INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA DLA CELÓW MEDYCZNYCH LECZNICZEGO ŚRODKU Imbruvika (IMBRUVICA®)

Skład:

substancja czynna: ibrutynib;

1 kapsułka zawiera ibrutynibu 140 mg;

substancje pomocnicze: stearynian magnezu, celuloza mikrokryształowa, sodowa crospovidon, sodowy laurylosiarczan, żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), lakier farmaceutyczny, tlenek żelaza czarny (E 172), alkohol butylowy, alkohol izopropylowy, wodorotlenek amonu, glikol propylenowy.

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze „0”, nieprzezroczyste, składające się z białego korpusu i białego kapturka z napisem „ibr 140 mg” czarnym atramentem. Zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe, inhibitory białek kinaz.

Kod ATC L01X E27.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Ibrutynib to silny niskocząsteczkowy inhibitor tyrozynokinazy Brutona (BTK). Ibrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteiny (Cys 481) w centrum aktywnym BTK, co prowadzi do trwałego hamowania aktywności enzymatycznej. Tyrozynokinaza Brutona, należąca do rodziny kinaz Tec, jest ważnym sygnałem w szlakach metabolicznych rozpoczynających się od receptorów antygenowych komórek B (BCR) oraz receptorów cytokin. Szlak sygnałowy BCR odgrywa rolę w patogenezie niektórych złośliwych nowotworów komórek B, w tym limfomie osłonkowej (MCL), rozsianym dużokomórkowym limfomie typu B (DLBCL), limfomie folikularnej oraz przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL). Kluczowa rola BTK w aktywności sygnałowej powierzchniowych receptorów komórek B prowadzi do aktywacji szlaków sygnałowych niezbędnych dla migracji komórek B, ich chemotaksji i adhezji. Badania przedkliniczne wykazały hamowanie przez ibrutynib proliferacji i przeżycia złośliwych komórek B in vivo, a także migrację komórek i ich adhezję do podłoży in vitro.

Lymphocytoza. Na początku terapii u większości pacjentów (75 %) z CLL leczonych lekiem Imbruvika obserwowano odwracalny wzrost liczby limfocytów (≥ 50 % od wartości wyjściowej przy wartościach bezwzględnych powyżej 5000/μl), co towarzyszyło zmniejszeniu limfadenopatii. Ten efekt obserwowano również u jednej trzeciej pacjentów z nawrotem MCL lub brakiem odpowiedzi na poprzednią terapię, którzy otrzymywali lek Imbruvika. Zaobserwowana lymphocytoza jest wynikiem działania farmakodynamicznego leku, dlatego nie należy jej uznawać za postęp choroby w przypadku braku innych objawów klinicznych. W obu przypadłościach lymphocytoza rozwijała się zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku tygodni stosowania leku Imbruvika (mediana – 1,1 tygodnia) i zazwyczaj ustępowała po medianie 8 tygodni u pacjentów z MCL oraz 14 tygodni u pacjentów z CLL. U niektórych pacjentów obserwowano znaczny wzrost liczby krążących limfocytów (> 400000/μl).

U pacjentów leczonych lekiem Imbruvika w przebiegu makroglobulinemii Waldenströma (WM) nie obserwowano lymphocytozy.

Agregacja płytek krwi in vitro. W badaniu in vitro ibrutynib wykazywał hamowanie agregacji płytek krwi indukowanej kolagenem. Ibrutynib nie wykazywał istotnego hamowania agregacji płytek krwi przy zastosowaniu innych agonistów agregacji płytek krwi.

Wpływ na interwał QT/QTc i elektrofizjologię serca. Wpływ ibrutynibu na interwał QTc oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepym, dobrze kontrolowanym badaniu interwału QTc z kontrolą placebo i aktywną u 20 zdrowych mężczyzn i kobiet. W dawkach nadtalnych 1680 mg ibrutynib nie powodował klinicznie istotnego wydłużenia interwału QTc. Najwyższa górna granica dwustronnego przedziału ufności 90 % skorygowanych średnich odchyłków dla ibrutynibu i placebo była mniejsza niż 10 ms. W tym samym badaniu obserwowano skrócenie interwału QTc zależne od stężenia (-5,3 ms (PU 90 %: -9,4, -1,1) przy stężeniu Cmax 719 ng/ml po podaniu nadtalnej dawki 1680 mg).

Skojność kliniczna i bezpieczeństwo leczenia

MCL.

Skojność kliniczną i bezpieczeństwo leku Imbruvika u pacjentów z nawrotem MCL lub brakiem odpowiedzi na poprzednią terapię oceniano w jednym otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy II z udziałem 111 chorych. Średni wiek pacjentów wynosił 68 lat (w zakresie od 40 do 84 lat), 77 % stanowili mężczyźni, 92 % – rasa biała. Pacjenci z ogólnym stanem ≥ 3 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zostali wykluczeni z badania. Mediana czasu od postawienia diagnozy wynosiła 42 miesiące, średnia liczba cykli poprzedniego leczenia – 3 (w zakresie od 1 do 5 cykli), w tym 35 % pacjentów wcześniej otrzymywało wysokodawkową chemioterapię, 43 % – bortezomib, 24 % – lenalidomid, a 11 % – przeszczepienie autologicznych lub allogenicznych komórek macierzystych. Na początku badania 39 % pacjentów miało dużą masę guza („bulky disease”) (≥ 5 cm), 49 % – wysoki wskaźnik ryzyka według uproszczonej skali międzynarodowego indeksu prognostycznego dla MCL (MIPI) oraz 72 % – zaawansowany etap choroby (z zaangażowaniem pozaczewnym i/lub szpiku kostnego) podczas skriningu.

Lek Imbruvika podawano doustnie w dawce 560 mg raz dziennie aż do postępu choroby lub osiągnięcia nieakceptowalnego poziomu toksyczności. Odpowiedź guza na leczenie oceniano zgodnie z zaleceniami międzynarodowej grupy roboczej (IWG) dla chłoniaków nieziarniczych (NHL). Pierwotnym punktem końcowym w tym badaniu była całkowita odpowiedź na leczenie (ORR), wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Całkowita odpowiedź na leczenie (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) u pacjentów z nawrotem MCL lub brakiem odpowiedzi na poprzednie leczenie (N = 111)

PR – częściowa odpowiedź; CR – całkowita odpowiedź; NE – nie osiągnięto; CI – przedział ufności.

Dane skuteczności leczenia dodatkowo oceniano przez niezależny komitet monitorujący (IRC), który ustalił ORR na poziomie 69%, całkowitą odpowiedź (CR) – 21%, częściową odpowiedź (PR) – 48%, medianę czasu odpowiedzi (DOR) – 19,6 miesiąca.

Ogólna odpowiedź na terapię lekiem Imbruvika nie zależała od wcześniejszego leczenia, w tym leczenia bortezomibem i lenalidomidem, ani od czynników ryzyka/prognozy na początku leczenia, obecności dużej masy guza, płci czy wieku pacjenta.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Imbruvika zostały zademonstrowane w randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III z udziałem 280 pacjentów z chłoniakiem osiowym (MCL), którzy otrzymali co najmniej jeden cykl leczenia (badanie MCL3001). Pacjenci zostali randomizowani w stosunku 1:1; pacjenci w jednej grupie otrzymywali lek Imbruvika doustnie w dawce 560 mg raz dziennie przez 21 dni, pacjenci w drugiej grupie – temsirolimus dożylnie w dawce 175 mg w dniach 1, 8, 15 pierwszego cyklu, a następnie 75 mg w dniach 1, 8, 15 każdego kolejnego 21-dniowego cyklu. Leczenie w każdej grupie trwało do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Średni wiek pacjentów wynosił 68 lat (zakres – 34–88 lat), 74% stanowili mężczyźni, 87% – rasa kaukaska. Średni czas od postawienia diagnozy wynosił 43 miesiące, średnia liczba otrzymanych cykli leczenia – 2 (zakres od 1 do 9), 51% pacjentów otrzymało chemioterapię wysokich dawek; 18% otrzymało leczenie bortezomibem, 5% – lenalidomidem, a 24% przeszło transplantację komórek macierzystych. Na początku badania 53% pacjentów miało dużą masę guza („bulky disease”) (≥ 5 cm), 21% – wysoki wynik ryzyka według uproszczonej skali międzynarodowym indeksu prognostycznym dla MCL (MIPI), 60% – chorobę z zaangażowaniem pozaczynnikowym, a 54% – zaangażowanie szpiku kostnego w chwili skriningu.

Przeżycie wolne od progresji (PFS) oceniano przez IRC zgodnie z zaktualizowanymi kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. chłoniaków nieziarniczych. Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MCL3001 przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Wyniki skuteczności u pacjentów z chłoniakiem osiowym z nawrotem lub brakiem odpowiedzi na poprzednie leczenie, uzyskane w badaniu MCL3001

a Według oceny IRC

U mniejszej liczby pacjentów otrzymujących ibrytynib obserwowano klinicznie istotne pogorszenie objawów przebiegu chłoniaka w porównaniu z pacjentami otrzymującymi temsyrolimus (27 % vs 52 %); czas do pogorszenia objawów był dłuższy w grupie ibrytynibu niż w grupie temsyrolimusu (względne ryzyko 0,27, p < 0,0001).

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo leczenia

CLL.

Pacjenci wcześniej nieleczeni w przypadku CLL.

Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy III z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat z CLL, którzy wcześniej nie byli leczeni: zastosowanie Imbruviki porównywano z chlorambucylem. Kryterium włączenia dla pacjentów w wieku 65–70 lat była obecność choroby współistniejącej uniemożliwiającej zastosowanie chemioimmunoterapii pierwszego rzutu: fludarabiny, cyklofosfamidu i rytyksymabu. Pacjentów (n = 269) podzielono w sposób losowy w stosunku 1:1; pierwsza grupa otrzymywała lek Imbruvika w dawce 420 mg raz dziennie do postępu choroby lub do osiągnięcia nieakceptowalnego poziomu toksyczności, druga grupa otrzymywała chlorambucyl w dawce początkowej 0,5 mg/kg w dniach 1. i 15. każdego 28-dniowego cyklu o maksymalnej długości 12 cykli, dopuszczono indywidualne zwiększenie dawki do 0,8 mg/kg, w zależności od tolerancji. Po potwierdzonym postępie choroby pacjentów, którzy otrzymywali chlorambucyl, przeniesiono na leczenie ibrytynibem.

Średni wiek pacjentów wynosił 73 lata (w zakresie od 65 do 90 lat), 63 % stanowili mężczyźni, 91 % – rasa europejska. 91 % pacjentów miało stan ogólny 0 lub 1 według skali ECOG na początku leczenia, 9 % – 2. Na początku badania 45 % pacjentów miało stadium III lub IV według klasyfikacji Rai, 35 % pacjentów miało co najmniej jeden guz ≥ 5 cm, u 39 % pacjentów stwierdzono anemię, u 23 % – trombocytopenię, u 65 % – podwyższony poziom β2-mikroglobuliny > 3500 μg/l, u 47 % klirens kreatyniny wynosił < 60 ml/min. 20 % pacjentów miało delecję 11q.

Przeżycie wolne od postępu (PFS) według oceny IRC zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Seminarium CLL (IWCLL) wykazało u 84 % pacjentów w grupie leczonej lekiem Imbruvika istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka śmierci lub postępu choroby. Wyniki badania skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Obserwowano również istotne statystycznie trwałe zwiększenie poziomu płytek krwi i hemoglobiny w grupie pacjentów otrzymujących lek Imbruvika w porównaniu z grupą chlorambucylu. U pacjentów z neutropenią na początku obserwowano trwałe poprawienie się następujących parametrów hematologicznych: płytki krwi 77,1 % vs 42,9 %; hemoglobina 84,3 % vs 45,5 % w grupie ibrytynibu i chlorambucylu odpowiednio.

Tabela 3. Skuteczność u pacjentów z CLL, którzy wcześniej nie byli leczeni.

a Według oceny IRC, mediana czasu obserwacji wynosiła 18,4 miesiąca.

b Mediana przeżycia ogólnego (PZ) nie została osiągnięta w obu grupach; dla PZ p <0,0005.

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii CLL.

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania leku Imbruvika u pacjentów z CLL oceniano w jednym badaniu niekontrolowanym i jednym badaniu randomizowanym kontrolowanym. Otwarte badanie wieloośrodkowe obejmowało 51 pacjentów z nawrotowym lub opornym CLL, którzy otrzymywali 420 mg ibrutynibu raz dziennie. Lek Imbruvika podawano do postępu choroby lub do osiągnięcia nieakceptalnego poziomu toksyczności. Średni wiek pacjentów wynosił 68 lat (w zakresie od 37 do 82 lat), mediana czasu od postawienia diagnozy wynosiła 80 miesięcy, średnia liczba poprzednich cykli leczenia wynosiła 4 (w zakresie od 1 do 12 cykli), w tym 92,2 % pacjentów wcześniej otrzymywało leczenie analogami nukleozydowymi, 98,0 % – rytyksymabem, 86,3 % – terapię alkilującą, 39,2 % – bendamustynę, 19,6 % – ofatumumab. Na początku badania 39,2 % pacjentów miało stadium IV wg klasyfikacji RAI, 45,1 % miało dużą masę guza („bulky disease”) (≥ 5 cm), 35,3 % miało delecję 17p, a 31,4 % – delecję 11q.

ORR oceniano przez badaczy i niezależny komitet nadzorczy zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Seminarium 2008 r. w sprawie CLL (IWCLL). Po 16,4 miesiąca obserwacji, według oceny IRC, wskaźnik ORR u 51 pacjentów wyniósł 64,7 % (95 % CI: 50,1 %, 77,6 %), u wszystkich pacjentów odpowiedź była częściowa. ORR z uwzględnieniem pacjentów z CR i limfocytozą wyniósł 70,6 %. Mediana czasu do osiągnięcia odpowiedzi wynosiła 1,9 miesiąca, wartości CTR wahały się od 3,9 do 24,2+ miesiąca, średniego CTR nie osiągnięto.

Randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy III oceniające działanie leku Imbruvika w porównaniu z ofatumumabem prowadzono u pacjentów z nawrotowym lub opornym CLL. Pacjentów (n = 391) randomizowano w stosunku 1:1 w celu otrzymywania leku Imbruvika 420 mg dziennie do postępu choroby lub do osiągnięcia nieakceptalnego poziomu toksyczności oraz ofatumumabu do 12 dawek (300/2000 mg). Pięćdziesięciu siedmiu pacjentów, randomizowanych do grupy ofatumumabu, przeszło po postępie choroby do grupy leku Imbruvika. Średni wiek pacjentów wynosił 67 lat (zakres od 30 do 88 lat), 68 % stanowili mężczyźni, 90 % – rasa europejska. Wszyscy pacjenci mieli stan ogólny 0 lub 1 według skali ECOG na początku leczenia. Mediana czasu od postawienia diagnozy wynosiła 91 miesięcy, a średnia liczba poprzednich cykli leczenia – 2 (w zakresie od 1 do 13 cykli). Na początku leczenia 58 % pacjentów miało co najmniej jeden guz ≥ 5 cm. 32 % pacjentów miało delecję 17p, a 31 % – delecję 11q.

Przeżycie wolne od progresji (PFP) zgodnie z oceną IRC zgodnie z kryteriami IWCLL wykazało u 78 % pacjentów w grupie leczonej lekiem Imbruvika statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmierci lub progresji choroby. Analiza przeżycia ogólnego (PZ) wykazała u 57 % pacjentów w grupie leczonej lekiem Imbruvika statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmierci. Wyniki badania skuteczności przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4. Skuteczność u pacjentów z CLL

VR – względne ryzyko, obliczone na podstawie krzywych przeżycia.

a Mediana PFS nie została osiągnięta w obu grupach leczenia.

Skuteczność była podobna we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym u pacjentów z delecją 17p, wcześniej ustalonym czynnikiem stratyfikacji.

Analiza końcowa po 65 miesiącach obserwacji

Przy średnim czasie obserwacji wynoszącym 65 miesięcy w badaniu PCYC-1112-CA u pacjentów w grupie leczonych lekiem Imbruvika zaobserwowano 85% zmniejszenie ryzyka śmierci lub progresji choroby. Średnia ocena PFS według kryteriów IWCLL wyniosła 44,1 miesiąca [95% CI (38,47; 56,18)] w grupie Imbruvika oraz 8,1 miesiąca [95% CI (7,79; 8,25)] w grupie ofatumumabu; HR = 0,15 [95% CI (0,11; 0,20)]. Oszacowanie ORR ocenione przez badacza wyniosło 87,7% w grupie Imbruvika w porównaniu do 22,4% w grupie ofatumumabu. W momencie końcowej analizy 133 (67,9%) spośród 196 pacjentów pierwotnie losowanych do grupy leczenia ofatumumabem przeszło na leczenie ibrytynibem. Średnia ocena PFS2 (czas od losowania do zdarzenia PFS po pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej) według kryteriów IWCLL wyniosła 65,4 miesiąca [95% CI (51,61; nie można oszacować)] w grupie Imbruvika oraz 38,5 miesiąca [95% CI (19,98; 47,24)] w grupie ofatumumabu; HR = 0,54 [95% CI (0,41; 0,71)]. Mediana OS wyniosła 67,7 miesiąca [95% CI (61,0; nie można oszacować)] w grupie Imbruvika.

Leczenie skojarzone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Imbruvika u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL), którzy wcześniej byli leczeni, oceniano również w ramach randomizowanego, podwójnie ślepego badania fazy III, w którym pacjenci otrzymywali lek Imbruvika w połączeniu z bendamustyną i rytyksymabem (BR) lub placebo i BR. Pacjentów (n = 578) losowano w stosunku 1:1 i leczono ibrytynibem w dawce 420 mg na dobę lub placebo w połączeniu z BR aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego poziomu toksyczności. Wszyscy pacjenci otrzymywali BR przez maksymalnie sześć 28-dniowych cykli. Bendamustynę podawano w dawce 70 mg/m² w postaci wlewu dożylnego trwającego nie krócej niż 30 minut w dniu 2 i 3 cyklu 1 oraz w dniu 1 i 2 cykli 2–6 przez maksymalnie 6 cykli. Rytyksymab podawano w dawce 375 mg/m² w dniu 1 cyklu 1 oraz w dawce 500 mg/m² w dniu 1 cykli 2–6. 90 pacjentów, którzy zostali losowani do grupy placebo + BR, przeszło do grupy leku Imbruvika po potwierdzeniu progresji choroby według oceny IRC. Średni wiek wynosił 64 lata (zakres: 31–86 lat), 66% stanowili mężczyźni, 91% to rasa europejska. Wszyscy pacjenci na początku leczenia mieli ogólny stan 0 lub 1 według skali ECOG. Średni czas od postawienia diagnozy wynosił 6 lat, średnia liczba poprzednich linii leczenia – 2 (zakres: 1–11). Na początku leczenia u 56% pacjentów stwierdzono co najmniej jeden guz ≥ 5 cm, u 26% pacjentów występowała delecja 11q.

Przeżycie wolne od progresji oceniano przez IRC zgodnie z kryteriami IWCLL. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Skuteczność u pacjentów z CLL

a Zgodnie z oceną IRC.

b Zgodnie z oceną IRC, ogólna odpowiedź na leczenie (pełna odpowiedź, pełna odpowiedź z niepełnym odbudowaniem szpiku kostnego, częściowa odpowiedź naczyniowa, częściowa odpowiedź).

c Mediana pełnej odpowiedzi nie została osiągnięta w obu grupach.

• Makroglobulinemia Waldenströma (MW). *

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo leku Imbruvika u pacjentów z MW (chłoniakiem limfoplazmocytarnym z sekrecją immunoglobuliny M (IgM)) oceniano w badaniu otwartym, wieloośrodkowym, obejmującym 63 pacjentów wcześniej leczonych. Średni wiek pacjentów wynosił 63 lata (w zakresie od 44 do 86 lat), 76% pacjentów stanowili mężczyźni, 95% pacjentów miało rasę kaukazską. Wszyscy pacjenci mieli stan ogólny 0 lub 1 wg skali ECOG na początku leczenia. Mediana czasu od postawienia diagnozy wynosiła 74 miesiące, a średnia liczba poprzednich linii leczenia – 2 (w zakresie od 1 do 11 linii). Na początku leczenia średnie stężenie IgM wynosiło 3,5 g/dl, u 60% pacjentów stwierdzono anemię (poziom hemoglobiny ≤ 11 g/dl lub 6,8 mmol/l).

Imbruvikę podawano doustnie w dawce 420 mg raz dziennie aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptalnego poziomu toksyczności. Pierwotnym punktem końcowym w tym badaniu była ogólna odpowiedź na leczenie (ORR). ORR oraz czas trwania odpowiedzi (DOR), oceniane zgodnie z kryteriami III Międzynarodowego Seminarium ds. Makroglobulinemii Waldenströma, przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Ogólna odpowiedź na leczenie (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) u pacjentów z MW (N = 63)

CI – przedział ufności, VGPR – bardzo dobra częściowa odpowiedź, PR – częściowa odpowiedź, MR – minimalna odpowiedź, NR – nie osiągnięto.

Średnia długość okresu do osiągnięcia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąca (zakres: 0,7–13,4 miesiąca).

Dane dotyczące skuteczności leczenia dodatkowo oceniano przez niezależny komitet monitorujący (IRC), który stwierdził OSR na poziomie 83 %, bardzo dobrą częściową odpowiedź (VGPR) – 11 %, częściową odpowiedź (PR) – 51 %.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Ibrutynib po doustnym podaniu szybko wchłania się, przy medianie Tmax wynoszącej 1–2 godziny. Biodostępność absolutna na czczo (n=8) wynosiła 2,9 % (90 % przedział ufności (CI) = 2,1–3,9) i podwajała się po podaniu wraz z posiłkiem. Farmakokinetyka ibrutynibu nie wykazuje istotnych różnic u pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi z limfocytów B. Stężenie ibrutynibu w osoczu wzrasta proporcjonalnie do zwiększenia dawki, aż do dawki 840 mg. Wartości AUC w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 560 mg wynosiły 953 ± 705 ng*godz/ml (średnia wartość ± odchylenie standardowe). Po podaniu na czczo zaobserwowano 60 % stężenie ibrutynibu w osoczu (AUClast) w porównaniu ze stężeniami po podaniu 30 minut przed lub 30 minut po posiłku lub 2 godziny po śniadaniu o wysokiej zawartości tłuszczu.

Rozpuszczalność ibrutynibu zależy od pH, przy wyższych wartościach pH rozpuszczalność maleje. Po jednorazowym podaniu 560 mg ibrutynibu na czczo zdrowym ochotnikom oraz po zastosowaniu omeprazolu w dawce 40 mg raz dziennie przez 5 dni w porównaniu z podaniem samego ibrutynibu, stosunek średnich wartości geometrycznych (90 % CI) wynosił odpowiednio 83 % (68–102 %), 92 % (78–110 %) oraz 38 % (26–53 %) dla AUC0-24h, AUClast oraz Cmax.

Rozkład. Odwracalne wiązanie ibrutynibu z białkami osocza krwi człowieka in vitro wynosi 97,3 % i nie zależy od stężenia w zakresie od 50 do 1000 ng/ml. Przypuszczalny objętość rozkładu w stanie stacjonarnym (Vd,ss/F) wynosiła około 10 000 l.

Metabolizm. Ibrutynib metabolizowany jest głównie przy udziale CYP3A4, tworząc metabolit dihydrodiolowy, który ma około 15 razy niższą aktywność inhibitora BTK niż ibrutynib. Udział CYP2D6 w metabolizmie ibrutynibu jest niewielki, dlatego nie ma szczególnych ostrzeżeń dla pacjentów z różnymi genotypami CYP2D6.

Eliminacja. Przypuszczalny klirens (CL/F) ibrutynibu wynosi około 1000 l/h, okres półtrwania – od 4 do 13 godzin. Po jednorazowym doustnym podaniu 14C-ibrutynibu oznakowanego radioaktywnie zdrowym ochotnikom około 90 % radioaktywności wydalało się w ciągu 168 godzin, głównie z kałem (80 %) i moczem (mniej niż 10 %). Niezmieniony ibrutynib w kale wynosił 1 % i nie był obserwowany w moczu.

Specjalne grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała brak istotnego wpływu wieku na klirens ibrutynibu.

Dzieci. Farmakokinetyka ibrutynibu u dzieci (do 18 roku życia) nie była badana.

Płeć. Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała brak istotnego wpływu płci na klirens ibrutynibu.

Rasa. Brakuje wystarczających danych do oceny możliwego wpływu rasy na farmakokinetykę ibrutynibu.

Masa ciała. Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że masa ciała (w zakresie od 41 do 146 kg, średnio – 83 ± 19 kg) nie miała istotnego wpływu na klirens ibrutynibu.

Niewydolność nerek. Wydalanie ibrutynibu z moczem jest niewielkie; wydalanie metabolitów ibrutynibu z moczem wynosi < 10 % dawki. Badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie były prowadzone. Brakuje danych dotyczących stosowania ibrutynibu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych dializie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niewydolność wątroby. Ibrutynib metabolizowany jest w wątrobie. Przeprowadzono badanie z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ale bez nowotworów złośliwych, z podaniem jednorazowej dawki 140 mg ibrutynibu na czczo. Zaobserwowano istotną międzyosobniczą zmienność, ale średnio stwierdzono wzrost stężenia ibrutynibu (AUClast) odpowiednio 2,7, 8,2 i 9,8 razy u pacjentów z niewydolnością wątroby lekką (klasa A wg Childa-Pugh, n = 6), umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugh, n = 10) i ciężką (klasa C wg Childa-Pugh, n = 8). Stężenie frakcji wolnej ibrutynibu również wzrasta wraz ze wzrostem stopnia nasilenia niewydolności wątroby i wynosiło odpowiednio 3,0 %, 3,8 % i 4,8 % u podmiotów z niewydolnością wątroby lekką, umiarkowaną i ciężką, w porównaniu do 3,3 % u zdrowych ochotników. Stężenie niezwiązanego ibrutynibu wzrasta odpowiednio około 4,1, 9,8 i 13 razy u podmiotów z niewydolnością wątroby lekką, umiarkowaną i ciężką (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie współbieżne z substratami/inhibitorami białek transportowych. Badania in vitro wykazały, że ibrutynib nie jest substratem glikoproteiny P (P-gp) ani innych głównych białek transportowych, z wyjątkiem OCT2. Metabolit dihydrodiolowy ibrutynibu oraz inne metabolity są substratami P-gp. Ibrutynib in vitro jest inhibitory P-gp i BCRP (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Imbruvika stosowana jako monoterapia w leczeniu chłoniaka typu mantle u dorosłych pacjentów z nawrotem lub brakiem odpowiedzi na wcześniejszą terapię.

Imbruvika stosowana jako monoterapia w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia.

Imbruvika stosowana jako monoterapia lub w połączeniu z bendamustyną i rytymabem w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jeden cykl leczenia.

Imbruvika stosowana jako monoterapia w leczeniu makroglobulinemii Waldenströma u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jeden cykl leczenia, lub jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów, u których nie można stosować chemioimmunoterapii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi wyciąg z zioła św. Jana.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ibrutynib jest metabolizowany głównie przez enzym 3A4 (CYP3A4) cytochromu P450.

Leki mogące zwiększać stężenie ibrutynibu w osoczu

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Imbruvika z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia ibrutynibu w osoczu.

Silne inhibitory CYP3A4. W wyniku jednoczesnego stosowania ibrutynibu na czczo z klotekonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, u 18 zdrowych ochotników zaobserwowano wzrost stężenia ibrutynibu w osoczu (Cmax i AUC) odpowiednio 29 i 24 razy. Symulacje z jednoczesnym stosowaniem ibrutynibu na czczo wskazują, że silny inhibitor CYP3A4 klaritromycyna może zwiększać AUC ibrutynibu 14-krotnie. U pacjentów z nowotworami złośliwymi typu B, którzy przyjmowali lek Imbruvika z posiłkiem, jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4 worykonazolu zwiększyło Cmax 6,7 raza, AUC 5,7 raza. Należy unikać jednoczesnego stosowania ibrutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klotekonazolem, indynawirem, nelfinawirem, rytonawirem, saquinawirem, klaritromycyną, telitromycyną, itrakonazolem, nefazodonem i kobicystatem). W razie konieczności jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4, jeśli oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko, należy zmniejszyć dawkę leku Imbruvika do 140 mg (jedna kapsułka) lub tymczasowo wstrzymać leczenie (na 7 dni lub mniej). Należy zapewnić ciągłą obserwację pacjenta w celu wczesnego wykrycia objawów toksyczności oraz stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawki w razie potrzeby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4. Symulacje z jednoczesnym stosowaniem ibrutynibu na czczo wskazują, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 – dyltiazem, erytromycyna i worykonazol – mogą zwiększać AUC ibrutynibu 5–9 razy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ibrutynibu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. worykonazolem, erytromycyną, amprenewirem, aprepitantem, atazanawirem, cyprofloksacyną, kryzotynibem, darunawirem/rytonawirem, dyltiazemem, flukonazolem, fosamprenewirem, imatybem, werapamilem, amiodaronem, dronedaronem). W razie konieczności jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę leku Imbruvika do 140 mg (jedna kapsułka) na czas jednoczesnego leczenia.

U pacjentów z nowotworami złośliwymi typu B, którzy przyjmowali lek Imbruvika z posiłkiem, jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 erytromycyny zwiększyło Cmax 3,4 raza, AUC 3,0 raza. W przypadku przepisywania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 (np. flukonazolu, erytromycyny, amprenewiru, aprepitantu, atazanawiru, cyprofloksacyny, kryzotynibu, dyltiazemu, fosamprenewiru, imatybu, werapamilu, amiodaronu i dronedaronu) wskazane jest zmniejszenie dawki leku Imbruvika do 280 mg (dwie kapsułki) na czas stosowania inhibitora. Należy zapewnić ciągłą obserwację pacjenta w celu wczesnego wykrycia objawów toksyczności oraz stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawki w razie potrzeby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Slabe inhibitory CYP3A4. Symulacje z jednoczesnym stosowaniem ibrutynibu na czczo wskazują, że słabe inhibitory CYP3A4 – azitromycyna i fluwoksymina – mogą zwiększać AUC ibrutynibu < 2 razy. Korekta dawki przy stosowaniu ze słabymi inhibitorami nie jest wymagana. Należy zapewnić obserwację pacjenta w celu wczesnego wykrycia objawów toksyczności oraz stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawki w razie potrzeby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, zawierającym inhibitory CYP3A4, u 8 zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu stężenia (Cmax i AUC) ibrutynibu odpowiednio około 4 i 2 razy. Podczas leczenia lekiem Imbruvika należy unikać spożycia grejpfrutów i pomarańczy gorzkich, ponieważ zawierają umiarkowane inhibitory CYP3A4 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki mogące obniżać stężenie ibrutynibu w osoczu

Stosowanie leku Imbruvika jednocześnie z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia ibrutynibu w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie ibrutynibu na czczo z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, u 18 zdrowych ochotników prowadziło do obniżenia stężenia (Cmax i AUC) ibrutynibu odpowiednio o 92% i 90%. Należy unikać jednoczesnego stosowania ibrutynibu z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, ryfampicyną, fenytoiną). Leki zawierające wyciąg z zioła św. Jana są przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z lekiem Imbruvika, ponieważ mogą zmniejszać skuteczność leczenia. Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych leków o słabszym działaniu indukcyjnym. W razie konieczności jednoczesnego stosowania silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A4, jeśli oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko, należy zapewnić ciągłą obserwację pacjenta w celu wczesnego wykrycia objawów utraty skuteczności leczenia ibrutynibem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne wskazania”). Słabe induktory CYP3A4 można stosować jednocześnie z lekiem Imbruvika, jednak należy zapewnić obserwację pacjenta w celu wczesnego wykrycia możliwej utraty skuteczności leczenia.

Ponieważ rozpuszczalność ibrutynibu zależy od pH, istnieje teoretyczne ryzyko obniżenia stężenia ibrutynibu w osoczu w wyniku stosowania leków zwiększających pH żołądka (inhibitory pompy protonowej). Interakcja ta nie była badana in vivo.

Po jednorazowym podaniu ibrutynibu w dawce 560 mg na czczo zdrowym ochotnikom po zastosowaniu omeprazolu w dawce 40 mg raz dziennie przez 5 dni obserwowano niższe wartości Cmax ibrutynibu. Brak dowodów, że niższe wartości Cmax mają znaczenie kliniczne. W podstawowych badaniach klinicznych leki zwiększające pH żołądka (np. inhibitory pompy protonowej) stosowano bez ograniczeń.

Wpływ ibrutynibu na stężenie innych leków w osoczu

Ibrutynib jest inhibitorem białka P-gp oraz białka oporności na raka piersi (BCRP) in vitro. Brak danych klinicznych dotyczących interakcji za tym mechanizmem, jednak nie można wykluczyć możliwości hamowania P-gp przez ibrutynib w jelitach oraz BCRP po podaniu dawki. W celu zapobiegania potencjalnym interakcjom leków w przewodzie pokarmowym leki o wąskim zakresie terapeutycznym, będące substratami P-gp lub BCRP (takie jak cyfoglikon lub metotreksat), należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed lub 6 godzin po przyjęciu leku Imbruvika. Ibrutynib może również hamować BCRP w wątrobie i zwiększać stężenie leków podlegających wydaleniu za pośrednictwem BCRP przez wątrobę, takich jak rosuwastatyna.

W badaniu interakcji lekowej u pacjentów z nowotworami złośliwymi typu B jedna dawka ibrutynibu w ilości 560 mg nie miała klinicznie istotnego wpływu na działanie substratu CYP3A4 midazolamu. W tym samym badaniu 2 tygodnie leczenia ibrutynibem w dawce 560 mg dziennie nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etyniloestradol i lewonorgestrel), substratu CYP3A4 midazolamu oraz bupropionu, substratu CYP2B6.

Особliwości stosowania.

Powikłania krwotoczne.

Zgłaszano powikłania krwotoczne u pacjentów z trombocytopenią i bez niej, którzy otrzymywali leczenie lekiem Imbruvika. Obejmowały one zarówno niewielkie epizody krwawień, takie jak krwawienia z nosa, krwotoki skórne i plamki krwotoczne, jak i poważne powikłania, w tym krwawienia przewodu pokarmowego, krwotoki wewnątrzczaszkowe oraz hematurię.

Z klinicznych badań II i III fazy wykluczono pacjentów wymagających terapii warfaryną lub innymi antagonistami witaminy K. Warfaryny ani innych antagonistów witaminy K nie należy stosować równolegle z lekiem Imbruvika. Należy również unikać stosowania oleju rybiego i witaminy E. Stosowanie leku Imbruvika u pacjentów wymagających leczenia przeciwzakrzepowego lub leków hamujących funkcję płytek krwi zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień. Do badań nie włączano pacjentów z wrodzonym krwotocznym diatezą. Należy zachować szczególną ostrożność i dokładne monitorowanie podczas stosowania terapii przeciwzakrzepowej.

Leczenie lekiem Imbruvika należy przerwać na okres od 3 do 7 dni przed i po zabiegu chirurgicznym, w zależności od rodzaju operacji i ryzyka krwawienia.

Mechanizm rozwoju powikłań krwotocznych nie został w pełni wyjaśniony.

Leukostaza.

Zgłaszano przypadki leukostazy u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Imbruvika. Wysoka liczba krążących limfocytów (> 400000/μL) zwiększa ryzyko rozwoju leukostazy. W takich przypadkach należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia lekiem Imbruvika. Konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjenta. W razie potrzeby należy przeprowadzić leczenie wspierające, w tym nawodnienie i/lub cytorredukcję.

Infekcje.

U pacjentów przyjmujących lek Imbruvika obserwowano wystąpienie infekcji (w tym sepsę, sepsę neutropeniczną, infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze). Niektóre z tych infekcji wymagały hospitalizacji lub miały zakończenie śmiertelne (większość pacjentów miała również neutropenię). Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia gorączki, neutropenii i infekcji oraz stosować odpowiednie leczenie przeciwinfekcyjne w razie potrzeby. Należy rozważyć możliwość profilaktyki zgodnie ze standardowym postępowaniem u pacjentów z wysokim ryzykiem infekcji oportunistycznych.

Zgłaszano przypadki postępującej multifokalnej leukoenkefalopatii (PML), w tym zakończone śmiertelnie, u pacjentów otrzymujących ibrytynib w trakcie lub po terapii immunosupresyjnej. W przypadku pojawienia się lub nasilenia objawów neurologicznych, poznawczych lub zachowawczych lekarz powinien rozważyć możliwość rozpoznania PML podczas diagnostyki różnicowej. W przypadku podejrzenia PML należy podjąć odpowiednie działania diagnostyczne i wstrzymać leczenie ibrytynibem do czasu wykluczenia rozpoznania PML. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości pacjent powinien zostać skierowany do neurologa, a należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne, w tym MRI (najlepiej z kontrastem), analizę płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem obecności DNA wirusa Johna Cunninghama oraz ponowną ocenę stanu neurologicznego.

Cytopenia.

U pacjentów przyjmujących lek Imbruvika obserwowano przypadki cytopenii 3. lub 4. stopnia (neutropenia, trombocytopenia i anemia) wywołane leczeniem. Należy przeprowadzać pełny morfologię krwi co miesiąc.

Choroby interpłucia (ILD).

U pacjentów otrzymujących Imbruvikę obserwowano przypadki wystąpienia chorób interpłucia. Należy monitorować objawy ze strony układu oddechowego, które mogą wskazywać na ILD. W przypadku pojawienia się takich objawów leczenie lekiem Imbruvika należy wstrzymać i rozpocząć odpowiednie leczenie ILD. Jeśli objawy utrzymują się, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka leczenia lekiem Imbruvika oraz dostosować dawkę zgodnie z zaleceniami.

Fibrylacja komorowa/falowanie.

Zgłaszano przypadki fibrylacji, falowania przedsionków oraz tachyarytmii komorowej u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Imbruvika. Przypadki fibrylacji przedsionków i falowania przedsionków występowały częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka powikłań sercowych, nadciśnieniem tętniczym, ostrymi infekcjami i z wywiadem fibrylacji przedsionków. Należy przeprowadzać okresowe monitorowanie stanu klinicznego w celu wykrycia objawów arytmii serca.

Należy ocenić stan kliniczny pacjentów z nasilającymi się objawami arytmii lub pojawieniem się duszności, zawrotów głowy i utraty przytomności oraz przeprowadzić badanie EKG.

Pacjentom, u których rozwijają się objawy tachyarytmii komorowej, należy tymczasowo wstrzymać leczenie lekiem Imbruvika, a przed ewentualnym wznowieniem terapii należy przeprowadzić dokładną ocenę kliniczną stosunku korzyści do ryzyka leczenia.

Należy rozważyć alternatywne opcje leczenia pacjentów z istniejącą fibrylacją przedsionków wymagającą terapii przeciwzakrzepowej. Należy dokładnie ocenić ryzyko zatorowości u pacjentów, u których rozwija się fibrylacja przedsionków w trakcie leczenia lekiem Imbruvika. W przypadku wysokiego ryzyka i gdy alternatywne leczenie jest nieakceptowalne, należy rozważyć leczenie przeciwzakrzepowe pod ścisłą kontrolą lekarza.

Powikłania naczyniowe mózgu.

Podczas stosowania ibrytynibu zgłaszano przypadki powikłań naczyniowych mózgu, przejściowych ataków niedokrwiennych oraz udarów niedokrwiennych, w tym zakończone śmiertelnie, z towarzyszącą lub bez fibrylacji przedsionków i/lub nadciśnienia. Czas od rozpoczęcia leczenia ibrytynibem do wystąpienia niedokrwiennych chorób naczyń układu nerwowego centralnego wynosił najczęściej kilka miesięcy (ponad 1 miesiąc w 78 % przypadków i ponad 6 miesięcy w 44 % przypadków), co wskazuje na konieczność regularnego monitorowania stanu pacjentów (patrz sekcja „Osobliwości stosowania” – Fibrylacja serca/falowanie oraz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół lizy guza.

U pacjentów przyjmujących lek Imbruvika obserwowano przypadki wystąpienia zespołu lizy guza. Pacjenci z dużym obciążeniem guzem są narażeni na ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta i podejmować odpowiednie działania.

Rak skóry nieczerniakowy.

W trakcie przeprowadzonych zrandomizowanych badań porównawczych III fazy częściej zgłaszano przypadki raka skóry nieczerniakowego w grupie ibrytynibu niż w grupach porównawczych. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia raka skóry nieczerniakowego.

Wpływ na interwał QT.

Analiza EKG pacjentów biorących udział w badaniu II fazy wykazała, że Imbruvika powoduje niewielkie skrócenie interwału QTcF (średnio o 7,5 ms). Chociaż główny mechanizm tego zjawiska i znaczenie z punktu widzenia bezpieczeństwa nie są znane, należy opierać się na ocenie klinicznej przy podejmowaniu decyzji o przepisaniu ibrytynibu pacjentom z ryzykiem dalszego skracania interwału QTc (np. wrodzony zespół skróconego interwału QT lub jego występowanie w wywiadzie rodzinnym).

Reaktywacja wirusów.

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B (HBV) u pacjentów przyjmujących lek Imbruvika, w tym przypadki zakończone śmiertelnie. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Imbruvika należy wykonać badanie na obecność wirusa zapalenia wątroby B (HBV). Pacjentom z dodatnim wynikiem testu zaleca się konsultację z lekarzem specjalistą z doświadczeniem w leczeniu zapalenia wątroby B. Jeśli u pacjenta stwierdzono dodatni wynik badań serologicznych, przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest konsultacja specjalisty chorób wątroby, a także monitorowanie i leczenie zgodnie z lokalnymi wytycznymi zapobiegania reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B.

Interakcje z lekami.

Jednoczesne stosowanie leku Imbruvika z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do wzrostu stężenia ibrytynibu w osoczu i zwiększenia ryzyka działania toksycznego. Z drugiej strony, jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może prowadzić do obniżenia stężenia ibrytynibu i utraty skuteczności leczenia. Dlatego należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania leku Imbruvika z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami/induktorami CYP3A4, a możliwość takiego stosowania należy rozważać tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Należy zapewnić ciągłe monitorowanie stanu pacjenta w celu wczesnego wykrycia objawów toksyczności w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z inhibitorem CYP3A4 (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) oraz objawów utraty skuteczności leczenia w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z induktorem CYP3A4.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia lekiem Imbruvika (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

Na podstawie badań na zwierzętach można przewidywać, że Imbruvika może mieć negatywny wpływ na płód podczas ciąży. Kobiety powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciąży podczas stosowania leku Imbruvika i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Nie należy stosować leku Imbruvika w czasie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały występowanie toksyczności rozrodczej.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ibrytynib lub jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lekiem Imbruvika.

Fertylność

Podczas badań z zastosowaniem maksymalnych dawek 100 mg/kg/dzień u samców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania (dawka równoważna dla człowieka – 16 mg/kg/dzień). Brak danych dotyczących wpływu ibrytynibu na płodność u ludzi.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Imbruvika ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych urządzeń.

Zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i osłabienie u niektórych pacjentów przyjmujących lek Imbruvika. Należy wziąć to pod uwagę przy ocenie możliwości prowadzenia pojazdów lub innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Stosowanie tego leku oraz nadzór nad jego stosowaniem powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz mający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dozowanie

Chłoniak osłonkowy

Zalecana dawka leku Imbruvika w leczeniu chłoniaka osłonkowego to 560 mg (4 kapsułki) raz dziennie.

Przewlekła białaczka limfocytarna oraz makroglobulinemia Waldenströma

Zalecana dawka leku Imbruvika w leczeniu CBL jako monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami to 420 mg (3 kapsułki) raz dziennie.

Zalecana dawka leku Imbruvika w leczeniu makroglobulinemii Waldenströma to 420 mg (3 kapsułki) raz dziennie.

Leczenie należy kontynuować aż do postępu choroby lub do momentu, gdy pacjent toleruje leczenie.

Korekta dawki

Średnie i silne inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 280 mg (2 kapsułki) raz dziennie w przypadku jednoczesnego stosowania ze średnimi inhibitorami CYP3A4.

Dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg (1 kapsułka) raz dziennie lub tymczasowo przerwać leczenie do 7 dni w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4.

W przypadku wystąpienia niehematologicznej toksyczności stopnia 3 lub wyższego, neutropenii stopnia 3 lub wyższego z infekcją lub gorączką, lub toksyczności hematologicznej stopnia 4 leczenie lekiem Imbruvika należy przerwać. Po ustąpieniu objawów toksyczności do stopnia 1 lub do stanu wyjściowego (wyleczenie) można wznowić przyjmowanie leku Imbruvika w dawce początkowej. W przypadku ponownego wystąpienia toksyczności należy zmniejszyć dawkę dobową o jedną kapsułkę (o 140 mg). W razie potrzeby można rozważyć drugie zmniejszenie dawki o kolejne 140 mg. W przypadku utrzymywania się objawów toksyczności lub ich nawrotu po dwukrotnym zmniejszeniu dawki należy odstawić lek Imbruvika.

Rekomendacje dotyczące korekty dawki przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7

Zapomniana dawka

Jeśli pominięto dawkę leku Imbruvika, należy jak najszybciej przyjąć tę dawkę w dniu pominięcia i powrócić do normalnego schematu dawkowania w następnym dniu. Nie należy przyjmować dodatkowych kapsułek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Badania kliniczne dotyczące stosowania leku Imbruvika u pacjentów z niewydolnością nerek nie były prowadzone oddzielnie, jednak pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek uczestniczyli w badaniach klinicznych leku Imbruvika. Nie ma potrzeby korygowania dawki leku Imbruvika u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min). Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu oraz okresowo kontrolować poziom kreatyniny w osoczu. Stosowanie leku Imbruvika u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) jest dopuszczalne tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko, a pacjent znajduje się pod kliniczną obserwacją pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Brak danych dotyczących stosowania leku Imbruvika u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub u pacjentów poddawanych dializie.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Ibrutynib jest metabolizowany w wątrobie. Podczas badania klinicznego z udziałem pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby obserwowano wzrost stężenia ibrutynibu w osoczu krwi. U pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego i średniego stopnia (klasa A i B według skali Childa-Pugh) zalecane dawki wynoszą odpowiednio 280 mg (2 kapsułki) i 140 mg (1 kapsułka) na dobę. Należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności i w razie potrzeby korygować dawkę. Nie zaleca się stosowania leku Imbruvika u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C według skali Childa-Pugh).

Pacjenci z ciężkimi chorobami serca. Pacjenci z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego byli wykluczani z badań klinicznych leku Imbruvika.

Sposób stosowania

Lek Imbruvika przyjmuje się doustnie raz dziennie, popijając szklanką wody, w mniej więcej tym samym czasie dnia. Kapsułkę należy połknąć całą z wodą, nie otwierając, nie dzieląc ani nie żując. Nie wolno popijać kapsułek sokiem grejpfrutowym ani sokiem z pomarańczy.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Imbruvika u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania leku Imbruvika jest ograniczone. W badaniach fazy I nie udało się osiągnąć maksymalnej dawki tolerowanej u pacjentów przyjmujących do 12,5 mg/kg/dzień (1400 mg). W pojedynczym badaniu u jednego zdrowego ochotnika, który przyjął dawkę 1680 mg, wystąpiło odwracalne podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych AST i ALT (aspartaminotransferazy i alaninotransferazy) stopnia 4. Nie istnieje specyficzny antydotum. W przypadku przedawkowania zaleca się stosowanie standardowych środków wspomagających oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa opiera się na danych zbiorczych dotyczących 981 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Imbruvika w trzech badaniach klinicznych fazy II, czterech randomizowanych badaniach klinicznych fazy III oraz w okresie posprzedażowym. W badaniach klinicznych pacjenci z CLL otrzymywali lek Imbruvika w dawce 560 mg raz dziennie, pacjenci z CLL lub MZL – 420 mg raz dziennie. Wszyscy pacjenci w badaniach klinicznych kontynuowali leczenie aż do postępu choroby lub osiągnięcia nietolerancji leku.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi (≥ 20 %) były: biegunka, neutropenia, krwawienia (np. występowanie krwotoków podskórnych), ból mięśniowo-szkieletowy, nudności, wysypka, gorączka, infekcje dróg oddechowych górnych. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi o ciężkości stopnia 3/4 (≥ 5 %) były: neutropenia, zapalenie płuc, trombocytopenia, febrilna neutropenia, anemia.

Niepożądane reakcje występujące podczas leczenia nowotworów limfoidalnych typu B oraz w okresie posprzedażowym przedstawiono w tabeli 8 według klas narządów i częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 8. Reakcje niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz w okresie posprzedażowym podczas stosowania ibrutynibu w leczeniu nowotworów złośliwych typu B†

† Wskaźnik częstości zaokrąglony do najbliższej liczby całkowitej.

* Ogólny termin obejmujący kilka działań niepożądanych.

W tym przypadki ze śmiertelnym skutkiem.

@ Wybrany termin niższego rzędu.

a Dane zgłoszone spontanicznie w okresie postmarketingowym.

b Częstość obliczona na podstawie danych uzyskanych podczas badań klinicznych Imbruviki stosowanej jako monoterapii.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych.

981 pacjentów otrzymywało leczenie Imbruviką wskutek chłoniaków komórek B. W 5 % przypadków leczenie zostało przerwane głównie z powodu działań niepożądanych, w tym zapalenia płuc, migotania przedsionków, krwawień, infekcji, krwiaka podpajęczynówkowego.

W około 6 % przypadków działania niepożądane wymagały zmniejszenia dawki leku.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Spośród 981 pacjentów otrzymujących leczenie Imbruviką, 62 % miało co najmniej 65 lat. Działania niepożądane o nasileniu 3 stopnia lub wyższym występowały częściej u pacjentów w wieku podeszłym leczonych Imbruviką (u 13 % pacjentów w wieku co najmniej 65 lat i u 7 % pacjentów w wieku poniżej 65 lat). Działaniami niepożądanymi o nasileniu 3 stopnia lub wyższym, które częściej występowały u pacjentów w wieku podeszłym, były zapalenie płuc, migotanie przedsionków oraz infekcje dróg moczowych.

Dane długoterminowe dotyczące bezpieczeństwa.

Przeanalizowano długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa przez 5 lat u 1178 pacjentów (CLL, n = 162, nieleczonych wcześniej, nawrotowy/refraktoryczny CLL n = 646 oraz nawrotowy/refraktoryczny MCL n = 370), którzy otrzymywali lek Imbruvika. Średni czas leczenia w przypadku CLL wynosił 51 miesięcy (zakres od 0,2 do 98 miesięcy), przy czym 70 % i 52 % pacjentów otrzymywało leczenie dłużej niż 2 lata i 4 lata odpowiednio. Średni czas leczenia w przypadku MCL wynosił 11 miesięcy (zakres od 0 do 87 miesięcy), przy czym 31 % i 17 % pacjentów otrzymywało leczenie dłużej niż 2 lata i 4 lata odpowiednio. Ogólny znany profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych Imbruviką pozostał bez zmian, z wyjątkiem wzrostu częstości występowania nadciśnienia tętniczego, bez pojawienia się nowych problemów bezpieczeństwa. Częstość występowania nadciśnienia tętniczego stopnia 3 lub wyższego wynosiła 4 % (rok 0–1), 6 % (rok 1–2), 8 % (rok 2–3), 9 % (rok 3–4) oraz 9 % (rok 4–5). Zachorowalność w ciągu 5-letniego okresu wyniosła 11 %.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Dane nie są dostępne.

Opakowanie.

90 kapsułek lub 120 kapsułek w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości; po 1 butelce w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Producent odpowiedzialny za wpuszczenie serii do obrotu:

Cilag AG / Cilag AG.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Szwajcaria /
Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.