INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IMBRUVICA (IMBRUVICA®)

Composición:

Principio activo: ibrutinib;

1 cápsula contiene 140 mg de ibrutinib;

Excipientes: estearato de magnesio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, laurilsulfato de sodio, gelatina, dióxido de titanio (E 171), recubrimiento farmacéutico, óxido de hierro negro (E 172), alcohol butílico, alcohol isopropílico, hidróxido de amonio, propilenglicol.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas duras de gelatina tamaño «0», opacas, compuestas por cuerpo de color blanco y tapón blanco con la inscripción «ibr 140 mg» en tinta negra. El contenido de las cápsulas es un polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos, inhibidores de proteína quinasa.

Código ATC L01X E27.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Ibrutinib es un potente inhibidor de bajo peso molecular de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). Ibrutinib forma un enlace covalente con el residuo de cisteína (Cys 481) en el centro activo de BTK, lo que conduce a la supresión sostenida de la actividad enzimática. La tirosina quinasa de Bruton, miembro de la familia de quinasas Tec, es una molécula de señalización importante en las vías metabólicas iniciadas por los receptores de antígenos en linfocitos B (BCR) y receptores de citoquinas. La vía de señalización BCR está implicada en la patogénesis de ciertos linfomas malignos de células B, incluyendo el linfoma de células del manto (MCL), el linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), el linfoma folicular y la leucemia linfocítica crónica (LLC). El papel clave de BTK en la actividad de señalización de los receptores superficiales de células B conduce a la activación de vías de señalización necesarias para la migración de las células B, su quimiotaxis y adhesión. Estudios preclínicos han demostrado que ibrutinib inhibe la proliferación y supervivencia de células B malignas in vivo, así como la migración celular y su adhesión a sustratos in vitro.

Linfocitosis. Al inicio del tratamiento, la mayoría de los pacientes (75 %) con LLC tratados con Imbruvica presentaron un aumento reversible del número de linfocitos (≥ 50 % respecto al nivel basal con valores absolutos superiores a 5000/µL), acompañado de una reducción de la adenopatía linfática. Este efecto también se observó en un tercio de los pacientes con MCL refractario o en recaída que recibieron Imbruvica. La linfocitosis observada es un resultado de la acción farmacodinámica del fármaco y, por lo tanto, no debe interpretarse como progresión de la enfermedad en ausencia de otros hallazgos clínicos. En ambos trastornos, la linfocitosis generalmente se desarrolló durante las primeras semanas de tratamiento con Imbruvica (mediana: 1,1 semana) y desapareció con una mediana de 8 semanas en pacientes con MCL y de 14 semanas en pacientes con LLC. En algunos pacientes se observó un aumento significativo del número de linfocitos circulantes (> 400000/µL).

En pacientes que recibieron Imbruvica para el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström (WM), no se observó linfocitosis.

Agregación plaquetaria in vitro. En un estudio in vitro, ibrutinib mostró inhibición de la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Ibrutinib no mostró una inhibición significativa de la agregación plaquetaria cuando se utilizaron otros agonistas de agregación plaquetaria.

Efecto sobre el intervalo QT/QTc y la electrofisiología cardíaca. El efecto de ibrutinib sobre el intervalo QTc se evaluó en 20 hombres y mujeres sanos en un estudio aleatorizado, doble ciego, riguroso, controlado con placebo y con fármaco activo. A dosis supraterapéuticas de 1680 mg, ibrutinib no provocó un alargamiento clínicamente significativo del intervalo QTc. El límite superior más alto del intervalo de confianza bilateral del 90 % para las desviaciones medias ajustadas iniciales de ibrutinib y placebo fue inferior a 10 ms. En este mismo estudio se observó un acortamiento del intervalo QTc dependiente de la concentración (-5,3 ms (IC 90 %: -9,4, -1,1) a una Cmáx de 719 ng/mL tras la administración de la dosis supraterapéutica de 1680 mg).

Eficacia clínica y seguridad del tratamiento

MCL.

La eficacia clínica y la seguridad de Imbruvica en pacientes con MCL en recaída o refractario al tratamiento previo se evaluaron en un solo estudio abierto, multicéntrico, de Fase II, que incluyó a 111 pacientes. La edad media de los pacientes fue de 68 años (rango: 40 a 84 años), el 77 % eran hombres y el 92 % de raza caucásica. Los pacientes con estado general ≥ 3 según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fueron excluidos del estudio. La mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 42 meses, el número medio de líneas de tratamiento previo fue de 3 (rango: 1 a 5), incluyendo el 35 % de pacientes previamente tratados con quimioterapia de alta dosis, el 43 % con bortezomib, el 24 % con lenalidomida y el 11 % que recibieron trasplante de células madre autólogas o alogénicas. Al inicio del estudio, el 39 % de los pacientes presentaba enfermedad con masa tumoral grande («bulky disease») (≥ 5 cm), el 49 % tenía alto riesgo según la escala simplificada del Índice Pronóstico Internacional modificado para MCL (MIPI) y el 72 % tenía enfermedad progresiva (con afectación extranodal y/o médula ósea) al momento del cribado.

Imbruvica se administró por vía oral a una dosis de 560 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. La respuesta tumoral al tratamiento se evaluó según las recomendaciones del Grupo Internacional de Trabajo (IWG) para linfomas no Hodgkin (NHL). El punto final primario de este estudio fue la tasa de respuesta global (TRG). Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Respuesta global al tratamiento (TRG) y duración de la respuesta (DR) en pacientes con MCL en recaída o refractario al tratamiento previo (N = 111)

Respuesta completa (RC) (%)	67,6
Intervalo de confianza del 95 % (IC) (%)	(58,0; 76,1)
Respuesta parcial (RP) (%)	20,7
Respuesta clínica (RC) (%)	46,8
Tiempo medio hasta la respuesta (RP + RC) (meses)	17,5 (15,8; ND)
Tiempo medio hasta la respuesta inicial, meses (rango)	1,9 (1,4-13,7)
Tiempo medio hasta la RP, meses (rango)	5,5 (1,7; 11,5)

RP – respuesta completa; PR – respuesta parcial; ND – no alcanzado; IC – intervalo de confianza.

Los datos de eficacia del tratamiento fueron evaluados adicionalmente por un comité de revisión independiente (IRC), que determinó una tasa de respuesta global (TRG) del 69 %, con respuesta completa (RP) del 21 %, respuesta parcial (PR) del 48 % y una mediana de duración de la respuesta (DR) de 19,6 meses.

La respuesta general al tratamiento con Imbruvica no dependió del tratamiento previo, incluyendo terapias con bortezomib y lenalidomida, ni de factores de riesgo o pronóstico al inicio del tratamiento, de la presencia de una masa tumoral elevada, ni del sexo o la edad del paciente.

La seguridad y eficacia del medicamento Imbruvica fueron demostradas en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de Fase III con participación de 280 pacientes con linfoma de células del manto (MCL) que habían recibido al menos un tratamiento previo (estudio MCL3001). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1; un grupo recibió Imbruvica por vía oral a una dosis de 560 mg una vez al día durante 21 días, mientras que el otro grupo recibió temsirolimus por vía intravenosa a una dosis de 175 mg en los días 1, 8 y 15 del primer ciclo, seguido de 75 mg en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo subsiguiente de 21 días. El tratamiento en ambos grupos continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. La edad media de los pacientes fue de 68 años (rango: 34-88 años), el 74 % eran hombres y el 87 % de raza caucásica. El tiempo medio desde el diagnóstico fue de 43 meses, el número medio de ciclos de tratamiento recibidos fue de 2 (rango: 1-9), el 51 % de los pacientes habían recibido quimioterapia de dosis alta; el 18 % habían sido tratados con bortezomib, el 5 % con lenalidomida y el 24 % habían recibido trasplante de células madre. Al inicio del estudio, el 53 % de los pacientes presentaba una masa tumoral elevada («bulky disease») (≥ 5 cm), el 21 % tenía un índice de riesgo alto según la escala simplificada del Índice Pronóstico Internacional para MCL (MIPI), el 60 % presentaba enfermedad con afectación extranodal y el 54 % tenía afectación de médula ósea al momento del cribado.

La supervivencia libre de progresión (SLP) fue evaluada por el IRC de acuerdo con los criterios revisados del Grupo de Trabajo Internacional sobre linfomas no Hodgkin. Los resultados de eficacia obtenidos en el estudio MCL3001 se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Resultados de eficacia en pacientes con linfoma de células del manto con recidiva o sin respuesta al tratamiento previo, obtenidos en el estudio MCL3001

Punto final	Imbruvica (n = 139)	Temsirolimus (n = 141)
Supervivencia libre de progresióna
Mediana de supervivencia libre de progresión (IC 95 %), meses	14,6 (10,4, no puede evaluarse)	6,2 (4,2, 7,9)
	Riesgo relativo = 0,43 (IC 95 %: 0,32, 0,58)
Respuesta global al tratamiento (%)	71,9	40,4
Valor p	p < 0,0001

y De acuerdo con la evaluación del IRC

Un menor número de pacientes que recibieron ibrutinib experimentaron un deterioro clínicamente significativo de los síntomas de la linfoma en comparación con los pacientes que recibieron temsirolimus (27 % frente a 52 %); el tiempo hasta el deterioro de los síntomas fue más largo en el grupo de ibrutinib que en el grupo de temsirolimus (riesgo relativo 0,27, p < 0,0001).

Eficacia clínica y seguridad del tratamiento

LLC.

Pacientes con LLC previamente no tratada.

Se realizó un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto de fase III en pacientes de 65 años o más con LLC previamente no tratada: se evaluó Imbruvica* en comparación con clorambucil. El criterio de inclusión para pacientes de 65 a 70 años fue la presencia de una enfermedad concomitante que impedía el uso de la terapia quimioinmunológica de primera línea: fludarabina, ciclofosfamida y rituximab. Los pacientes (n = 269) fueron aleatorizados en una proporción 1:1; el primer grupo recibió Imbruvica* a una dosis de 420 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de un grado inaceptable de toxicidad; el segundo grupo recibió clorambucil a una dosis inicial de 0,5 mg/kg en los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días, durante un máximo de 12 ciclos, permitiéndose un ajuste individual de la dosis hasta 0,8 mg/kg según la tolerancia. Tras la confirmación de la progresión de la enfermedad, los pacientes que recibieron clorambucil fueron trasladados al tratamiento con ibrutinib.

La edad media de los pacientes fue de 73 años (rango de 65 a 90 años), el 63 % eran hombres y el 91 % de raza caucásica. El 91 % de los pacientes presentaban estado general 0 o 1 según la escala ECOG al inicio del tratamiento, y el 9 % estado 2. Al inicio del estudio, el 45 % de los pacientes tenían estadio III o IV según la clasificación Rai, el 35 % presentaba al menos una masa tumoral ≥ 5 cm, el 39 % anemia, el 23 % trombocitopenia, el 65 % niveles elevados de β2-microglobulina > 3500 μg/l, y el 47 % tenían una depuración de creatinina < 60 ml/min. El 20 % de los pacientes presentaban deleción 11q.

La supervivencia libre de progresión (SLP), según evaluación del IRC de acuerdo con los criterios del Seminario Internacional sobre LLC (IWCLL), demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de progresión o muerte en el 84 % de los pacientes del grupo tratado con Imbruvica*. Los resultados del estudio de eficacia se presentan en la Tabla 3.

Asimismo, se observó una mejora estadísticamente significativa y sostenida en los niveles de plaquetas y hemoglobina en el grupo de pacientes que recibieron Imbruvica*, en comparación con el grupo de clorambucil. En pacientes con neutropenia al inicio, se observó una mejoría sostenida en parámetros hematológicos: plaquetas 77,1 % frente a 42,9 %; hemoglobina 84,3 % frente a 45,5 % en los grupos de ibrutinib y clorambucil, respectivamente.

Tabla 3. Eficacia en pacientes con LLC previamente no tratada.

Punto final	Imbruvica N = 136	Clorambucil N = 133
Supervivencia libre de progresión mediaa
Número de casos (%)	15 (11,0)	64 (48,1)
Mediana del tiempo (95 % IC), meses	No alcanzada	18,9 (14,1, 22,0)
Riesgo relativo (95 % IC)	0,161 (0,091, 0,283)
Respuesta general al tratamientoa (RC + RR)	82,4 %	35,3 %
Valor de p	< 0,0001
Supervivencia globalb
Número de fallecimientos (%)	3 (2,2)	17 (12,8)
HR (95 % IC)	0,163 (0,048, 0,558)

a Según la evaluación del CIR, la mediana de seguimiento fue de hasta 18,4 meses.

b La mediana de supervivencia global (SG) no se alcanzó en ninguno de los dos grupos; para la SG, p < 0,0005.

Pacientes que recibieron al menos una línea de terapia para la LLC.

La eficacia clínica y la seguridad del uso de Imbruvica en pacientes con LLC se evaluaron en un estudio no controlado y en un estudio controlado aleatorizado. Un estudio abierto, multicéntrico, incluyó a 51 pacientes con LLC recidivante o refractario que recibieron 420 mg de ibrutinib una vez al día. El tratamiento con Imbruvica se mantuvo hasta la progresión de la enfermedad o hasta alcanzar un grado inaceptable de toxicidad. La edad media de los pacientes fue de 68 años (rango de 37 a 82 años), la mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 80 meses, el número medio de tratamientos previos fue de 4 (rango de 1 a 12), incluyendo que el 92,2 % de los pacientes previamente habían recibido análogos de nucleósidos, el 98,0 % rituximab, el 86,3 % terapia con alquilantes, el 39,2 % bendamustina y el 19,6 % ofatumumab. Al inicio del estudio, el 39,2 % de los pacientes tenían estadio IV según la clasificación RAI, el 45,1 % presentaban masa tumoral grande («bulky disease») (≥ 5 cm), el 35,3 % tenían deleción 17p y el 31,4 % deleción 11q.

La respuesta objetiva (RO) fue evaluada por los investigadores y por un comité de revisión independiente según los criterios del Seminario Internacional de 2008 sobre LLC (IWCLL). Tras 16,4 meses de seguimiento, según la evaluación del CIR, la tasa de RO en los 51 pacientes fue del 64,7 % (IC del 95 %: 50,1 %, 77,6 %), siendo todas las respuestas parciales. La RO considerando pacientes con respuesta completa con linfocitosis (RC-L) fue del 70,6 %. La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1,9 meses, y los valores de duración de la respuesta (DR) oscilaron entre 3,9 y 24,2+ meses; no se alcanzó la mediana de DR.

Se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, de Fase III, para evaluar Imbruvica en comparación con ofatumumab en pacientes con LLC recidivante o refractario. Los pacientes (n = 391) fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir Imbruvica a 420 mg diarios hasta la progresión de la enfermedad o hasta alcanzar un grado inaceptable de toxicidad, u ofatumumab hasta 12 dosis (300/2000 mg). Cincuenta y siete pacientes aleatorizados al grupo de ofatumumab cambiaron al tratamiento con Imbruvica tras la progresión de la enfermedad. La edad media de los pacientes fue de 67 años (rango de 30 a 88 años), el 68 % eran hombres y el 90 % de raza caucásica. Todos los pacientes tenían un estado general 0 o 1 según la escala ECOG al inicio del tratamiento. La mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 91 meses, y el número medio de tratamientos previos fue de 2 (rango de 1 a 13). Al inicio del tratamiento, el 58 % de los pacientes tenían al menos un tumor ≥ 5 cm. El 32 % de los pacientes tenían deleción 17p y el 31 % deleción 11q.

La supervivencia libre de progresión (SLP), según evaluación del CIR y según criterios IWCLL, mostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte del 78 % en el grupo tratado con Imbruvica. El análisis de supervivencia global (SG) mostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 57 % en el grupo tratado con Imbruvica. Los resultados del estudio de eficacia se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4. Eficacia en pacientes con LLC

Punto final	Imbruvica N = 195	Ofatumumab N = 196
Supervivencia libre de progresión media	No alcanzada	8,1 meses
	HR = 0,215 (IC del 95 %: 0,146; 0,317)
Supervivencia globala	HR = 0,434 (IC del 95 %: 0,238; 0,789)
	HR = 0,387 (IC del 95 %: 0,216; 0,695)
Respuesta general al tratamiento (%)	42,6	4,1
Respuesta general al tratamiento, incluyendo RC con linfocitosis (%)	62,6	4,1

VR – riesgo relativo, calculado a partir de las curvas de supervivencia.

a La mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los grupos de tratamiento.

La eficacia fue similar en todos los subgrupos de pacientes, incluidos los pacientes con deleción del 17p, un factor predefinido de estratificación.

Análisis final con 65 meses de seguimiento

Con un tiempo medio de seguimiento en el estudio de 65 meses en el estudio PCYC-1112-CA, en los pacientes del grupo tratado con Imbruvica® se observó una reducción del riesgo de muerte o progresión del 85 %. La mediana de SLP evaluada por el investigador según los criterios de la IWCLL fue de 44,1 meses [IC del 95 % (38,47; 56,18)] en el grupo Imbruvica® frente a 8,1 meses [IC del 95 % (7,79; 8,25)] en el grupo ofatumumab; HR = 0,15 [IC del 95 % (0,11; 0,20)]. La tasa de respuesta global (ORR) evaluada por el investigador fue del 87,7 % en el grupo Imbruvica® frente al 22,4 % en el grupo ofatumumab. En el momento del análisis final, 133 (67,9 %) de los 196 pacientes inicialmente aleatorizados al grupo de tratamiento con ofatumumab habían cambiado al tratamiento con ibrutinib. La mediana de SLP2 evaluada por el investigador (tiempo desde la aleatorización hasta el evento de SLP tras la primera terapia antineoplásica posterior) según los criterios de la IWCLL fue de 65,4 meses [IC del 95 % (51,61; no evaluable)] en el grupo Imbruvica® frente a 38,5 meses [IC del 95 % (19,98; 47,24)] en el grupo ofatumumab; HR = 0,54 [IC del 95 % (0,41; 0,71)]. La mediana de SG fue de 67,7 meses [IC del 95 % (61,0; no evaluable)] en el grupo Imbruvica®.

Terapia combinada.

La seguridad y eficacia del uso de Imbruvica® en pacientes con LLC previamente tratados se evaluaron posteriormente en un estudio aleatorizado, doble ciego, de fase III, en el que los pacientes recibieron Imbruvica® en combinación con bendamustina y rituximab (BR) o placebo y BR. Los pacientes (n = 578) fueron aleatorizados en una proporción 1:1 y recibieron ibrutinib a una dosis de 420 mg al día o placebo, en combinación con BR, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Todos los pacientes recibieron BR durante un máximo de seis ciclos de 28 días. La bendamustina se administró a una dosis de 70 mg/m² mediante infusiones intravenosas de al menos 30 minutos los días 2 y 3 del ciclo 1, y los días 1 y 2 de los ciclos 2−6, durante un máximo de 6 ciclos. El rituximab se administró a una dosis de 375 mg/m² el día 1 del ciclo 1 y a 500 mg/m² el día 1 de los ciclos 2–6. Noventa pacientes aleatorizados al grupo de placebo + BR cambiaron al grupo de tratamiento con Imbruvica® tras confirmarse la progresión de la enfermedad según evaluación del IRC. La edad media fue de 64 años (rango: 31−86 años), el 66 % eran hombres y el 91 % de raza caucásica. Todos los pacientes tenían un estado general basal de 0 o 1 según la escala ECOG. El tiempo medio desde el diagnóstico fue de 6 años, y el número medio de líneas previas de tratamiento fue de 2 (rango: 1−11). Al inicio del tratamiento, el 56 % de los pacientes tenía al menos un tumor ≥ 5 cm, y el 26 % presentaba deleción del 11q.

La supervivencia libre de progresión fue evaluada por el IRC según los criterios de la IWCLL. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5. Eficacia en pacientes con LLC

Punto final	Imbruvica + BR (n = 289)	Placebo + BR (n = 289)
Supervivencia libre de progresióna
Mediana (IC 95 %), meses	No alcanzada	13,3 (11,3; 13,9)
	Riesgo relativo = 0,203 (IC 95 %: 0,150; 0,276)
Respuesta general al tratamientob, %	82,7	67,8
Supervivencia global (SG)c	Riesgo relativo = 0,628 (IC 95 %: 0,385; 1,024)

a De acuerdo con la evaluación del IRC.

b De acuerdo con la evaluación del IRC, respuesta global al tratamiento (respuesta completa, respuesta completa con recuperación incompleta de la médula ósea, respuesta parcial nodular, respuesta parcial).

c La mediana de la respuesta completa no se alcanzó en ninguno de los grupos.

Macroglobulinemia de Waldenström (MW).

La eficacia clínica y la seguridad del medicamento Imbruvica en pacientes con MW (linfoma linfoplasmocítico con secreción de inmunoglobulina M (IgM)) se evaluaron en un estudio abierto, multicéntrico, con participación de 63 pacientes previamente tratados. La edad media de los pacientes fue de 63 años (rango de 44 a 86 años), el 76 % de los pacientes eran hombres y el 95 % eran de raza caucásica. Todos los pacientes tenían un estado general de 0 o 1 según la escala ECOG al inicio del tratamiento. La mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 74 meses, y el número medio de tratamientos previos fue de 2 (rango de 1 a 11 ciclos). Al inicio del tratamiento, la concentración media de IgM fue de 3,5 g/dl, y el 60 % de los pacientes tenían anemia (nivel de hemoglobina ≤ 11 g/dl o 6,8 mmol/l).

Imbruvica se administró por vía oral a una dosis de 420 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o hasta alcanzar una toxicidad inaceptable. El criterio de valoración primario en este estudio fue la respuesta global al tratamiento (RGT). La RGT y la duración de la respuesta, evaluadas según los criterios del III Simposio Internacional sobre la Macroglobulinemia de Waldenström, se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6. Respuesta global al tratamiento (RGT) y duración de la respuesta (DR) en pacientes con MW (N = 63)

EC (%)	87,3
IC del 95 % (%)	(76,5; 94,4)
ddCV (%)	14,3
CV (%)	55,6
MB (%)	17,5
TV media (meses)	ND (0,03+; 18,8+)

DI – intervalo de confianza, ddPR – respuesta parcial muy buena, PR – respuesta parcial, MR – respuesta mínima, ND – no alcanzado.

La duración media del período hasta la respuesta fue de 1,0 mes (rango: 0,7–13,4 meses).

Los datos de eficacia del tratamiento se evaluaron adicionalmente mediante un comité de revisión independiente (IRC), según el cual la tasa de respuesta global (ORR) fue del 83 %, la respuesta parcial muy buena (ddPR) del 11 %, y la respuesta parcial (PR) del 51 %.

Farmacocinética.

Absorción. Ibrutinib se absorbe rápidamente tras la administración oral, con una mediana de Tmax de 1–2 horas. La biodisponibilidad absoluta en ayunas (n=8) fue del 2,9 % (intervalo de confianza del 90 % (IC) = 2,1–3,9) y se duplicó cuando se administró junto con alimentos. La farmacocinética de ibrutinib no presenta diferencias significativas entre pacientes con distintas neoplasias malignas de células B. La concentración plasmática de ibrutinib aumenta proporcionalmente con el incremento de la dosis hasta 840 mg. Los valores en estado estacionario del AUC tras la administración de 560 mg fueron de 953 ± 705 ng*h/ml (media ± desviación estándar). Tras la administración en ayunas, se observó una concentración plasmática de ibrutinib (AUClast) del 60 % en comparación con las concentraciones tras la administración 30 minutos antes o después de la comida o 2 horas después de un desayuno rico en grasas.

La solubilidad de ibrutinib depende del pH, disminuyendo su solubilidad a valores más altos de pH. Tras la administración única de 560 mg de ibrutinib en ayunas en voluntarios sanos y tras la administración de omeprazol a una dosis de 40 mg una vez al día durante 5 días, en comparación con la administración de solo ibrutinib, la relación de las medias geométricas (IC del 90 %) fue del 83 % (68–102 %), 92 % (78–110 %) y 38 % (26–53 %) para AUC0-24h, AUClast y Cmax, respectivamente.

• Distribución.* La unión reversible de ibrutinib a las proteínas plasmáticas humanas in vitro es del 97,3 % y no depende de la concentración en el rango de 50 a 1000 ng/ml. El volumen aparente de distribución en estado estacionario (Vd,ss/F) es de aproximadamente 10 000 l.

Metabolismo. Ibrutinib se metaboliza principalmente por acción de CYP3A4, formando un metabolito dihidrodiol que tiene aproximadamente 15 veces menos actividad inhibidora de BTK que ibrutinib. La participación de CYP2D6 en el metabolismo de ibrutinib es mínima, por lo que no existen advertencias especiales para pacientes con distintos genotipos de CYP2D6.

Eliminación. El aclaramiento aparente (CL/F) de ibrutinib es de aproximadamente 1000 l/h, y su vida media de eliminación oscila entre 4 y 13 horas. Tras la administración oral única de ibrutinib marcado con 14C en voluntarios sanos, aproximadamente el 90 % de la radiactividad se eliminó en 168 horas, principalmente por heces (80 %) y orina (menos del 10 %). El ibrutinib sin cambios representó el 1 % en heces y no se detectó en orina.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. Un análisis farmacocinético poblacional demostró la ausencia de un efecto significativo de la edad sobre el aclaramiento de ibrutinib.

Pacientes pediátricos. La farmacocinética de ibrutinib en niños (menores de 18 años) no ha sido estudiada.

Sexo. Un análisis farmacocinético poblacional demostró la ausencia de un efecto significativo del sexo sobre el aclaramiento de ibrutinib.

Raza. No hay datos suficientes para evaluar el posible efecto de la raza sobre la farmacocinética de ibrutinib.

Peso corporal. Un análisis farmacocinético poblacional demostró que el peso corporal (en un rango de 41 a 146 kg, con una media de 83 ± 19 kg) no tuvo un efecto significativo sobre el aclaramiento de ibrutinib.

Insuficiencia renal. La eliminación renal de ibrutinib es insignificante; la excreción de los metabolitos de ibrutinib en orina representa < 10 % de la dosis. No se han realizado estudios en pacientes con alteración de la función renal. No existen datos sobre el uso de ibrutinib en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes en diálisis (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Insuficiencia hepática. Ibrutinib se metaboliza en el hígado. Se realizó un estudio en pacientes con alteración de la función hepática, pero sin neoplasias malignas, con una dosis única de 140 mg de ibrutinib en ayunas. Se observó una variabilidad interindividual considerable, pero en promedio se detectó un aumento en la concentración de ibrutinib (AUClast) de 2,7, 8,2 y 9,8 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según Child-Pugh, n = 6), moderada (clase B según Child-Pugh, n = 10) y grave (clase C según Child-Pugh, n = 8), respectivamente. La concentración de la fracción libre de ibrutinib también aumenta con el grado de gravedad de la insuficiencia hepática, siendo del 3,0 %, 3,8 % y 4,8 % en sujetos con insuficiencia leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con el 3,3 % en voluntarios sanos. La concentración de ibrutinib no unido aumenta aproximadamente 4,1, 9,8 y 13 veces en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Uso concomitante con sustratos/inhibidores de proteínas transportadoras. Estudios in vitro demostraron que ibrutinib no es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) ni de otras proteínas transportadoras principales, excepto OCT2. El metabolito dihidrodiol de ibrutinib y otros metabolitos sí son sustratos de P-gp. Ibrutinib es un inhibidor de P-gp y BCRP in vitro (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Imbruvica como monoterapia está indicado para el tratamiento de linfoma de células del manto en adultos con recaída o sin respuesta al tratamiento previo.

Imbruvica como monoterapia está indicado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica en adultos que no han recibido tratamiento previo.

Imbruvica como monoterapia o en combinación con bendamustina y rituximab está indicado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica en adultos que han recibido al menos un tratamiento previo.

Imbruvica como monoterapia está indicado para el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström en adultos que han recibido al menos un tratamiento previo, o como terapia de primera línea en pacientes a los que no se puede administrar quimioinmunoterapia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Uso concomitante con medicamentos que contienen extracto de hipérico.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Ibrutinib es metabolizado principalmente por la enzima CYP3A4 del sistema citocromo P450.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de ibrutinib

Debe evitarse la administración concomitante de Imbruvica con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4, ya que esta combinación puede provocar un aumento de la concentración plasmática de ibrutinib.

Inhibidores potentes de CYP3A4. En un estudio con 18 voluntarios sanos que recibieron ibrutinib en ayunas junto con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, se observó un aumento de la concentración plasmática de ibrutinib (Cmáx y AUC) de 29 y 24 veces, respectivamente. La simulación con ibrutinib en ayunas indica que el inhibidor potente de CYP3A4 claritromicina puede aumentar la AUC de ibrutinib hasta 14 veces. En pacientes con neoplasias malignas de células B que recibieron Imbruvica con alimentos, la administración concomitante del inhibidor potente de CYP3A4 voriconazol aumentó la Cmáx en 6,7 veces y la AUC en 5,7 veces. Debe evitarse la administración concomitante de ibrutinib con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona y cobicistat). Si fuera necesario administrar un inhibidor potente de CYP3A4 concomitantemente, cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial, se debe reducir la dosis de Imbruvica a 140 mg (una cápsula) o suspender temporalmente el tratamiento (durante 7 días o menos). Se debe garantizar una vigilancia continua del paciente para detectar oportunamente signos de toxicidad y seguir las recomendaciones sobre la modificación de la dosis según sea necesario (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores moderados de CYP3A4. La simulación con ibrutinib en ayunas indica que los inhibidores moderados de CYP3A4, como diltiazem, eritromicina y voriconazol, podrían aumentar la AUC de ibrutinib entre 5 y 9 veces. Debe evitarse la administración concomitante de ibrutinib con inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, voriconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, amiodarona y dronedarona). Si fuera necesario administrar un inhibidor potente de CYP3A4 concomitantemente, se debe reducir la dosis de Imbruvica a 140 mg (una cápsula) durante el período de tratamiento combinado.

En pacientes con neoplasias malignas de células B que recibieron Imbruvica con alimentos, la administración concomitante del inhibidor de CYP3A4 eritromicina aumentó la Cmáx en 3,4 veces y la AUC en 3,0 veces. Cuando se administre un inhibidor moderado de CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, amiodarona y dronedarona), se recomienda reducir la dosis de Imbruvica a 280 mg (dos cápsulas) durante el tiempo de administración del inhibidor. Se debe garantizar una vigilancia continua del paciente para detectar oportunamente signos de toxicidad y seguir las recomendaciones sobre la modificación de la dosis según sea necesario (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores débiles de CYP3A4. La simulación con ibrutinib en ayunas indica que los inhibidores débiles de CYP3A4, como azitromicina y fluvoxamina, podrían aumentar la AUC de ibrutinib en < 2 veces. No se requiere ajuste de dosis al administrar con inhibidores débiles. Se debe garantizar la vigilancia del paciente para detectar oportunamente signos de toxicidad y seguir las recomendaciones sobre la modificación de la dosis según sea necesario (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante con zumo de pomelo, que contiene inhibidores de CYP3A4, en 8 voluntarios sanos provocó un aumento de la concentración (Cmáx y AUC) de ibrutinib de aproximadamente 4 y 2 veces, respectivamente. Durante el tratamiento con Imbruvica se debe evitar el consumo de pomelos y toronjas (naranjas amargas), ya que contienen inhibidores moderados de CYP3A4 (ver sección «Posología y forma de administración»).

Medicamentos que pueden disminuir la concentración plasmática de ibrutinib

La administración concomitante de Imbruvica con inductores de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmáticas de ibrutinib.

La administración concomitante de ibrutinib en ayunas con rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, en 18 voluntarios sanos provocó una reducción de la concentración (Cmáx y AUC) de ibrutinib del 92 % y 90 %, respectivamente. Debe evitarse la administración concomitante de ibrutinib con inductores potentes o moderados de CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, rifampicina, fenitoína). Los medicamentos que contienen extracto de hipérico están contraindicados para su uso concomitante con Imbruvica, ya que pueden reducir la eficacia del tratamiento. Se debe considerar la posibilidad de utilizar medicamentos alternativos con menor actividad inductora. Si fuera necesario administrar un inductor potente o moderado de CYP3A4 concomitantemente, cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial, se debe garantizar una vigilancia continua del paciente para detectar oportunamente signos de pérdida de eficacia del tratamiento con ibrutinib (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Los inductores débiles de CYP3A4 pueden administrarse concomitantemente con Imbruvica, aunque se debe garantizar la vigilancia del paciente para detectar oportunamente una posible pérdida de eficacia del tratamiento.

Dado que la solubilidad de ibrutinib depende del pH, existe un riesgo teórico de reducción de la concentración plasmática de ibrutinib tras la administración de medicamentos que aumentan el pH gástrico (inhibidores de la bomba de protones). Esta interacción no ha sido estudiada in vivo.

Tras la administración única de ibrutinib en dosis de 560 mg en ayunas en voluntarios sanos, tras el uso de omeprazol 40 mg una vez al día durante 5 días, se observaron valores más bajos de Cmáx de ibrutinib. No existen datos que demuestren que estos valores más bajos de Cmáx tengan relevancia clínica. En los estudios clínicos fundamentales, los medicamentos que aumentan el pH gástrico (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones) se utilizaron sin restricciones.

Efecto de ibrutinib sobre la concentración plasmática de otros medicamentos

Ibrutinib es un inhibidor de la glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) in vitro. No existen datos clínicos sobre interacciones mediante este mecanismo, pero no puede descartarse la posibilidad de inhibición de P-gp por ibrutinib en el intestino y de BCRP tras la administración de la dosis. Para prevenir posibles interacciones medicamentosas en el tracto gastrointestinal, los medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean sustratos de P-gp o BCRP (como digoxina o metotrexato) deben administrarse al menos 6 horas antes o 6 horas después de la toma de Imbruvica. Ibrutinib también podría inhibir BCRP en el hígado y aumentar la concentración de medicamentos sujetos a eliminación hepática mediada por BCRP, como rosuvastatina.

En un estudio de interacción medicamentosa en pacientes con neoplasias malignas de células B, una dosis de ibrutinib de 560 mg no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del sustrato de CYP3A4 midazolam. En el mismo estudio, 2 semanas de tratamiento con ibrutinib a 560 mg al día no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), del sustrato de CYP3A4 midazolam, ni del bupropión, sustrato de CYP2B6.

Características de uso.

Complicaciones hemorrágicas.

Se han notificado complicaciones hemorrágicas en pacientes con o sin trombocitopenia que recibieron tratamiento con Imbruvica. Estas incluyeron episodios hemorrágicos leves, como hematomas cutáneos, epistaxis y petequias, así como complicaciones graves, incluyendo hemorragias gastrointestinales, hemorragias intracraneales y hematuria.

En los estudios clínicos de Fase II y III se excluyeron pacientes que requerían tratamiento con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K. No se debe administrar warfarina ni otros antagonistas de la vitamina K concomitantemente con Imbruvica. También se debe evitar el uso de aceite de pescado y vitamina E. El riesgo de hemorragia aumenta cuando Imbruvica se administra a pacientes que requieren tratamiento anticoagulante o con fármacos que inhiben la función plaquetaria. Los estudios no incluyeron pacientes con diatesis hemorrágica congénita. Se debe realizar un seguimiento especialmente cuidadoso cuando se administre terapia anticoagulante.

El tratamiento con Imbruvica debe suspenderse entre 3 y 7 días antes y después de una intervención quirúrgica, dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de hemorragia.

El mecanismo de las complicaciones hemorrágicas no se ha establecido completamente.

Leucostasis.

Se han notificado casos de leucostasis en pacientes que recibieron tratamiento con Imbruvica. Una alta concentración de linfocitos circulantes (> 400000/µL) incrementa el riesgo de leucostasis. En tales casos, se debe considerar la suspensión temporal del tratamiento con Imbruvica. Es necesario realizar un seguimiento cuidadoso del paciente. Si es necesario, se debe proporcionar terapia de soporte, incluyendo hidratación y/o citoreducción.

Infecciones.

En pacientes que tomaron Imbruvica se han observado casos de infecciones (incluyendo sepsis, sepsis neutrópénica, infecciones bacterianas, virales o fúngicas). Algunas de estas infecciones requirieron hospitalización o tuvieron desenlace letal (la mayoría de los pacientes también presentaban neutropenia). Se debe monitorear a los pacientes para detectar fiebre, neutropenia e infecciones, y proporcionar terapia antiinfecciosa adecuada según las indicaciones. Se debe considerar la profilaxis según la terapia estándar en pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas.

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), incluyendo casos fatales, en pacientes que recibieron ibrutinib, durante o después de terapia inmunosupresora. Ante la aparición o empeoramiento de síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales, el médico debe considerar la posibilidad de LMP en el diagnóstico diferencial. En caso de sospecha de LMP, se deben tomar las medidas diagnósticas adecuadas y suspender el tratamiento con ibrutinib hasta descartar el diagnóstico de LMP. En caso de duda, se debe derivar al paciente a un neurólogo y realizar las pruebas diagnósticas pertinentes, incluyendo resonancia magnética (RM), preferiblemente con contraste, análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus de John Cunningham (JCV) y una reevaluación del estado neurológico del paciente.

Citopenia.

En pacientes que tomaron Imbruvica se han observado casos de citopenias de grado 3 o 4 (neutropenia, trombocitopenia y anemia) inducidas por el tratamiento. Se debe realizar un hemograma completo mensualmente.

Enfermedades pulmonares intersticiales (EPI).

En pacientes que recibieron Imbruvica se han observado casos de enfermedades pulmonares intersticiales. Se debe monitorear los síntomas respiratorios que puedan indicar EPI. Si aparecen tales síntomas, se debe suspender el tratamiento con Imbruvica e iniciar el tratamiento adecuado para EPI. Si los síntomas persisten, se debe evaluar cuidadosamente el balance beneficio/riesgo del tratamiento con Imbruvica y ajustar la dosis según las recomendaciones.

Fibrilación auricular/aleteo.

Se han notificado casos de fibrilación auricular, aleteo auricular y taquiarritmias ventriculares en pacientes que recibieron tratamiento con Imbruvica. Los casos de fibrilación auricular y aleteo auricular ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes con factores de riesgo de complicaciones cardíacas, hipertensión arterial, infecciones agudas y antecedentes de fibrilación auricular. Se debe realizar un seguimiento periódico del estado clínico para detectar signos de arritmias cardíacas.

Se debe evaluar el estado clínico de los pacientes con empeoramiento de síntomas de arritmia o aparición de disnea, mareo o pérdida de conciencia, y realizar un electrocardiograma (ECG).

En pacientes que desarrollen síntomas de taquiarritmia ventricular, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Imbruvica, y antes de considerar la reanudación del tratamiento, se debe realizar una evaluación clínica cuidadosa del balance beneficio/riesgo.

Se debe considerar alternativas terapéuticas en pacientes con fibrilación auricular preexistente que requieran terapia anticoagulante. Es necesario realizar una evaluación cuidadosa del riesgo de tromboembolismo en pacientes que desarrollen fibrilación auricular durante el tratamiento con Imbruvica. Si el riesgo es alto y no existen alternativas terapéuticas aceptables, se puede considerar el tratamiento anticoagulante bajo estricta supervisión médica.

Complicaciones cerebrovasculares.

Durante el uso de ibrutinib se han notificado casos de complicaciones cerebrovasculares, accidente isquémico transitorio e infarto isquémico, incluyendo casos fatales, con y sin fibrilación auricular asociada y/o hipertensión. El tiempo desde el inicio del tratamiento con ibrutinib hasta la aparición de enfermedades isquémicas del sistema nervioso central fue en la mayoría de los casos de varios meses (más de 1 mes en el 78 % y más de 6 meses en el 44 % de los casos), lo que indica la necesidad de un monitoreo regular del paciente (ver sección «Características de uso»: Fibrilación auricular/aleteo y sección «Reacciones adversas»).

Síndrome de lisis tumoral.

En pacientes que tomaron Imbruvica se han observado casos de síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con alta carga tumoral tienen riesgo de desarrollar este síndrome. Es necesario realizar un seguimiento cuidadoso del paciente y tomar las medidas adecuadas.

Cáncer de piel no melanoma.

En ensayos comparativos aleatorizados de Fase III combinados, se notificaron con mayor frecuencia casos de cáncer de piel no melanoma en el grupo que recibió ibrutinib en comparación con los grupos que recibieron tratamientos comparadores. Se debe monitorear a los pacientes para detectar la aparición de cáncer de piel no melanoma.

Efecto sobre el intervalo QT.

El análisis del ECG en pacientes que participaron en un estudio de Fase II mostró que Imbruvica provoca una ligera acortamiento del intervalo QTcF (en promedio 7,5 ms). Aunque el mecanismo principal de este fenómeno y su relevancia desde el punto de vista de la seguridad no son conocidos, se debe basar la decisión de prescribir ibrutinib en la evaluación clínica en pacientes con riesgo de acortamiento adicional del intervalo QTc (por ejemplo, síndrome congénito de QT corto o antecedentes familiares del mismo).

Reactivación vírica.

Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), incluyendo desenlaces fatales, en pacientes que recibieron Imbruvica. Antes de iniciar el tratamiento con Imbruvica, se debe realizar un análisis para detectar la presencia del virus de la hepatitis B (VHB). En pacientes con resultados positivos, se recomienda la consulta con un especialista con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Si un paciente tiene un resultado positivo en las pruebas serológicas, antes del inicio del tratamiento se requiere la consulta con un especialista en enfermedades hepáticas, así como seguimiento y tratamiento según los requisitos locales para prevenir la reactivación del virus de la hepatitis B.

Interacción con medicamentos.

La administración concomitante de Imbruvica con inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 puede aumentar la concentración plasmática de ibrutinib y aumentar el riesgo de efectos tóxicos. Por otro lado, la administración concomitante con inductores del CYP3A4 puede reducir la concentración de ibrutinib y provocar pérdida de eficacia del tratamiento. Por lo tanto, se debe evitar, siempre que sea posible, la administración concomitante de Imbruvica con inhibidores o inductores potentes o moderados del CYP3A4, y solo se debe considerar si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. Se debe garantizar un seguimiento continuo del paciente para detectar signos de toxicidad cuando sea necesario administrar concomitantemente con un inhibidor del CYP3A4 (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y signos de pérdida de eficacia cuando sea necesario administrar concomitantemente con un inductor del CYP3A4.

Mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia durante el tratamiento con Imbruvica (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres

Según los resultados de estudios en animales, se puede predecir que Imbruvica puede tener un efecto negativo sobre el feto cuando se administra a mujeres embarazadas. Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Imbruvica y durante 3 meses después de finalizarlo.

Embarazo

Imbruvica no debe administrarse durante el embarazo. No existen datos sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

Lactancia

No se sabe si ibrutinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo para los lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Imbruvica.

Fertilidad

Durante estudios con dosis máximas de 100 mg/kg/día en ratas macho y hembra no se observó efecto sobre la fertilidad o la capacidad reproductiva (dosis equivalente para humanos: 16 mg/kg/día). No existen datos sobre el efecto de ibrutinib sobre la fertilidad en humanos.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Imbruvica tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas.

Se han notificado casos de fatiga, mareo y astenia en algunos pacientes que recibieron Imbruvica. Esto debe tenerse en cuenta al evaluar la posibilidad de conducir vehículos o utilizar máquinas.

Vía de administración y dosis.

La administración de este medicamento y la supervisión de su uso deben ser iniciadas únicamente por un médico con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos.

Dosificación

Linfoma de células del manto

La dosis recomendada del medicamento Imbruvica para el tratamiento del LCM es de 560 mg (4 cápsulas) una vez al día.

Leucemia linfocítica crónica y macroglobulinemia de Waldenström

La dosis recomendada del medicamento Imbruvica para el tratamiento de la LLC como monoterapia o en combinación con otros medicamentos es de 420 mg (3 cápsulas) una vez al día.

La dosis recomendada del medicamento Imbruvica para el tratamiento de la MW es de 420 mg (3 cápsulas) una vez al día.

El tratamiento debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad o mientras el paciente tolere el tratamiento.

Ajuste de la dosis

Los inhibidores moderados y potentes del CYP3A4 aumentan la concentración de ibrutinib en plasma (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La dosis de ibrutinib debe reducirse a 280 mg (2 cápsulas) una vez al día cuando se administre concomitantemente con inhibidores moderados del CYP3A4.

La dosis de ibrutinib debe reducirse a 140 mg (1 cápsula) una vez al día o suspender temporalmente el tratamiento durante un período de hasta 7 días cuando se administre concomitantemente con inhibidores potentes del CYP3A4.

En caso de aparición de toxicidad no hematológica de grado 3 o superior, neutropenia de grado 3 o superior con infección o fiebre, o toxicidad hematológica de grado 4, el tratamiento con el medicamento Imbruvica debe suspenderse. Tras la disminución de las manifestaciones clínicas de la toxicidad hasta grado 1 o al nivel basal (recuperación), se permite reiniciar el tratamiento con Imbruvica a la dosis inicial. En caso de reaparición de la toxicidad, se debe reducir la dosis diaria en una cápsula (140 mg). Si es necesario, puede considerarse una segunda reducción de la dosis adicional de 140 mg. Si persisten o recurren las manifestaciones de toxicidad tras dos reducciones de la dosis, se debe interrumpir el tratamiento con Imbruvica.

Las recomendaciones para el ajuste de la dosis se indican en la tabla 7.

Tabla 7

Episodio de toxicidad	Ajuste de dosis para el tratamiento de LLC tras la recuperación	Ajuste de dosis para el tratamiento de LNH/MB tras la recuperación
Primero	reanudar con una dosis de 560 mg al día	reanudar con una dosis de 420 mg al día
Segundo	reanudar con una dosis de 420 mg al día	reanudar con una dosis de 280 mg al día
Tercero	reanudar con una dosis de 280 mg al día	reanudar con una dosis de 140 mg al día
Cuarto	interrumpir el uso de Imbruvica

Omisión de la dosis

Si se omite la ingestión de una dosis del medicamento Imbruvica, se debe tomar tan pronto como sea posible en el día de la omisión y luego continuar con el horario habitual al día siguiente. No se deben tomar cápsulas adicionales para compensar la dosis olvidada.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (de 65 años o más).

Pacientes con insuficiencia renal. No se han realizado estudios clínicos específicos con Imbruvica en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, pacientes con insuficiencia renal leve o moderada participaron en estudios clínicos con Imbruvica. No es necesario ajustar la dosis de Imbruvica en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina > 30 ml/min). Se debe asegurar una hidratación adecuada y realizar controles periódicos de los niveles plasmáticos de creatinina. La administración de Imbruvica en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) solo debe considerarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial, y el paciente debe estar bajo supervisión clínica para detectar signos de toxicidad. No existen datos sobre el uso de Imbruvica en pacientes con insuficiencia renal grave o en pacientes sometidos a diálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática. Ibrutinib se metaboliza en el hígado. Durante un estudio clínico con pacientes con alteración de la función hepática, se observó un aumento de la concentración plasmática de ibrutinib. Para pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (grados A y B según la clasificación de Child-Pugh), la dosis recomendada es de 280 mg (2 cápsulas) y 140 mg (1 cápsula) por día, respectivamente. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes en busca de signos de toxicidad y ajustar la dosis si es necesario. No se recomienda el uso de Imbruvica en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh).

Pacientes con enfermedades cardíacas graves. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares graves fueron excluidos de los estudios clínicos con Imbruvica.

Vía de administración

El medicamento Imbruvica se toma por vía oral una vez al día, con un vaso de agua, aproximadamente a la misma hora cada día. La cápsula debe tragarse entera con agua, sin abrir, partir ni masticar. No se deben tomar las cápsulas con jugo de pomelo o naranja amarga.

Niños. La seguridad y eficacia de Imbruvica en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

La experiencia con sobredosis de Imbruvica es limitada. En estudios de Fase I no se logró alcanzar la dosis máxima tolerada en pacientes que recibieron hasta 12,5 mg/kg/día (1400 mg). En un estudio aislado, un voluntario sano que recibió una dosis de 1680 mg desarrolló un aumento reversible de los niveles de enzimas hepáticas AST y ALT (aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa) de grado 4. No existe antídoto específico. En caso de sobredosis, se recomienda adoptar medidas de soporte habituales y vigilar estrechamente el estado clínico del paciente.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad se basa en datos agregados de 981 pacientes que recibieron tratamiento con Imbruvica en tres estudios clínicos de Fase II, cuatro estudios clínicos aleatorizados de Fase III y durante el período poscomercialización. En los estudios clínicos, los pacientes con LLA recibieron Imbruvica a una dosis de 560 mg una vez al día, y los pacientes con LLC o VM recibieron 420 mg una vez al día. Todos los pacientes en los estudios clínicos continuaron el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta alcanzar la intolerancia al fármaco.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) fueron diarrea, neutropenia, hemorragias (por ejemplo, aparición de hematomas en la piel), dolor musculoesquelético, náuseas, erupción cutánea, fiebre e infecciones de las vías respiratorias superiores. Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3/4 (≥ 5 %) fueron neutropenia, neumonía, trombocitopenia, neutropenia febril y anemia.

Las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento de neoplasias malignas de células B y durante el período poscomercialización se presentan en la Tabla 8, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100) y desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 8. Reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización con el uso de ibrutinib para el tratamiento de enfermedades malignas de células B†

Clase de sistema orgánico	Categoría de frecuencia	Reacción adversa	Todos los grados de gravedad (%)	≥ grado 3 de gravedad
Infecciones e infestaciones	muy frecuente	neumonía*, infección de las vías respiratorias superiores sinusitis* enfermedades infecciosas de la piel*	16 19 11 10	10 1 1 3
	frecuente	sepsis*# infecciones del tracto urinario	4 9	4 2
	infrecuente	reactivación del virus de la hepatitis B@#	<1	<1
Neoplasias benignas y malignas	frecuente	cáncer de piel no melanoma* carcinoma basocelular carcinoma escamoso de la piel	6 3 2	1 <1 <1
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	muy frecuente	neutropenia trombocitopenia anemia	30 20	26 10
	frecuente	neutropenia febril leucocitosis linfocitosis	5 2 2	5 1 1
	infrecuente	leucostasis	<1	<1
Trastornos del sistema inmunitario	frecuente	enfermedad pulmonar intersticial*,#,a	2	<1
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	frecuente	síndrome de lisis tumoral hiperuricemia deshidratación	1 7	1 2
Trastornos del sistema nervioso	muy frecuente	dolor de cabeza	13	1
	frecuente	neuropatía periférica*,a mareo	5 9	<1 0
	infrecuente	complicaciones cerebrovasculares#a ataques isquémicos transitorios a ictus isquémico#a	<1 1 <1	<1 <1 <1
Trastornos oculares	frecuente	visión borrosa	7	0
Trastornos cardíacos	frecuente	fibrilación auricular taquiarritmia ventricular*b	6 1	3 0
Trastornos vasculares	muy frecuente	complicaciones hemorrágicas*,# exantema hemorrágico en la piel*	30 22	1 <1
	frecuente	hematoma subdural# epistaxis petequias hipertensión arterial*	1 8 7 10	1 <1 0 4
Trastornos gastrointestinales	muy frecuente	diarrea vómitos estomatitis* náuseas estreñimiento sequedad bucal	41 14 13 27 16	3 <1 1 1 <1
Trastornos del sistema hepático y biliar	desconocido	insuficiencia hepática*, a	desconocido	desconocido
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	muy frecuente	erupción cutánea*	22	2
	frecuente	urticariaa eritemaa onicolisisa	1 2 2	<1 0 0
	infrecuente	edema angioneuróticoa panniculitis	<1 <1	<1 0
	desconocido	síndrome de Stevens-Johnsona	desconocido	desconocido
Trastornos del músculo esquelético y del tejido conectivo	muy frecuente	artalgia espasmos musculares dolor músculo-esquelético*	12 14 28	1 <1 3
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	muy frecuente	fiebre edema periférico	20 14	2 1

† El índice de frecuencia se redondea al número entero más cercano.

* Término general que incluye varias reacciones adversas.

Incluyendo casos con desenlace letal.

@ Término nivel inferior seleccionado.

a Notificaciones espontáneas durante el período poscomercialización.

b Frecuencia calculada a partir de datos obtenidos en estudios clínicos con Imbruvica como monoterapia.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Interrupción del tratamiento y reducción de la dosis debido a reacciones adversas.

Un total de 981 pacientes recibieron tratamiento con Imbruvica para neoplasias malignas de células B. De ellos, el 5 % interrumpió el tratamiento principalmente debido a reacciones adversas, incluyendo neumonía, fibrilación auricular, hemorragias, infecciones y hematoma subdural.

Aproximadamente en el 6 % de los casos, las reacciones adversas requirieron una reducción de la dosis del medicamento.

Pacientes de edad avanzada.

De los 981 pacientes que recibieron tratamiento con Imbruvica, el 62 % tenía 65 años o más. Las reacciones adversas de grado 3 o superior ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada que recibieron Imbruvica (en el 13 % de los pacientes con 65 años o más y en el 7 % de los menores de 65 años). Las reacciones adversas de grado 3 o superior que se observaron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada incluyeron neumonía, fibrilación auricular e infecciones del tracto urinario.

Datos de seguridad a largo plazo.

Se analizaron datos de seguridad a largo plazo durante 5 años en 1178 pacientes (LLC, n = 162, tratamiento previo no recibido; LLC refractario/recidivante, n = 646; y LMC refractario/recidivante, n = 370), que recibieron el medicamento Imbruvica. La duración media del tratamiento en LLC fue de 51 meses (rango de 0,2 a 98 meses), con el 70 % y el 52 % de los pacientes en tratamiento durante más de 2 y 4 años, respectivamente. La duración media del tratamiento en LMC fue de 11 meses (rango de 0 a 87 meses), con el 31 % y el 17 % de los pacientes en tratamiento durante más de 2 y 4 años, respectivamente. El perfil general conocido de seguridad en pacientes bajo tratamiento con Imbruvica permaneció sin cambios, excepto por un aumento en la prevalencia de hipertensión arterial, sin detectarse nuevos problemas de seguridad. La prevalencia de hipertensión grado 3 o superior fue del 4 % (año 0-1), 6 % (año 1-2), 8 % (año 2-3), 9 % (año 3-4) y 9 % (año 4-5). La incidencia durante el período de 5 años fue del 11 %.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. No disponibles.

Envase.

90 cápsulas o 120 cápsulas en frasco de polietileno de alta densidad; 1 frasco por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Fabricante responsable de la liberación del lote:

Cilag AG / Cilag AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Suiza /
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