ и продолжительность ответа, оценённые по критериям III Международного семинара по макроглобулинемии Вальденстрёма, представлены в таблице 6.

Таблица 6. Общая ответная реакция на лечение (ООЛ) и продолжительность ответа (ПО) у пациентов с МВ (N = 63)

ДИ – доверительный интервал, дчЧВ – очень хорошая частичная ответ, ЧВ – частичная ответ, МВ – минимальная ответ, НД – не достигнуто.

Средняя продолжительность периода до достижения ответа составляла 1,0 месяца (диапазон: 0,7–13,4 месяца).

Данные эффективности лечения дополнительно оценивались независимым контролирующим комитетом (IRC), по оценке которого ОВР составила 83 %, очень хорошая частичная ответ (дчЧВ) – 11 %, частичная ответ (ЧВ) – 51 %.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ибрутиниб после перорального применения быстро всасывается, медиана Tmax составляет 1–2 часа. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2,9 % (90 % доверительный интервал (ДИ) = 2,1–3,9) и увеличивалась вдвое при приеме вместе с пищей. Фармакокинетика ибрутиниба не имеет существенных различий у пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями. Концентрация ибрутиниба в плазме пропорционально возрастает при увеличении дозы до 840 мг. Равновесные значения AUC при приеме дозы 560 мг составляли 953 ± 705 нг*ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). После приема натощак наблюдалась 60 % концентрация ибрутиниба в плазме (AUClast) по сравнению с концентрациями после приема за 30 минут до или через 30 минут после еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Растворимость ибрутиниба зависит от рН, при более высоких значениях рН растворимость снижается. При однократном приеме 560 мг ибрутиниба натощак здоровыми добровольцами и после применения омепразола в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней по сравнению с приемом только ибрутиниба соотношение средних геометрических значений (90 % ДИ) составляло 83 % (68–102 %), 92 % (78–110 %) и 38 % (26–53 %) для AUC0–24 ч, AUClast и Cmax соответственно.

Распределение. Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы крови человека in vitro составляет 97,3 % и не зависит от концентрации в диапазоне от 50 до 1000 нг/мл. Видимый объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составляет приблизительно 10 000 л.

Метаболизм. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 с образованием дигидродиолового метаболита, который обладает приблизительно в 15 раз более низкой активностью ингибитора БТК, чем ибрутиниб. Участие CYP2D6 в метаболизме ибрутиниба незначительно, поэтому особые предостережения для пациентов с различными генотипами CYP2D6 отсутствуют.

Выведение. Видимый клиренс (CL/F) ибрутиниба составляет приблизительно 1000 л/ч, период полувыведения — от 4 до 13 часов. После однократного перорального применения 14С-ибрутиниба с радиоактивной меткой здоровым добровольцам приблизительно 90 % радиоактивности выводилось в течение 168 часов, преимущественно с калом (80 %) и мочой (менее 10 %). Неизмененный ибрутиниб в кале составлял 1 % и не наблюдался в моче.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния возраста на клиренс ибрутиниба.

Дети. Фармакокинетика ибрутиниба у детей (в возрасте до 18 лет) не изучалась.

Пол. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния пола на клиренс ибрутиниба.

Раса. Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику ибрутиниба.

Масса тела. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал, что масса тела (в диапазоне от 41 до 146 кг, в среднем — 83 ± 19 кг) не оказывала существенного влияния на клиренс ибрутиниба.

Почечная недостаточность. Почечная элиминация ибрутиниба незначительна; выведение метаболитов ибрутиниба с мочой составляет < 10 % дозы. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Отсутствуют данные по применению ибрутиниба пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам на диализе (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование с участием пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, при применении однократной дозы 140 мг ибрутиниба натощак. Была продемонстрирована значительная межсубъектная вариабельность, однако в среднем наблюдалось увеличение концентрации ибрутиниба (AUClast) в 2,7, 8,2 и 9,8 раза у пациентов со слабой (класс А по Чайлд-Пью, n = 6), умеренной (класс В по Чайлд-Пью, n = 10) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью, n = 8) печеночной недостаточностью соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также увеличивается с увеличением степени тяжести печеночной недостаточности и составляет 3,0 %, 3,8 % и 4,8 % у субъектов со слабой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно, по сравнению с 3,3 % у здоровых добровольцев. Концентрация несвязанного ибрутиниба увеличивается приблизительно в 4,1, 9,8 и 13 раз у субъектов со слабой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортных белков. Исследования in vitro продемонстрировали, что ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина (Р-гп) или других основных белков-транспортеров, за исключением OCT2. Дигидродиоловый метаболит ибрутиниба и другие метаболиты являются субстратами Р-гп. Ибрутиниб является ингибитором Р-гп и BCRP in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические характеристики.

Показания.

Имбрувика в качестве монотерапии применяется для лечения мантлеклеточной лимфомы у взрослых пациентов с рецидивом или отсутствием ответа на предыдущее лечение.

Имбрувика в качестве монотерапии применяется для лечения хронического лимфолейкоза у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения.

Имбрувика в качестве монотерапии или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом применяется для лечения хронического лимфолейкоза у взрослых пациентов, получивших по меньшей мере один курс лечения.

Имбрувика в качестве монотерапии применяется для лечения макроглобулинемии Вальденстрёма у взрослых пациентов, получивших по меньшей мере один курс лечения, или в качестве терапии первой линии у пациентов, которым невозможно проводить химиоиммунотерапию.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно с участием фермента 3А4 (CYP3A4) системы цитохрома Р450.

Средства, которые могут повышать концентрацию ибрутиниба в плазме

Следует избегать одновременного применения препарата Имбрувика с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4, поскольку такое применение может привести к увеличению концентрации ибрутиниба в плазме.

Сильные ингибиторы CYP3A4. При одновременном применении ибрутиниба натощак и кетоконазола — сильного ингибитора CYP3A4 — у 18 здоровых добровольцев наблюдалось повышение концентрации ибрутиниба в плазме (Cmax и AUC) соответственно в 29 и 24 раза. Моделирование при применении ибрутиниба натощак показывает, что сильный ингибитор CYP3A4 кларитромицин может увеличивать AUC ибрутиниба в 14 раз. У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, принимавших препарат Имбрувика с пищей, одновременное введение сильного ингибитора CYP3A4 вориконазола повышало Cmax в 6,7 раза, AUC — в 5,7 раза. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, индинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином, итраконазолом, нефазодоном и кобицистатом). При необходимости одновременного применения сильного ингибитора CYP3A4, если ожидаемая польза превышает возможный риск, следует снизить дозу препарата Имбрувика до 140 мг (одна капсула) или временно приостановить лечение (на 7 дней или менее). Необходимо обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и соблюдать рекомендации по коррекции дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Моделирование при применении ибрутиниба натощак показывает, что умеренные ингибиторы CYP3A4 — дилтиазем, эритромицин и вориконазол — могут увеличивать AUC ибрутиниба в 5–9 раз. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, вориконазолом, эритромицином, ампренавиром, апрепитантом, атазанавиром, ципрофлоксацином, кризотинибом, дарунавиром/ритонавиром, дилтиаземом, флуконазолом, фосампренавиром, иматинибом, верапамилом, амиодароном, дронедароном). При необходимости одновременного применения сильного ингибитора CYP3A4 следует снизить дозу препарата Имбрувика до 140 мг (одна капсула) на период совместного лечения.

У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, принимавших препарат Имбрувика с пищей, одновременное применение ингибитора CYP3A4 эритромицина повышало Cmax в 3,4 раза, AUC — в 3,0 раза. При назначении умеренного ингибитора CYP3A4 (например, флуконазола, эритромицина, ампренавира, апрепитанта, атазанавира, ципрофлоксацина, кризотиниба, дилтиазема, фосампренавира, иматиниба, верапамила, амиодарона и дронедарона) показано снижение дозы препарата Имбрувика до 280 мг (две капсулы) на время применения ингибитора. Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и соблюдать рекомендации по коррекции дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Слабые ингибиторы CYP3A4. Моделирование при применении ибрутиниба натощак показывает, что слабые ингибиторы CYP3A4 — азитромицин и флувоксамин — могут увеличивать AUC ибрутиниба менее чем в 2 раза. Коррекция дозы при применении со слабыми ингибиторами не требуется. Следует обеспечить наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и соблюдать рекомендации по коррекции дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Одновременное применение с грейпфрутовым соком, содержащим ингибиторы CYP3A4, у 8 здоровых добровольцев приводило к увеличению концентрации (Cmax и AUC) ибрутиниба примерно в 4 и 2 раза соответственно. Во время лечения препаратом Имбрувика следует избегать употребления грейпфрутов и померанцев (горьких апельсинов), поскольку они содержат умеренные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Средства, которые могут снижать концентрацию ибрутиниба в плазме

Применение препарата Имбрувика одновременно с индукторами CYP3A4 может уменьшать концентрации ибрутиниба в плазме крови.

Одновременное применение ибрутиниба натощак с рифампицином — сильным индуктором CYP3A4 — у 18 здоровых добровольцев приводило к снижению концентрации (Cmax и AUC) ибрутиниба на 92 % и 90 % соответственно. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином). Лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя, противопоказаны к одновременному применению с препаратом Имбрувика, поскольку могут снижать эффективность лечения. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств со слабым индукционным действием. При необходимости одновременного применения сильного или умеренного индуктора CYP3A4, если ожидаемая польза превышает возможный риск, следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков потери эффективности лечения ибрутинибом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Слабые индукторы CYP3A4 можно применять одновременно с препаратом Имбрувика, однако следует обеспечить наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления возможной потери эффективности лечения.

Поскольку растворимость ибрутиниба зависит от уровня рН, существует теоретический риск снижения концентрации ибрутиниба в плазме при применении лекарственных средств, повышающих рН желудка (ингибиторов протонной помпы). Данная взаимодействие не изучалась in vivo.

При однократном приеме ибрутиниба в дозе 560 мг натощак здоровыми добровольцами после применения омепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней наблюдались более низкие значения Cmax ибрутиниба. Доказательств клинической значимости более низких значений Cmax нет. В базовых клинических исследованиях лекарственные средства, повышающие рН желудка (например, ингибиторы протонной помпы), применялись без ограничений.

Влияние ибрутиниба на концентрацию других лекарственных средств в плазме

Ибрутиниб является ингибитором Р-гликопротеина (Р-гп) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro. Клинических данных о взаимодействиях по данному механизму нет, однако нельзя исключить возможность подавления ибрутинибом Р-гп в кишечнике и BCRP после приема дозы. Для предотвращения потенциальных взаимодействий лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами Р-гп или BCRP (например, дигоксин или метотрексат), следует принимать не менее чем за 6 часов до или через 6 часов после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может подавлять BCRP в печени и повышать концентрацию лекарственных средств, подвергающихся BCRP-опосредованному выведению через печень, таких как розувастатин.

В исследовании лекарственного взаимодействия у пациентов с В-клеточными злокачественными заболеваниями одна доза ибрутиниба в количестве 560 мг не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику субстрата CYP3A4 — мидазолама. В том же исследовании 2 недели лечения ибрутинибом в дозе 560 мг в сутки не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), субстрата CYP3A4 — мидазолама, а также бупропиона — субстрата CYP2B6.

Особенности применения.

Геморрагические осложнения.

Сообщалось о геморрагических осложнениях у пациентов с тромбоцитопенией и без неё, получавших лечение препаратом Имбрувика. К ним относились как незначительные геморрагические эпизоды, такие как кровоизлияния в кожу, носовые кровотечения и петехии, так и серьёзные осложнения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и гематурию.

Из клинических исследований II и III фазы исключали пациентов, которым требовалась терапия варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует применять одновременно с препаратом Имбрувика. Также следует избегать применения рыбьего жира и витамина Е. При применении препарата Имбрувика у пациентов, нуждающихся в лечении антикоагулянтами или препаратами, подавляющими функцию тромбоцитов, повышается риск развития кровотечений. В исследование не включали пациентов с врождённым геморрагическим диатезом. Следует проводить особенно тщательное наблюдение при назначении антикоагулянтной терапии.

Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

Механизм развития геморрагических осложнений полностью не выяснен.

Лейкостаз.

Сообщалось о случаях лейкостаза у пациентов, получавших лечение препаратом Имбрувика. Высокое количество циркулирующих лимфоцитов (> 400000/мкл) повышает риск развития лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временного приостановления терапии препаратом Имбрувика. Необходимо проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента. При необходимости следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Инфекции.

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, нейтропенический сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций требовали госпитализации или имели летальный исход (у большинства пациентов также отмечалась нейтропения). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки, нейтропении и инфекций, а также проводить соответствующую противомикробную терапию по показаниям. Следует рассмотреть возможность профилактики в соответствии со стандартной терапией у пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших ибрутиниб, на фоне или после иммуносупрессивной терапии. При возникновении или ухудшении неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов у пациентов врач должен рассмотреть возможность развития ПМЛ при дифференциальной диагностике. При подозрении на ПМЛ следует принять соответствующие меры по диагностике и приостановить лечение ибрутинибом до исключения диагноза ПМЛ. При любом подозрении следует направить пациента к неврологу и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая МРТ (желательно с контрастированием), анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК вируса Джона Каннингема, а также повторную оценку неврологического статуса пациента.

Цитопения.

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений 3–4 степени (нейтропении, тромбоцитопении и анемии), вызванных лечением. Следует ежемесячно проводить развёрнутый анализ крови.

Интерстициальные заболевания лёгких (ИЗЛ).

У пациентов, получавших Имбрувику, наблюдались случаи возникновения интерстициальных заболеваний лёгких. Следует проводить мониторинг симптомов со стороны дыхательной системы, которые могут указывать на ИЗЛ. При появлении таких симптомов лечение препаратом Имбрувика приостанавливают и начинают соответствующее лечение ИЗЛ. Если симптомы сохраняются, следует оценить соотношение пользы и риска лечения препаратом Имбрувика и скорректировать дозу в соответствии с рекомендациями.

Фибрилляция сердца/трепетание.

Сообщалось о случаях фибрилляции, трепетания предсердий и желудочковой тахиаритмии у пациентов, получавших лечение препаратом Имбрувика. Случаи фибрилляции предсердий и трепетания предсердий чаще возникали у пациентов с факторами риска сердечных осложнений, артериальной гипертензией, острыми инфекциями и анамнезом фибрилляции предсердий. Следует проводить периодическое наблюдение за клиническим состоянием с целью выявления признаков аритмий сердца.

Следует оценить клиническое состояние пациентов с прогрессированием симптомов аритмии или появлением одышки, головокружения и потери сознания, а также провести ЭКГ-исследование.

Пациентам, у которых развиваются симптомы желудочковой тахиаритмии, следует временно приостановить лечение препаратом Имбрувика, а перед возможным возобновлением терапии провести тщательную клиническую оценку соотношения пользы и риска лечения.

Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения пациентов с уже существующей фибрилляцией предсердий, которым требуется терапия антикоагулянтами. Необходимо провести тщательную оценку риска тромбоэмболии у пациентов, у которых фибрилляция предсердий развивается во время терапии препаратом Имбрувика. При высоком риске и в случае, если альтернативное лечение неприемлемо, рассматривают возможность проведения антикоагулянтной терапии под строгим наблюдением врача.

Цереброваскулярные осложнения.

При применении ибрутиниба сообщалось о случаях цереброваскулярных осложнений, транзиторных ишемических атак и ишемического инсульта, в том числе с летальным исходом, как при наличии, так и без сопутствующей фибрилляции предсердий и/или гипертонии. Время от начала лечения ибрутинибом до возникновения ишемических заболеваний центральной нервной системы в большинстве случаев составляло несколько месяцев (более 1 месяца — в 78 % случаев и более 6 месяцев — в 44 % случаев), что указывает на необходимость регулярного мониторинга состояния пациентов (см. раздел «Особенности применения» — Фибрилляция сердца/трепетание и раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли.

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения синдрома лизиса опухоли. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой подвержены риску развития синдрома лизиса опухоли. Необходимо проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента и принимать соответствующие меры.

Немеланомный рак кожи.

Во время сводных сравнительных рандомизированных исследований III фазы о случаях немеланомного рака кожи сообщалось чаще в группе ибрутиниба, чем в группах сравниваемых препаратов. Следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет возникновения немеланомного рака кожи.

Влияние на интервал QT.

Анализ ЭКГ пациентов, участвовавших в исследовании II фазы, показал, что Имбрувика вызывает незначительное укорочение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мс). Хотя основной механизм этого явления и его клиническая значимость неизвестны, при принятии решения о назначении ибрутиниба пациентам с риском дальнейшего укорочения интервала QTc (например, при врождённом синдроме укороченного интервала QT или наличии такого синдрома в семейном анамнезе) необходимо опираться на клиническую оценку.

Вирусная реактивация.

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, включая летальные исходы, принимавших препарат Имбрувика. Перед началом лечения препаратом Имбрувика следует провести анализ на наличие вируса гепатита В (ВГВ). Пациентам с положительными результатами тестирования рекомендуется консультация специалиста с опытом лечения гепатита В. Если у пациента положительный результат серологического исследования, перед началом лечения необходима консультация специалиста по заболеваниям печени, а также наблюдение и лечение в соответствии с местными требованиями по предотвращению реактивации вируса гепатита В.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Одновременное применение препарата Имбрувика с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентрации ибрутиниба в плазме и увеличению риска токсического воздействия. С другой стороны, одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению концентрации ибрутиниба и потере эффективности лечения. Поэтому следует по возможности избегать одновременного применения препарата Имбрувика с сильными или умеренными ингибиторами/индукторами CYP3A4, а возможность такого применения следует рассматривать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности при необходимости одновременного применения с ингибитором CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и признаков потери эффективности лечения при необходимости одновременного применения с индуктором CYP3A4.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективный метод контрацепции во время лечения препаратом Имбрувика (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

По результатам исследований на животных можно прогнозировать, что Имбрувика может оказывать негативное влияние на плод при применении у беременных женщин. Женщинам необходимо применять эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время применения препарата Имбрувика и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Препарат Имбрувика не следует применять во время беременности. Данных о применении препарата у беременных женщин нет. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом Имбрувика.

Фертильность

Во время исследований применения максимальных доз 100 мг/кг/сут у самцов и самок крыс не наблюдалось влияния на фертильность или способность к размножению (эквивалентная доза для человека — 16 мг/кг/сут). Нет данных о влиянии ибрутиниба на фертильность у человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Имбрувика оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Сообщалось об усталости, головокружении и астении у некоторых пациентов, получавших препарат Имбрувика. Это необходимо учитывать при оценке возможности управления транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение этого лекарственного средства и наблюдение за его применением должен начинать только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Дозировка

Мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Имбрувики для лечения МКЛ — 560 мг (4 капсулы) один раз в сутки.

Хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемия Вальденстрема

Рекомендуемая доза препарата Имбрувики для лечения ХЛЛ в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами — 420 мг (3 капсулы) один раз в сутки.

Рекомендуемая доза препарата Имбрувики для лечения МВ — 420 мг (3 капсулы) один раз в сутки.

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент переносит терапию.

Коррекция дозы

Умеренные и сильные ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ибрутиниба в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дозу ибрутиниба следует снизить до 280 мг (2 капсулы) один раз в сутки при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Дозу ибрутиниба следует снизить до 140 мг (1 капсула) один раз в сутки или временно приостановить лечение на срок до 7 дней при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

В случае развития негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше с инфекцией или лихорадкой, либо гематологической токсичности 4-й степени терапию препаратом Имбрувики следует приостановить. После уменьшения клинических проявлений токсичности до 1-й степени или до исходного уровня (выздоровление) допускается возобновление приема препарата Имбрувики в исходной дозе. При повторном развитии токсичности необходимо снизить суточную дозу на одну капсулу (на 140 мг). При необходимости можно рассмотреть второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае сохранения проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы препарат Имбрувики следует отменить.

Рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 7.

Таблица 7

Пропущенный прием дозы

Если доза препарата Имбрувика была пропущена, следует как можно скорее принять ее в день пропуска и вернуться к обычному режиму приема на следующий день. Не следует принимать дополнительные капсулы для компенсации пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозировки пожилым пациентам (возрастом от 65 лет) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Отдельные клинические исследования применения препарата Имбрувика у пациентов с почечной недостаточностью не проводились, однако пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью участвовали в клинических исследованиях препарата Имбрувика. Нет необходимости корректировать дозу препарата Имбрувика у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина > 30 мл/мин). Следует обеспечивать достаточную гидратацию и периодически контролировать уровни креатинина в плазме. Назначение препарата Имбрувика пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) допускается только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск, и пациент находится под клиническим наблюдением на предмет возникновения признаков токсичности. Данных по применению препарата Имбрувика у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на диализе, нет.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Ибрутиниб метаболизируется в печени. В ходе клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось повышение концентрации ибрутиниба в плазме крови. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг (2 капсулы) и 140 мг (1 капсула) в сутки соответственно. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления признаков токсичности и при необходимости корректировать дозу. Применение препарата Имбрувика не рекомендуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью).

Пациенты с тяжелыми сердечными заболеваниями. Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями исключались из клинических исследований препарата Имбрувика.

Способ применения

Препарат Имбрувика принимают перорально один раз в день, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время суток. Капсулу следует глотать целиком, не открывая, не разламывая и не разжевывая. Капсулы нельзя запивать грейпфрутовым или апельсиновым соком.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Имбрувика у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Передозировка.

Опыт передозировки препарата Имбрувика ограничен. В исследованиях I фазы не удалось достичь максимальной переносимой дозы у пациентов, получавших до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг). В отдельном исследовании у одного здорового добровольца, получившего дозу 1680 мг, развилось обратимое повышение уровня печеночных ферментов АСТ и АЛТ (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) 4-й степени. Специфического антидота не существует. При передозировке рекомендуется применять обычные поддерживающие меры и наблюдать за клиническим состоянием пациента.

Побочные реакции

Профиль безопасности основан на сводных данных по 981 пациенту, получавшему лечение препаратом Имбрувика в трёх клинических исследованиях II фазы, четырёх рандомизированных исследованиях III фазы и в постмаркетинговый период. В клинических исследованиях пациенты с МКЛ получали препарат Имбрувика в дозе 560 мг один раз в день, пациенты с ХЛЛ или МВ — 420 мг один раз в день. Все пациенты в клинических исследованиях продолжали лечение до прогрессирования заболевания или достижения непереносимости препарата.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20 %) были диарея, нейтропения, кровотечения (например, появление кровоизлияний на коже), боли в мышцах и костях, тошнота, сыпь, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей. Наиболее частыми побочными реакциями 3/4 степени тяжести (≥ 5 %) были нейтропения, пневмония, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия.

Нежелательные реакции при лечении В-клеточных злокачественных новообразований и в постмаркетинговый период приведены в таблице 8 по классам систем органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица 8. Нежелательные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в постмаркетинговый период при применении ибрутиниба для лечения В-клеточных злокачественных заболеваний†

† Показатель частоты округления до ближайшего целого числа.

* Обобщающий термин, включающий несколько побочных реакций.

Включая случаи со смертельным исходом.

@ Выбранный термин нижнего уровня.

а Спонтанные сообщения в постмаркетинговый период.

b Частота рассчитана на основе данных, полученных в ходе клинических исследований Имбрувика в качестве монотерапии.

Описание отдельных побочных реакций.

Прекращение терапии и снижение дозы из-за побочных реакций.

981 пациент получал лечение препаратом Имбрувика при В-клеточных злокачественных новообразованиях. Из них 5 % прекратили лечение в основном из-за побочных реакций, включавших пневмонию, фибрилляцию предсердий, кровотечения, инфекции, субдуральную гематому.

Приблизительно у 6 % случаев побочные реакции требовали снижения дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста.

Среди 981 пациента, получавших лечение препаратом Имбрувика, 62 % были в возрасте от 65 лет. Побочные реакции 3-й или более высокой степени тяжести возникали чаще у пациентов пожилого возраста, получавших лечение препаратом Имбрувика (у 13 % пациентов в возрасте от 65 лет и у 7 % — моложе 65 лет). Побочными реакциями 3-й или более высокой степени тяжести, наблюдавшимися чаще у пациентов пожилого возраста, были пневмония, фибрилляция предсердий и инфекции мочевыводящих путей.

Долгосрочные данные о безопасности.

Были проанализированы долгосрочные данные о безопасности в течение 5 лет у 1178 пациентов (ХЛЛ, n = 162, ранее не получавших лечение, рецидив/рефрактерный ХЛЛ n = 646 и рецидив/рефрактерный МКЛ n = 370), получавших лекарственное средство Имбрувика. Средняя продолжительность лечения ХЛЛ составила 51 месяц (диапазон от 0,2 до 98 месяцев), при этом 70 % и 52 % пациентов получали лечение более 2 лет и 4 лет соответственно. Средняя продолжительность лечения МКЛ составила 11 месяцев (диапазон от 0 до 87 месяцев), при этом 31 % и 17 % пациентов получали лечение более 2 лет и 4 лет соответственно. Общий известный профиль безопасности пациентов, находящихся под воздействием Имбрувика, оставался неизменным, за исключением увеличения распространенности артериальной гипертензии, без выявления новых проблем безопасности. Распространенность гипертонии 3-й степени или выше составила 4 % (год 0–1), 6 % (год 1–2), 8 % (год 2–3), 9 % (год 3–4) и 9 % (год 4–5). Заболеваемость в течение 5-летнего периода составила 11 %.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Данные отсутствуют.

Упаковка.

По 90 капсул или 120 капсул в флаконе из полиэтилена высокой плотности; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Производитель, ответственный за выпуск серии:

Силаг АГ / Cilag AG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцария /
Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.