ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE IMBRUVICA (IMBRUVICA®)

Composizione:

Principio attivo: ibrutinib;

1 capsula contiene ibrutinib 140 mg;

Eccipienti: stearato di magnesio, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, laurilsolfato sodico, gelatina, diossido di titanio (E 171), lacca farmaceutica, ossido di ferro nero (E 172), alcool butilico, alcool isopropilico, idrossido di ammonio, glicole propilenico.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina di dimensione «0», opache, composte da un corpo di colore bianco e un cappuccio bianco con la scritta «ibr 140 mg» in inchiostro nero. Il contenuto delle capsule è un pódero bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi.

Codice ATC L01X E27.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. Ibrutinib è un potente inibitore a basso peso molecolare della tirosina chinasi di Bruton (BTK). Ibrutinib forma un legame covalente con il residuo di cisteina (Cys 481) nel sito attivo di BTK, determinando un'inibizione stabile dell'attività enzimatica. La tirosina chinasi di Bruton, appartenente alla famiglia delle chinasi Tec, è una molecola di segnalazione importante nei percorsi metabolici attivati dai recettori per l'antigene delle cellule B (BCR) e dai recettori per le citochine. Il percorso di segnalazione BCR è coinvolto nella patogenesi di alcune neoplasie maligne delle cellule B, tra cui il linfoma a cellule del mantello (MCL), il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), il linfoma follicolare e la leucemia linfocitica cronica (LLC). Il ruolo chiave di BTK nell'attività di segnalazione dei recettori di superficie delle cellule B porta all'attivazione di percorsi di segnalazione necessari per la migrazione delle cellule B, il loro chemotassi e adesione. Studi preclinici hanno dimostrato che ibrutinib inibisce la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule B maligne in vivo, nonché la migrazione cellulare e l'adesione ai substrati in vitro.

Linfectosi. All'inizio della terapia, nella maggior parte dei pazienti (75%) con LLC trattati con Imbruvica, è stata osservata un'aumentata reversibile del numero di linfociti (≥ 50% rispetto al valore basale, con valori assoluti superiori a 5000/µL), accompagnata da una riduzione della linfadenopatia. Questo effetto è stato osservato anche in un terzo dei pazienti con MCL recidivante o refrattario al trattamento precedente che ricevevano Imbruvica. L'incremento linfocitario osservato è un effetto farmacodinamico del farmaco e pertanto non deve essere considerato come progressione della malattia in assenza di altri segni clinici. In entrambe le condizioni, la linfocitosi si sviluppava solitamente entro le prime settimane di trattamento con Imbruvica (mediana: 1,1 settimana) e si risolveva generalmente con una mediana di 8 settimane nei pazienti con MCL e di 14 settimane nei pazienti con LLC. In alcuni pazienti è stato osservato un marcato aumento del numero di linfociti circolanti (> 400000/µL).

Nei pazienti trattati con Imbruvica per la macroglobulinemia di Waldenström (MW), non è stata osservata linfocitosi.

Aggregazione piastrinica in vitro. In uno studio in vitro, ibrutinib ha dimostrato di inibire l'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Ibrutinib non ha mostrato un'inibizione significativa dell'aggregazione piastrinica quando sono stati utilizzati altri agonisti dell'aggregazione piastrinica.

Effetto sull'intervallo QT/QTc e sull'elettrofisiologia cardiaca. L'effetto di ibrutinib sull'intervallo QTc è stato valutato in 20 soggetti sani, uomini e donne, in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con controllo attivo. A dosi sopra-terapeutiche di 1680 mg, ibrutinib non ha causato un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc. Il limite superiore più alto dell'intervallo di confidenza bilaterale al 90% per le differenze medie corrette rispetto al basale per ibrutinib e placebo è stato inferiore a 10 ms. In questo stesso studio è stato osservato un accorciamento dell'intervallo QTc dipendente dalla concentrazione (-5,3 ms (IC 90%: -9,4, -1,1) con un valore di Cmax di 719 ng/mL dopo somministrazione della dose sopra-terapeutica di 1680 mg).

Efficacia clinica e sicurezza del trattamento

MCL

L'efficacia clinica e la sicurezza di Imbruvica nei pazienti con MCL recidivante o refrattario al trattamento precedente sono state valutate in uno studio di Fase II, aperto, multicentrico, che ha coinvolto 111 pazienti. L'età media dei pazienti era di 68 anni (intervallo da 40 a 84 anni), il 77% era di sesso maschile, il 92% era di razza caucasica. I pazienti con stato generale ≥ 3 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sono stati esclusi dallo studio. La mediana del tempo dall'esordio della diagnosi era di 42 mesi; il numero medio di cicli di trattamento precedente era di 3 (intervallo da 1 a 5), tra cui il 35% dei pazienti aveva ricevuto chemioterapia ad alto dosaggio, il 43% bortezomib, il 24% lenalidomide e l'11% aveva ricevuto trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche. All'inizio dello studio, il 39% dei pazienti presentava una massa tumorale elevata ("bulky disease") (≥ 5 cm), il 49% un alto rischio secondo il simplified Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (sMIPI) e il 72% una malattia in stadio progressivo (con interessamento extranodale e/o midollare) al momento dello screening.

Imbruvica è stato somministrato per via orale alla dose di 560 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o al raggiungimento di una tossicità inaccettabile. La risposta tumorale al trattamento è stata valutata secondo le raccomandazioni del gruppo internazionale di lavoro (IWG) per i linfomi non-Hodgkin (NHL). Il punto finale primario di questo studio era la risposta globale (ORR); i risultati sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Risposta globale (ORR) e durata della risposta (DOR) nei pazienti con MCL recidivante o refrattario al trattamento precedente (N = 111)

PR = risposta parziale; CR = risposta completa; NR = non raggiunto; IC = intervallo di confidenza.

I dati sull'efficacia del trattamento sono stati ulteriormente valutati da un comitato di revisione indipendente (IRC), secondo il quale la RSL è stata del 69%, con risposta completa (CR) del 21%, risposta parziale (PR) del 48% e mediana della DFR pari a 19,6 mesi.

La risposta complessiva al trattamento con Imbruvica non è risultata influenzata dal trattamento precedente, inclusi bortezomib e lenalidomide, né da fattori di rischio o prognostici al basale, dalla presenza di un elevato carico tumorale, dal sesso o dall'età del paziente.

La sicurezza e l'efficacia di Imbruvica sono state dimostrate in uno studio di fase III, randomizzato, in aperto e multicentrico, condotto su 280 pazienti con LCM che avevano ricevuto almeno un ciclo di trattamento precedente (studio MCL3001). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1; un gruppo ha ricevuto Imbruvica per via orale alla dose di 560 mg al giorno per 21 giorni, mentre l'altro gruppo ha ricevuto temsirolimus per via endovenosa alla dose di 175 mg nei giorni 1, 8 e 15 del primo ciclo, seguito da 75 mg nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo successivo di 21 giorni. Il trattamento in ciascun gruppo è proseguito fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile. L'età media dei pazienti era di 68 anni (intervallo: 34-88 anni), il 74% era di sesso maschile e l'87% di razza caucasica. Il tempo medio trascorso dalla diagnosi era di 43 mesi, il numero medio di cicli di trattamento ricevuti era di 2 (intervallo: da 1 a 9), il 51% dei pazienti aveva ricevuto chemioterapia ad alto dosaggio; l'18% era stato trattato con bortezomib, il 5% con lenalidomide e il 24% aveva ricevuto trapianto di cellule staminali. All'inizio dello studio, il 53% dei pazienti presentava un elevato carico tumorale ("bulky disease") (≥ 5 cm), il 21% presentava un punteggio elevato di rischio secondo la scala semplificata dell'International Prognostic Index per LCM (MIPI), il 60% aveva malattia con coinvolgimento extranodale e il 54% presentava coinvolgimento del midollo osseo allo screening.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata dall'IRC secondo i criteri aggiornati del gruppo internazionale di lavoro sulle linfomi non-Hodgkin. I risultati sull'efficacia ottenuti nello studio MCL3001 sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2. Risultati di efficacia nei pazienti con linfoma a cellule della mantella con recidiva o mancata risposta al trattamento precedente, ottenuti nello studio MCL3001

e in base alla valutazione IRC

Un numero minore di pazienti trattati con ibrutinib ha mostrato un peggioramento clinicamente significativo dei sintomi della linfoma rispetto ai pazienti trattati con temsirolimus (27 % contro 52 %); il tempo al peggioramento dei sintomi è stato più lungo nel gruppo ibrutinib rispetto al gruppo temsirolimus (rischio relativo 0,27, p < 0,0001).

Efficacia clinica e sicurezza del trattamento

CLL

Pazienti con CLL precedentemente non trattati

È stato condotto uno studio di Fase III randomizzato, multicentrico, in aperto, su pazienti di età pari o superiore a 65 anni con CLL precedentemente non trattati, in cui Imbruvica è stato confrontato con clorambucil. Il criterio di inclusione per i pazienti di età compresa tra 65 e 70 anni era la presenza di una comorbidità che impediva l'uso di una terapia chemio-immunologica di prima linea: fludarabina, ciclofosfamide e rituximab. I pazienti (n = 269) sono stati randomizzati in rapporto 1:1; il primo gruppo ha ricevuto Imbruvica alla dose di 420 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile, mentre il secondo gruppo ha ricevuto clorambucil alla dose iniziale di 0,5 mg/kg nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni, per un massimo di 12 cicli; era consentito un aumento individuale della dose fino a 0,8 mg/kg in base alla tollerabilità. Dopo la conferma della progressione della malattia, i pazienti che avevano ricevuto clorambucil sono stati passati al trattamento con ibrutinib.

L'età media dei pazienti era di 73 anni (range da 65 a 90 anni), il 63 % era di sesso maschile, il 91 % di razza caucasica. Il 91 % dei pazienti presentava uno stato generale pari a 0 o 1 secondo la scala ECOG all'inizio del trattamento, il 9 % pari a 2. All'inizio dello studio, il 45 % dei pazienti aveva uno stadio III o IV secondo la classificazione Rai, il 35 % aveva almeno una massa tumorale ≥ 5 cm, il 39 % presentava anemia, il 23 % trombocitopenia, il 65 % un livello elevato di β2-microglobulina > 3500 μg/l, il 47 % aveva una clearance della creatinina < 60 ml/min. Il 20 % dei pazienti presentava una delezione 11q.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata secondo i criteri IWCLL (International Workshop on CLL) e in base alla valutazione IRC, ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte o progressione della malattia nell'84 % dei pazienti nel gruppo trattato con Imbruvica. I risultati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

È stato inoltre osservato un miglioramento statisticamente significativo e sostenuto dei livelli di piastrine ed emoglobina nel gruppo di pazienti trattati con Imbruvica, rispetto al gruppo trattato con clorambucil. Nei pazienti con neutropenia all'inizio dello studio, si è osservato un miglioramento sostenuto dei parametri ematologici: piastrine 77,1 % contro 42,9 %; emoglobina 84,3 % contro 45,5 % rispettivamente nei gruppi ibrutinib e clorambucil.

Tabella 3. Efficacia nei pazienti con CLL precedentemente non trattati.

a In base alla valutazione IRC, la mediana del tempo di osservazione è stata di 18,4 mesi.

b La mediana della sopravvivenza globale (SG) non è stata raggiunta in entrambi i gruppi; per la SG, p < 0,0005.

Pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia per CLL.

L’efficacia clinica e la sicurezza del trattamento con Imbruvica nei pazienti con CLL sono state valutate in uno studio non controllato e in uno studio randomizzato e controllato. Uno studio multicentrico aperto ha incluso 51 pazienti con CLL recidivante o refrattario che assumevano 420 mg di ibrutinib una volta al giorno. Il trattamento con Imbruvica è stato proseguito fino alla progressione della malattia o fino al raggiungimento di una tossicità inaccettabile. L’età media dei pazienti era di 68 anni (intervallo da 37 a 82 anni), la mediana del tempo dall’istituzione della diagnosi era di 80 mesi, il numero medio di precedenti linee di trattamento era di 4 (intervallo da 1 a 12), di cui il 92,2 % dei pazienti aveva precedentemente ricevuto analoghi dei nucleosidi, il 98,0 % rituximab, l’86,3 % terapia con alchilanti, il 39,2 % bendamustina e il 19,6 % ofatumumab. All’inizio dello studio, il 39,2 % dei pazienti presentava stadio IV secondo la classificazione RAI, il 45,1 % presentava una massa tumorale elevata («bulky disease») (≥ 5 cm), il 35,3 % presentava una delezione 17p e il 31,4 % una delezione 11q.

La risposta globale valutata (RVR) è stata valutata dai ricercatori e da un comitato indipendente di monitoraggio secondo i criteri dell’International Workshop on CLL (IWCLL) del 2008. Dopo 16,4 mesi di osservazione, secondo la valutazione IRC, il tasso di RVR nei 51 pazienti era del 64,7 % (IC 95 %: 50,1 %; 77,6 %); in tutti i pazienti la risposta era parziale. La RVR inclusi i pazienti con risposta clinica completa (RVC) e linfocitosi era del 70,6 %. La mediana del tempo per raggiungere la risposta era di 1,9 mesi; la durata della risposta (DR) variava da 3,9 a 24,2+ mesi; la mediana della DR non è stata raggiunta.

Uno studio randomizzato, multicentrico, aperto di Fase III ha confrontato l’efficacia di Imbruvica con quella di ofatumumab in pazienti con CLL recidivante o refrattario. I pazienti (n = 391) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere Imbruvica 420 mg al giorno fino alla progressione della malattia o fino al raggiungimento di una tossicità inaccettabile, oppure ofatumumab fino a 12 dosi (300/2000 mg). Cinquantasette pazienti randomizzati al braccio ofatumumab sono passati al trattamento con Imbruvica dopo la progressione della malattia. L’età media dei pazienti era di 67 anni (intervallo da 30 a 88 anni), il 68 % era di sesso maschile, il 90 % di razza caucasica. Tutti i pazienti avevano uno stato generale ECOG 0 o 1 all’inizio del trattamento. La mediana del tempo dall’istituzione della diagnosi era di 91 mesi e il numero medio di precedenti linee di trattamento era di 2 (intervallo da 1 a 13). All’inizio del trattamento, il 58 % dei pazienti presentava almeno una lesione ≥ 5 cm. Il 32 % dei pazienti aveva una delezione 17p e il 31 % una delezione 11q.

La sopravvivenza libera da progressione (SLPD), valutata secondo i criteri IWCLL dall’IRC, ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte o progressione della malattia del 78 % nei pazienti trattati con Imbruvica. L’analisi della sopravvivenza globale (SG) ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte del 57 % nei pazienti trattati con Imbruvica. I risultati dell’efficacia dello studio sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4. Efficacia nei pazienti con CLL

VR – rischio relativo, calcolato dalle curve di sopravvivenza.

a La mediana del PS non è stata raggiunta in entrambi i gruppi di trattamento.

L’efficacia è stata simile in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi i pazienti con delezione 17p, un fattore di stratificazione prestabilito.

Analisi finale con osservazione a 65 mesi

Con un tempo medio di osservazione dello studio di 65 mesi nello studio PCYC-1112-CA, nei pazienti del gruppo trattato con Imbruvica si è osservata una riduzione dell’85% del rischio di morte o progressione. La stima mediana del PS valutata dall’investigatore secondo i criteri IWCLL era di 44,1 mesi [IC 95% (38,47; 56,18)] nel gruppo Imbruvica e di 8,1 mesi [IC 95% (7,79; 8,25)] nel gruppo ofatumumab; HR = 0,15 [IC 95% (0,11; 0,20)]. La stima della ROR, valutata dall’investigatore, era dell’87,7% nel gruppo Imbruvica rispetto al 22,4% nel gruppo ofatumumab. Al momento dell’analisi finale, 133 (67,9%) dei 196 pazienti inizialmente randomizzati al gruppo di trattamento con ofatumumab erano passati al trattamento con ibrutinib. La stima mediana del PS2 (tempo dalla randomizzazione all’evento PS dopo la prima terapia antitumorale successiva), valutata dall’investigatore secondo i criteri IWCLL, era di 65,4 mesi [IC 95% (51,61; non stimabile)] nel gruppo Imbruvica e di 38,5 mesi [IC 95% (19,98; 47,24)] nel gruppo ofatumumab; HR = 0,54 [IC 95% (0,41; 0,71)]. La mediana della OS era di 67,7 mesi [IC 95% (61,0; non stimabile)] nel gruppo Imbruvica.

Terapia combinata.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di Imbruvica nei pazienti precedentemente trattati per CLL sono state ulteriormente valutate in uno studio randomizzato in doppio cieco di Fase III, in cui i pazienti hanno ricevuto Imbruvica in combinazione con bendamustina e rituximab (BR) o placebo e BR. I pazienti (n = 578) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto ibrutinib alla dose di 420 mg al giorno o placebo in combinazione con BR fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Tutti i pazienti hanno ricevuto BR per un massimo di sei cicli di 28 giorni. La bendamustina è stata somministrata alla dose di 70 mg/m² mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti nei giorni 2 e 3 del ciclo 1 e nei giorni 1 e 2 dei cicli 2–6 per un massimo di 6 cicli. Il rituximab è stato somministrato alla dose di 375 mg/m² nel giorno 1 del ciclo 1 e alla dose di 500 mg/m² nel giorno 1 dei cicli 2–6. 90 pazienti, randomizzati al trattamento con placebo + BR, sono passati al gruppo Imbruvica dopo conferma della progressione della malattia secondo la valutazione IRC. L’età media era di 64 anni (intervallo: 31–86 anni), il 66% erano uomini, il 91% di razza caucasica. All’inizio del trattamento, tutti i pazienti avevano uno stato generale pari a 0 o 1 secondo la scala ECOG. Il tempo medio trascorso dalla diagnosi era di 6 anni, il numero medio di precedenti linee di trattamento era di 2 (intervallo: 1–11). All’inizio del trattamento, il 56% dei pazienti aveva almeno una lesione ≥ 5 cm, il 26% dei pazienti presentava una delezione 11q.

La sopravvivenza libera da progressione è stata valutata dall’IRC secondo i criteri IWCLL. I risultati relativi all’efficacia sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5. Efficacia nei pazienti con CLL

a Secondo la valutazione IRC.

b Secondo la valutazione IRC, risposta complessiva al trattamento (risposta completa, risposta completa con recupero ematologico incompleto, risposta parziale nodulare, risposta parziale).

c La mediana della risposta completa non è stata raggiunta in entrambi i gruppi.

Macroglobulinemia di Waldenström (MW).

L'efficacia clinica e la sicurezza del medicinale Imbruvica nei pazienti con MW (linfoma linfoplasmocitico con secrezione di immunoglobulina M (IgM)) sono state valutate in uno studio aperto, multicentrico, condotto su 63 pazienti precedentemente trattati. L'età media dei pazienti era di 63 anni (intervallo da 44 a 86 anni), il 76% dei pazienti era di sesso maschile, il 95% era di razza caucasica. Tutti i pazienti avevano uno stato generale pari a 0 o 1 secondo la scala ECOG all'inizio del trattamento. La mediana del tempo dal momento della diagnosi era di 74 mesi e il numero medio di cicli di trattamento precedenti era pari a 2 (intervallo da 1 a 11 cicli). All'inizio del trattamento, la concentrazione media di IgM era di 3,5 g/dl; il 60% dei pazienti presentava anemia (livello di emoglobina ≤ 11 g/dl o 6,8 mmol/l).

Imbruvica è stato somministrato per via orale alla dose di 420 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o fino al raggiungimento di una tossicità inaccettabile. Il criterio primario di valutazione in questo studio era la risposta globale al trattamento (RG). La RG e la durata della risposta, valutate secondo i criteri del III Seminario Internazionale sulla Macroglobulinemia di Waldenström, sono riportate nella Tabella 6.

Tabella 6. Risposta globale al trattamento (RG) e durata della risposta (DR) nei pazienti con MW (N = 63)

DI – intervallo di confidenza, ddPR – risposta parziale molto buona, PR – risposta parziale, MR – risposta minima, ND – non raggiunto.

La durata media del periodo per raggiungere la risposta è stata di 1,0 mese (intervallo: da 0,7 a 13,4 mesi).

I dati di efficacia del trattamento sono stati ulteriormente valutati da un comitato di revisione indipendente (IRC), secondo il quale la RSL è stata dell’83 %, la risposta parziale molto buona (ddPR) del 11 % e la risposta parziale (PR) del 51 %.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Ibrutinib viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con una mediana di Tmax di 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta a digiuno (n=8) è stata del 2,9 % (intervallo di confidenza al 90 % (IC) = 2,1-3,9) ed è aumentata di due volte con l’assunzione insieme al cibo. La farmacocinetica di ibrutinib non presenta differenze significative nei pazienti con diverse neoplasie maligne a cellule B. La concentrazione plasmatica di ibrutinib aumenta in modo proporzionale con l’aumento della dose fino a 840 mg. I valori di equilibrio dell’AUC alla dose di 560 mg sono stati di 953 ± 705 ng*h/ml (media ± deviazione standard). Dopo assunzione a digiuno è stata osservata una concentrazione plasmatica di ibrutinib (AUClast) pari al 60 % rispetto alle concentrazioni dopo assunzione 30 minuti prima o 30 minuti dopo un pasto o 2 ore dopo una colazione ricca di grassi.

La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con una riduzione della solubilità a valori più elevati di pH. Dopo somministrazione orale singola di 560 mg di ibrutinib a digiuno in volontari sani e dopo trattamento con omeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, in confronto all’assunzione di solo ibrutinib, il rapporto tra le medie geometriche (IC 90 %) è stato rispettivamente dell’83 % (68-102 %), 92 % (78-110 %) e 38 % (26-53 %) per AUC0-24h, AUClast e Cmax.

Distribuzione. Il legame reversibile di ibrutinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è del 97,3 % e non dipende dalla concentrazione nell’intervallo da 50 a 1000 ng/ml. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vd,ss/F) è di circa 10 000 litri.

Metabolismo. Ibrutinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, formando un metabolita diidrodiole con un’attività inibitoria della BTK circa 15 volte inferiore rispetto a quella di ibrutinib. Il coinvolgimento del CYP2D6 nel metabolismo di ibrutinib è trascurabile; pertanto, non sono necessarie precauzioni particolari nei pazienti con diversi genotipi CYP2D6.

Eliminazione. La clearance apparente (CL/F) di ibrutinib è di circa 1000 l/ora, mentre l’emivita di eliminazione varia da 4 a 13 ore. Dopo somministrazione orale singola di ibrutinib marcato con 14C in volontari sani, circa il 90 % della radioattività è stato eliminato entro 168 ore, principalmente attraverso le feci (80 %) e in misura minore attraverso le urine (meno del 10 %). L’ibrutinib invariato nelle feci rappresentava l’1 % e non è stato osservato nelle urine.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato l’assenza di un’influenza significativa dell’età sulla clearance di ibrutinib.

Bambini. La farmacocinetica di ibrutinib nei bambini (età inferiore a 18 anni) non è stata studiata.

Sesso. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato l’assenza di un’influenza significativa del sesso sulla clearance di ibrutinib.

Razza. Non sono disponibili dati sufficienti per valutare un’eventuale influenza della razza sulla farmacocinetica di ibrutinib.

Peso corporeo. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il peso corporeo (nell’intervallo da 41 a 146 kg, media 83 ± 19 kg) non ha avuto un’influenza significativa sulla clearance di ibrutinib.

Insufficienza renale. L’eliminazione renale di ibrutinib è trascurabile; l’escrezione dei metaboliti di ibrutinib nelle urine è < 10 % della dose. Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione della funzionalità renale. Non sono disponibili dati sull’uso di ibrutinib nei pazienti con grave insufficienza renale e nei pazienti in dialisi (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Insufficienza epatica. Ibrutinib viene metabolizzato nel fegato. È stato condotto uno studio su pazienti con compromissione della funzionalità epatica, ma senza neoplasie maligne, ai quali è stata somministrata una dose singola di 140 mg di ibrutinib a digiuno. È stata osservata una notevole variabilità interindividuale, ma in media si è verificato un aumento della concentrazione di ibrutinib (AUClast) rispettivamente di 2,7, 8,2 e 9,8 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh, n = 6), moderata (classe B di Child-Pugh, n = 10) e grave (classe C di Child-Pugh, n = 8). La concentrazione della frazione libera di ibrutinib aumenta inoltre con il peggiorare del grado di insufficienza epatica, risultando pari a 3,0 %, 3,8 % e 4,8 % nei soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave rispettivamente, rispetto al 3,3 % nei volontari sani. La concentrazione di ibrutinib non legato aumenta rispettivamente di circa 4,1, 9,8 e 13 volte nei soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Somministrazione concomitante con substrati/inibitori delle proteine di trasporto. Studi in vitro hanno dimostrato che ibrutinib non è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) né di altri principali trasportatori, ad eccezione dell’OCT2. Il metabolita diidrodiole di ibrutinib e altri metaboliti sono substrati della P-gp. Ibrutinib è un inibitore della P-gp e della BCRP in vitro (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Imbruvica in monoterapia è indicato per il trattamento del linfoma a cellule del mantello negli adulti con recidiva o mancata risposta al trattamento precedente.

Imbruvica in monoterapia è indicato per il trattamento della leucemia linfocitica cronica negli adulti che non hanno ricevuto in precedenza un trattamento.

Imbruvica in monoterapia o in combinazione con bendamustina e rituximab è indicato per il trattamento della leucemia linfocitica cronica negli adulti che hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento.

Imbruvica in monoterapia è indicato per il trattamento della macroglobulinemia di Waldenström negli adulti che hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento, oppure come terapia di prima linea in pazienti ai quali non è possibile effettuare una chemioimmunoterapia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Somministrazione concomitante con medicinali contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’ibrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 enzima 3A4 (CYP3A4).

Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di ibrutinib

Si deve evitare la somministrazione concomitante di Imbruvica con inibitori forti o moderati del CYP3A4, poiché ciò potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di ibrutinib.

Inibitori forti del CYP3A4. L’assunzione concomitante di ibrutinib a digiuno con chetoconazolo, un inibitore forte del CYP3A4, in 18 volontari sani ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di ibrutinib (Cmax e AUC) rispettivamente di 29 e 24 volte. La simulazione con ibrutinib a digiuno indica che l’inibitore forte del CYP3A4 claritromicina può aumentare l’AUC di ibrutinib di 14 volte. In pazienti con neoplasie maligne a cellule B che assumevano Imbruvica con cibo, la somministrazione concomitante di voriconazolo, un inibitore forte del CYP3A4, ha aumentato la Cmax di 6,7 volte e l’AUC di 5,7 volte. Si deve evitare la somministrazione concomitante di ibrutinib con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio chetoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone e cobicistat). Se necessario somministrare concomitantemente un inibitore forte del CYP3A4, qualora il beneficio atteso superi il rischio potenziale, si deve ridurre la dose di Imbruvica a 140 mg (una capsula) o sospendere temporaneamente il trattamento (per 7 giorni o meno). Si deve garantire un monitoraggio costante dello stato del paziente per rilevare tempestivamente segni di tossicità e seguire le raccomandazioni per la modifica della dose se necessario (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Indicazioni particolari per l’uso»).

Inibitori moderati del CYP3A4. La simulazione con ibrutinib a digiuno indica che gli inibitori moderati del CYP3A4 come diltiazem, eritromicina e voriconazolo possono aumentare l’AUC di ibrutinib da 5 a 9 volte. Si deve evitare la somministrazione concomitante di ibrutinib con inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio voriconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazolo, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone, dronedarone). Se necessario somministrare concomitantemente un inibitore forte del CYP3A4, si deve ridurre la dose di Imbruvica a 140 mg (una capsula) per tutta la durata del trattamento concomitante.

In pazienti con neoplasie maligne a cellule B che assumevano Imbruvica con cibo, la somministrazione concomitante di eritromicina, un inibitore del CYP3A4, ha aumentato la Cmax di 3,4 volte e l’AUC di 3,0 volte. Quando si prescrive un inibitore moderato del CYP3A4 (ad esempio fluconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone e dronedarone), si raccomanda di ridurre la dose di Imbruvica a 280 mg (due capsule) per tutta la durata dell’assunzione dell’inibitore. Si deve garantire un monitoraggio costante dello stato del paziente per rilevare tempestivamente segni di tossicità e seguire le raccomandazioni per la modifica della dose se necessario (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Indicazioni particolari per l’uso»).

Inibitori deboli del CYP3A4. La simulazione con ibrutinib a digiuno indica che gli inibitori deboli del CYP3A4 come azitromicina e fluvoxamina possono aumentare l’AUC di ibrutinib di < 2 volte. Non è necessaria alcuna modifica della dose quando si assume con inibitori deboli. Si deve comunque garantire il monitoraggio dello stato del paziente per rilevare tempestivamente segni di tossicità e seguire le raccomandazioni per la modifica della dose se necessario (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Indicazioni particolari per l’uso»).

La somministrazione concomitante con succo di pompelmo, contenente inibitori del CYP3A4, in 8 volontari sani ha portato ad un aumento della concentrazione (Cmax e AUC) di ibrutinib rispettivamente di circa 4 e 2 volte. Durante il trattamento con Imbruvica si deve evitare il consumo di pompelmi e di arance amare (bitter orange), poiché contengono inibitori moderati del CYP3A4 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Medicinali che possono ridurre la concentrazione plasmatica di ibrutinib

La somministrazione concomitante di Imbruvica con induttori del CYP3A4 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib.

La somministrazione concomitante di ibrutinib a digiuno con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, in 18 volontari sani ha determinato una riduzione della concentrazione (Cmax e AUC) di ibrutinib rispettivamente del 92% e del 90%. Si deve evitare la somministrazione concomitante di ibrutinib con induttori forti o moderati del CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, rifampicina, fenitoina). I medicinali contenenti estratto di erba di San Giovanni sono controindicati in associazione con Imbruvica poiché possono ridurre l’efficacia del trattamento. Si deve considerare la possibilità di utilizzare medicinali alternativi con un’azione induttiva più debole. Se necessario somministrare concomitantemente un induttore forte o moderato del CYP3A4, qualora il beneficio atteso superi il rischio potenziale, si deve garantire un monitoraggio costante dello stato del paziente per rilevare tempestivamente segni di perdita di efficacia del trattamento con ibrutinib (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Indicazioni particolari per l’uso»). Gli induttori deboli del CYP3A4 possono essere somministrati concomitantemente a Imbruvica, ma si deve garantire il monitoraggio dello stato del paziente per rilevare tempestivamente una possibile perdita di efficacia del trattamento.

Poiché la solubilità di ibrutinib dipende dal pH, esiste un rischio teorico di riduzione della concentrazione plasmatica di ibrutinib in seguito all’assunzione di medicinali che aumentano il pH gastrico (inibitori della pompa protonica). Questa interazione non è stata studiata in vivo.

Dopo somministrazione di omeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, in volontari sani che assumevano una dose singola di ibrutinib 560 mg a digiuno, si sono osservati valori più bassi della Cmax di ibrutinib. Tuttavia, non esistono dati che dimostrino che questa riduzione della Cmax abbia rilevanza clinica. Negli studi clinici di base, medicinali che aumentano il pH gastrico (ad esempio inibitori della pompa protonica) sono stati utilizzati senza restrizioni.

Effetto di ibrutinib sulla concentrazione plasmatica di altri medicinali

In vitro, ibrutinib è un inibitore della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). Non sono disponibili dati clinici su interazioni tramite questo meccanismo, ma non si può escludere la possibilità che ibrutinib inibisca la P-gp nell’intestino e la BCRP dopo somministrazione della dose. Per prevenire potenziali interazioni a livello del tratto gastrointestinale, i medicinali con un ristretto intervallo terapeutico che sono substrati della P-gp o della BCRP (come digossina o metotrexato) devono essere assunti almeno 6 ore prima o 6 ore dopo l’assunzione di Imbruvica. Inoltre, ibrutinib potrebbe inibire la BCRP nel fegato e aumentare la concentrazione di medicinali eliminati attraverso il fegato in modo BCRP-dipendente, come la rosuvastatina.

In uno studio di interazione farmacologica in pazienti con neoplasie maligne a cellule B, una singola dose di ibrutinib da 560 mg non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’effetto del midazolam, substrato del CYP3A4. In questo stesso studio, due settimane di trattamento con ibrutinib 560 mg al giorno non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), del midazolam (substrato del CYP3A4) e della bupropione (substrato del CYP2B6).

Caratteristiche di impiego.

Complicanze emorragiche.

Sono state riportate complicanze emorragiche in pazienti trattati con Imbruvica, con o senza trombocitopenia. Tali complicanze comprendevano episodi emorragici lievi, come ematomi cutanei, epistassi e petecchie, nonché eventi gravi, inclusi sanguinamenti gastrointestinali, emorragie intracraniche ed ematuria.

Negli studi clinici di Fase II e III sono stati esclusi i pazienti che richiedevano terapia con warfarin o altri antagonisti della vitamina K. Il warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati contemporaneamente a Imbruvica. Si raccomanda di evitare anche l’assunzione di olio di pesce e vitamina E. L’uso concomitante di Imbruvica con anticoagulanti o farmaci che inibiscono la funzione piastrinica aumenta il rischio di emorragia. Gli studi clinici non hanno incluso pazienti con diatesi emorragica congenita. È necessario un monitoraggio particolarmente attento quando si prescrive terapia anticoagulante.

La terapia con Imbruvica deve essere sospesa per un periodo da 3 a 7 giorni prima e dopo un intervento chirurgico, in base al tipo di procedura e al rischio di emorragia.

Il meccanismo alla base delle complicanze emorragiche non è completamente chiarito.

Leucostasi.

Sono stati riportati casi di leucostasi in pazienti trattati con Imbruvica. Un’elevata conta di linfociti circolanti (> 400.000/µL) aumenta il rischio di leucostasi. In tali casi, si deve considerare la sospensione temporanea della terapia con Imbruvica. È necessario un monitoraggio attento dello stato del paziente. Se necessario, deve essere avviata una terapia di supporto, comprendente idratazione e/o citoreduzione.

Infezioni.

Nei pazienti trattati con Imbruvica sono stati osservati casi di infezioni (inclusi sepsi, sepsi neutropenica, infezioni batteriche, virali o fungine). Alcune di queste infezioni hanno richiesto ospedalizzazione o si sono concluse con esito fatale (la maggior parte dei pazienti presentava anche neutropenia). È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare febbre, neutropenia e infezioni e avviare un’appropriata terapia anti-infettiva se indicato. Si deve considerare la profilassi in accordo con la terapia standard nei pazienti a rischio elevato di infezioni opportunistiche.

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), anche con esito fatale, in pazienti trattati con ibrutinib, durante o dopo terapia immunosoppressiva. In caso di comparsa o peggioramento di sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali, il medico deve considerare la possibilità di PML nel processo diagnostico differenziale. In caso di sospetto di PML, si devono adottare le opportune misure diagnostiche e la terapia con ibrutinib deve essere sospesa fino a esclusione della diagnosi. In caso di dubbio, il paziente deve essere indirizzato a un neurologo e devono essere effettuati gli opportuni accertamenti diagnostici, inclusa risonanza magnetica (preferibilmente con mezzo di contrasto), analisi del liquido cerebrospinale per la ricerca del DNA del virus di John Cunningham e una rivalutazione neurologica.

Citopenia.

Nei pazienti trattati con Imbruvica sono stati osservati casi di citopenia di grado 3 o 4 (neutropenia, trombocitopenia e anemia) indotte dal trattamento. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo ogni mese.

Malattie interstiziali polmonari (ILD).

Nei pazienti trattati con Imbruvica sono stati osservati casi di malattie interstiziali polmonari. Si deve monitorare l’insorgenza di sintomi respiratori che possano indicare una ILD. In caso di comparsa di tali sintomi, il trattamento con Imbruvica deve essere sospeso e deve essere avviata una terapia specifica per la ILD. Se i sintomi persistono, si deve valutare il rapporto beneficio/rischio del proseguimento della terapia con Imbruvica e la dose deve essere aggiustata secondo le raccomandazioni.

Fibrillazione atriale/Flutter atriale.

Sono stati riportati casi di fibrillazione atriale, flutter atriale e tachiaritmie ventricolari in pazienti trattati con Imbruvica. Gli episodi di fibrillazione atriale e flutter atriale si sono verificati più frequentemente in pazienti con fattori di rischio per complicanze cardiache, ipertensione arteriosa, infezioni acute e anamnesi di fibrillazione atriale. Si raccomanda un monitoraggio periodico dello stato clinico per rilevare segni di aritmie cardiache.

Si deve valutare lo stato clinico dei pazienti con peggioramento dei sintomi di aritmia o comparsa di dispnea, capogiri o perdita di coscienza, effettuando un elettrocardiogramma (ECG).

Nei pazienti che sviluppano sintomi di tachiaritmia ventricolare, si deve sospendere temporaneamente il trattamento con Imbruvica e, prima di un eventuale ripristino della terapia, si deve effettuare una valutazione clinica accurata del rapporto beneficio/rischio.

Si devono considerare opzioni terapeutiche alternative per i pazienti con fibrillazione atriale preesistente che richiedono terapia anticoagulante. Si deve effettuare una valutazione accurata del rischio di tromboembolia nei pazienti in cui si sviluppa fibrillazione atriale durante il trattamento con Imbruvica. In caso di alto rischio e se un trattamento alternativo non è accettabile, si può considerare la terapia anticoagulante sotto stretta supervisione medica.

Complicanze cerebrovascolari.

Durante l’uso di ibrutinib sono stati riportati casi di complicanze cerebrovascolari, attacchi ischemici transitori e ictus ischemici, anche con esito fatale, con e senza fibrillazione atriale e/o ipertensione concomitante. L’intervallo tra l’inizio del trattamento con ibrutinib e l’insorgenza di eventi ischemici del sistema nervoso centrale è stato nella maggior parte dei casi di alcuni mesi (più di 1 mese nel 78% e più di 6 mesi nel 44% dei casi), indicando la necessità di un monitoraggio regolare dei pazienti (vedi sezione «Caratteristiche di impiego» Fibrillazione atriale/Flutter atriale e sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da lisi tumorale.

Nei pazienti trattati con Imbruvica sono stati osservati casi di sindrome da lisi tumorale. I pazienti con elevato carico tumorale sono a maggior rischio. È necessario un monitoraggio attento dello stato del paziente e l’adozione di misure appropriate.

Carcinoma non melanoma della cute.

Negli studi randomizzati di Fase III comparativi aggregati, sono stati riportati più frequentemente casi di carcinoma non melanoma della cute nel gruppo trattato con ibrutinib rispetto ai gruppi trattati con farmaci di confronto. Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti per la comparsa di carcinoma non melanoma della cute.

Effetto sull’intervallo QT.

L’analisi dell’ECG nei pazienti dello studio di Fase II ha mostrato che Imbruvica causa un lieve accorciamento dell’intervallo QTcF (in media di 7,5 ms). Sebbene il meccanismo principale di questo fenomeno e la sua rilevanza clinica non siano noti, si deve fare affidamento sulla valutazione clinica quando si decide di prescrivere ibrutinib a pazienti a rischio di ulteriore accorciamento dell’intervallo QTc (ad esempio, sindrome congenita da accorciamento dell’intervallo QT o storia familiare di tale sindrome).

Reattivazione virale.

Sono stati riportati casi di reattivazione del virus dell’epatite B (HBV), inclusi casi fatali, in pazienti trattati con Imbruvica. Prima dell’inizio del trattamento con Imbruvica, si deve effettuare un test per la ricerca del virus dell’epatite B (HBV). Nei pazienti con risultati positivi, si raccomanda una consulenza specialistica da parte di medici esperti nel trattamento dell’epatite B. Se il paziente risulta positivo alla sierologia, prima dell’inizio del trattamento è necessaria una consulenza specialistica per le malattie epatiche, nonché un monitoraggio e un trattamento in accordo con le linee guida locali per la prevenzione della reattivazione del virus dell’epatite B.

Interazioni con altri medicinali.

La somministrazione concomitante di Imbruvica con inibitori forti o moderati del CYP3A4 può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di ibrutinib e a un incremento del rischio di tossicità. D’altro canto, la somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4 può portare a una riduzione della concentrazione di ibrutinib e alla perdita di efficacia terapeutica. Pertanto, si deve evitare, se possibile, la somministrazione concomitante di Imbruvica con inibitori/induttori forti o moderati del CYP3A4, e tale associazione deve essere considerata solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale. Si deve garantire un monitoraggio costante dello stato del paziente per rilevare tempestivamente segni di tossicità in caso di somministrazione concomitante con un inibitore del CYP3A4 (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») e segni di perdita di efficacia in caso di somministrazione concomitante con un induttore del CYP3A4.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con Imbruvica (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile / contraccezione nelle donne

Sulla base degli studi sugli animali, si può prevedere che Imbruvica possa avere effetti negativi sul feto se somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con Imbruvica e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Imbruvica non deve essere somministrato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati sull’uso del medicinale in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Allattamento

Non è noto se ibrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non può essere escluso il rischio per i neonati allattati al seno. Si deve interrompere l’allattamento durante il trattamento con Imbruvica.

Fertilità

Negli studi con dosi massime di 100 mg/kg/giorno in ratti maschi e femmine non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva (dose equivalente nell’uomo: 16 mg/kg/giorno). Non sono disponibili dati sull’effetto di ibrutinib sulla fertilità nell’uomo.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Imbruvica ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Sono stati riportati affaticamento, capogiri e astenia in alcuni pazienti trattati con Imbruvica. Tali effetti devono essere considerati nella valutazione della capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

L'inizio della somministrazione di questo medicinale e il relativo monitoraggio devono essere effettuati esclusivamente da un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici.

Dosaggio

Linforoma a cellule del mantello

La dose raccomandata del medicinale Imbruvica per il trattamento del linfoma a cellule del mantello (MCL) è di 560 mg (4 capsule) una volta al giorno.

Leucemia linfocitica cronica e macroglobulinemia di Waldenström

La dose raccomandata del medicinale Imbruvica per il trattamento della leucemia linfocitica cronica (LLC) come monoterapia o in combinazione con altri medicinali è di 420 mg (3 capsule) una volta al giorno.

La dose raccomandata del medicinale Imbruvica per il trattamento della macroglobulinemia di Waldenström (MW) è di 420 mg (3 capsule) una volta al giorno.

Il trattamento deve proseguire fino alla progressione della malattia o finché il paziente tollera la terapia.

Adattamento del dosaggio

Gli inibitori moderati e potenti del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg (2 capsule) una volta al giorno quando somministrata concomitantemente con inibitori moderati del CYP3A4.

La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg (1 capsula) una volta al giorno oppure il trattamento deve essere temporaneamente sospeso per un periodo fino a 7 giorni quando somministrato concomitantemente con inibitori potenti del CYP3A4.

In caso di insorgenza di tossicità non ematologica di grado 3 o superiore, neutropenia di grado 3 o superiore con infezione o febbre, o tossicità ematologica di grado 4, la terapia con Imbruvica deve essere sospesa. Dopo la riduzione dei sintomi clinici della tossicità fino al grado 1 o al livello basale (guarigione), è possibile riprendere il trattamento con Imbruvica alla dose iniziale. In caso di ricomparsa della tossicità, la dose giornaliera deve essere ridotta di una capsula (140 mg). Se necessario, può essere preso in considerazione un ulteriore riduzione della dose di ulteriori 140 mg. In caso di persistenza o recidiva della tossicità dopo due riduzioni della dose, Imbruvica deve essere interrotto.

Le raccomandazioni per l'adattamento della dose sono riportate nella tabella 7.

Tabella 7

Dosaggio dimenticato

Se si è dimenticata di assumere una dose di Imbruvica, deve assumere tale dose il prima possibile nel giorno in cui è stata dimenticata e riprendere il normale schema di assunzione il giorno successivo. Non assuma capsule aggiuntive per compensare la dose dimenticata.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Pazienti con compromissione renale. Non sono stati condotti studi clinici specifici sull’uso di Imbruvica nei pazienti con compromissione renale, tuttavia pazienti con insufficienza renale lieve o moderata hanno partecipato agli studi clinici con Imbruvica. Non è necessario modificare la dose di Imbruvica nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min). Si raccomanda di garantire un’adeguata idratazione e di monitorare periodicamente i livelli plasmatici della creatinina. L’uso di Imbruvica nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è consentito solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale e il paziente è sottoposto a monitoraggio clinico per rilevare segni di tossicità. Non sono disponibili dati sull’uso di Imbruvica nei pazienti con grave compromissione renale o in pazienti in dialisi.

Pazienti con compromissione epatica. L’ibrutinib viene metabolizzato nel fegato. Durante uno studio clinico condotto su pazienti con disfunzione epatica si è verificato un aumento della concentrazione plasmatica di ibrutinib. Nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classe A e B secondo Child-Pugh), la dose raccomandata è rispettivamente di 280 mg (2 capsule) e 140 mg (1 capsula) al giorno. È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di tossicità e, se necessario, aggiustare la dose. L’uso di Imbruvica non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh).

Pazienti con gravi malattie cardiache. I pazienti con gravi malattie cardiovascolari sono stati esclusi dagli studi clinici con Imbruvica.

Modalità di somministrazione

Imbruvica deve essere assunto per via orale una volta al giorno, con un bicchiere d’acqua, approssimativamente alla stessa ora ogni giorno. Inghiottire la capsula intera con acqua, senza aprirla, dividerla o masticarla. Le capsule non devono essere assunte con succo di pompelmo o di arancia amara.

Popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di Imbruvica nei bambini (sotto i 18 anni) non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

Sovradosaggio.

L’esperienza relativa al sovradosaggio di Imbruvica è limitata. Negli studi di Fase I non è stato possibile raggiungere la dose massima tollerabile nei pazienti trattati fino a 12,5 mg/kg/giorno (1400 mg). In uno studio separato, un volontario sano che ha ricevuto una dose di 1680 mg ha sviluppato un aumento reversibile degli enzimi epatici AST e ALT (aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi) di grado 4. Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, si raccomandano misure di supporto standard e il monitoraggio dello stato clinico del paziente.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 981 pazienti trattati con Imbruvica in tre studi clinici di Fase II, quattro studi clinici randomizzati di Fase III e nel periodo post-marketing. Negli studi clinici, i pazienti con LLC hanno ricevuto Imbruvica alla dose di 560 mg una volta al giorno, mentre i pazienti con CLL o MCL alla dose di 420 mg una volta al giorno. Tutti i pazienti negli studi clinici hanno continuato il trattamento fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di intolleranza al farmaco.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 20%) sono stati diarrea, neutropenia, emorragie (ad esempio ematomi cutanei), dolore muscoloscheletrico, nausea, eruzioni cutanee, febbre e infezioni delle vie respiratorie superiori. Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3/4 (≥ 5%) sono stati neutropenia, polmonite, trombocitopenia, neutropenia febbrile e anemia.

Le reazioni avverse osservate durante il trattamento dei tumori ematologici B e nel periodo post-marketing sono riportate nella Tabella 8, classificate per sistemi/organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8. Reazioni avverse riportate durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing con ibrutinib per il trattamento delle neoplasie ematologiche B†

† La frequenza è arrotondata al numero intero più vicino.

* Termine generale che comprende diverse reazioni avverse.

Compresi casi con esito fatale.

@ Termine specifico di livello inferiore.

a Segnalazioni spontanee nel periodo post-marketing.

b Frequenza calcolata in base ai dati ottenuti durante gli studi clinici con Imbruvica come monoterapia.

Descrizione di singole reazioni avverse.

Sospensione del trattamento e riduzione della dose a causa di reazioni avverse.

981 pazienti sono stati trattati per neoplasie maligne delle cellule B con Imbruvica. Di questi, il 5% ha interrotto il trattamento principalmente a causa di reazioni avverse, tra cui polmonite, fibrillazione atriale, emorragie, infezioni e ematoma subdurale.

Circa nel 6% dei casi le reazioni avverse hanno richiesto una riduzione della dose del farmaco.

Pazienti di età avanzata.

Tra i 981 pazienti trattati con Imbruvica, il 62% aveva un'età pari o superiore a 65 anni. Le reazioni avverse di grado 3 o superiore si sono verificate più frequentemente nei pazienti anziani trattati con Imbruvica (nel 13% dei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e nel 7% di età inferiore a 65 anni). Le reazioni avverse di grado 3 o superiore osservate più frequentemente nei pazienti anziani includevano polmonite, fibrillazione atriale e infezioni del tratto urinario.

Dati a lungo termine sulla sicurezza.

Sono stati analizzati dati a lungo termine sulla sicurezza per un periodo di 5 anni in 1178 pazienti (LCL, n = 162, non precedentemente trattati; LCL recidivante/refrattario, n = 646; e LMC recidivante/refrattario, n = 370) trattati con il medicinale Imbruvica. La durata media del trattamento per LCL è stata di 51 mesi (intervallo da 0,2 a 98 mesi), con il 70% e il 52% dei pazienti trattati rispettivamente per oltre 2 e 4 anni. La durata media del trattamento per LMC è stata di 11 mesi (intervallo da 0 a 87 mesi), con il 31% e il 17% dei pazienti trattati rispettivamente per oltre 2 e 4 anni. Il profilo generale noto di sicurezza nei pazienti in trattamento con Imbruvica è rimasto sostanzialmente invariato, ad eccezione di un aumento dell'incidenza di ipertensione arteriosa, senza l'emergere di nuove problematiche di sicurezza. L'incidenza di ipertensione di grado 3 o superiore è stata del 4% (anno 0-1), 6% (anno 1-2), 8% (anno 2-3), 9% (anno 3-4) e 9% (anno 4-5). L'incidenza cumulativa nel periodo di 5 anni è stata dell'11%.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo non accessibile ai bambini.

Incompatibilità. Dati non disponibili.

Confezione.

90 capsule o 120 capsule in un flacone di polietilene ad alta densità; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Produttore responsabile del rilascio del lotto:

Sílag AG / Cilag AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Svizzera / Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.