Иломедин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИЛОМЕДИН (ILOMEDIN®)

Состав:

действующее вещество: илопрост;

1 мл раствора содержит 0,027 мг илопроста трометамола, что соответствует 20 мкг илопроста;

вспомогательные вещества: трометамол, этанол 96 %, натрия хлорид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость, свободная от частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антиагреганты.

Код АТХ B01A C11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Илопрост — синтетический аналог простациклина, фармакологическое действие которого заключается в:

• ингибировании агрегации, адгезии и реакции высвобождения тромбоцитов;
• дилатации артериол и венул;
• увеличении плотности капилляров и снижении повышенной сосудистой проницаемости в системе микроциркуляции;
• активации эндогенного фибринолиза;
• ингибировании адгезии лейкоцитов после повреждения эндотелия и накопления лейкоцитов в повреждённой ткани, а также снижении высвобождения свободных кислородных радикалов.

Точный механизм действия неизвестен.

Фармакокинетика.

Распределение

Равновесие между введением и метаболической инактивацией илопроста (равновесная концентрация) достигается через 10–20 минут после начала внутривенной инфузии. Равновесная концентрация в плазме крови линейно зависит от дозы препарата, вводимой в единицу времени. При дозировке 3 нг/кг/мин достигается концентрация, составляющая приблизительно 135 ± 24 пг/мл. После окончания инфузии концентрация илопроста в плазме крови очень быстро снижается (обусловлено высокой интенсивностью его метаболизма). Метаболический клиренс действующего вещества из плазмы крови составляет приблизительно 20 ± 5 мл/кг/мин. Период полувыведения из плазмы крови в терминальной фазе составляет 0,5 часа, вследствие чего через 2 часа после прекращения инфузии содержание действующего вещества составляет менее 10 % от равновесной концентрации.

Фармакокинетика илопроста не зависит от возраста и пола пациента; при этом выведение действующего вещества снижается в 2–4 раза у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализной терапии, и у пациентов с циррозом печени. Взаимодействие с другими лекарственными средствами на уровне связывания с белками плазмы маловероятно, поскольку большая часть илопроста связывается с альбуминами плазмы крови (связывание с белками — 60 %), и достигается лишь чрезвычайно низкая концентрация свободного илопроста. Также маловероятно влияние терапии илопростом на биотрансформацию других лекарственных средств из-за путей метаболизма и малой абсолютной дозы.

Биотрансформация

Илопрост метаболизируется главным образом путём β-окисления боковой карбоксильной цепи. В неизменённом виде вещество из организма не выводится. Основной метаболит — тетранор-илопрост, обнаруживаемый в моче в свободной и конъюгированной форме в виде четырёх диастереоизомеров. Тетранор-илопрост фармакологически неактивен. Выведение метаболитов илопроста осуществляется на 80 % почками и на 20 % — через желчевыводящие пути.

Выведение

Выведение метаболитов из плазмы крови и мочи происходит в 2 фазы, причём время полувыведения из плазмы крови составляет в первой фазе приблизительно 2 часа, во второй — 5 часов, а из мочи — соответственно 2 и 18 часов.

Данные доклинических исследований по безопасности

На основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и канцерогенного потенциала доклинические исследования не выявили каких-либо специфических рисков для человека. Доклинические эффекты наблюдались только после применения доз, значительно превышающих максимально допустимые дозы для человека. Их значимость для людей считается незначительной.

Клинические характеристики.

Показания.

Прогрессирующий облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера) при тяжелом нарушении перфузии в случае отсутствия показаний к реваскуляризации.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Патологические состояния, при которых действие лекарственного средства на тромбоциты может повысить риск кровотечения (например, активная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, травма, внутричерепное кровоизлияние).
• Тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия.
• Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
• Острая или хроническая застойная сердечная недостаточность II–IV степени (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
• Тяжелые нарушения сердечного ритма.
• Подозрение на застойные явления в легких.

Ампутацию, показанную в неотложном порядке (например, при инфицированной гангрене), не следует откладывать ради попытки терапии лекарственным средством Иломедин.

Особые меры предосторожности.

Введение неразбавленного раствора лекарственного средства Иломедин в околососудистые ткани может привести к возникновению реакций в месте инъекции. Следует избегать контакта лекарственного средства Иломедин с кожей и глазами, а также необходимо избегать перорального применения препарата и его попадания на слизистые оболочки. При попадании на кожу Иломедин может вызвать длительную, хотя и безболезненную, эритему. При попадании лекарственного средства Иломедин на кожу ее следует немедленно промыть большим количеством воды или изотонического раствора хлорида натрия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Илопрост может усиливать антигипертензивное действие β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и средств, расширяющих сосуды, а также ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. При возникновении нежелательной значительной артериальной гипотензии дозу илопроста необходимо уменьшить.

Сосудорасширяющее действие илопроста снижается, если экспериментальные животные предварительно получали глюкокортикостероиды, при этом выраженность антиагрегантного действия не изменяется. Значение этих данных для человека пока не установлено.

В связи с подавлением илопростом агрегации тромбоцитов его применение в комбинации с антикоагулянтами (например, гепарином, производными кумарина) или другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы фосфодиэстеразы или нитросодержащие средства, расширяющие сосуды, например молсидомин) может повысить риск кровотечения. При развитии кровотечения инфузию илопроста необходимо прекратить.

Премедикация ацетилсалициловой кислотой в дозе до 300 мг в сутки в течение 8 дней не оказывала никакого влияния на фармакокинетические свойства илопроста. Результаты клинических исследований указывают на то, что инфузии илопроста не влияют на фармакокинетические свойства дигоксина у пациентов при его многократном пероральном применении. Кроме того, илопрост не оказывает никакого влияния на фармакокинетические свойства тканевого активатора плазминогена при одновременном применении.

Хотя клинические исследования в этом отношении не проводились, результаты in vitro исследований, изучавших ингибирующее действие илопроста на активность ферментов системы цитохрома Р450, указывают на то, что илопрост не подавляет метаболизм лекарственных средств через эти ферменты.

Особенности применения.

Пациентам следует настойчиво рекомендовать отказаться от курения.

Следует учитывать, что у пациентов с нарушением функции печени или с почечной недостаточностью, требующей диализа, замедляется выведение илопроста из организма (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

При проведении терапии лекарственным средством Иломедин у пациентов с пониженным артериальным давлением необходимо принять меры по предотвращению дальнейшего его снижения. Пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца должны находиться под тщательным наблюдением.

Следует учитывать возможность развития ортостатической гипотензии при переходе пациентов из горизонтального положения в вертикальное после завершения введения лекарственного средства Иломедин.

Если у пациента в течение последних 3 месяцев имели место нарушения мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт), необходимо тщательно оценить пользу и риск от лечения (см. также раздел «Противопоказания»).

На данный момент имеются лишь отдельные сообщения о применении у детей и подростков.

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах.

Лекарственное средство Иломедин содержит спирт.

Данный лекарственный препарат содержит 1,62 мг спирта (этанола) в каждой ампуле объемом 1 мл, то есть количество, эквивалентное менее чем 1 мл пива или вина. Небольшое количество спирта (этанола) в этом лекарственном средстве не окажет заметного влияния на пациента.

Лекарственное средство Иломедин содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на мл, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данные о применении илопроста у беременных женщин отсутствуют. Согласно результатам доклинических исследований, илопрост проявляет репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Иломедин противопоказан женщинам в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции в течение периода терапии лекарственным средством Иломедин (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью. Небольшое количество илопроста проникает в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли илопрост в грудное молоко человека. Применение илопроста противопоказано женщинам, кормящим грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность. Исследования на животных не выявили влияния на фертильность мужчин или женщин.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Неизвестно.

Способ применения и дозы.

Лечение лекарственным средством Иломедин должно проводиться только при условии тщательного наблюдения врачей, имеющих опыт такой терапии и знакомых с современными возможностями мониторинга сердечно-сосудистой системы в больницах общего профиля или в хирургических отделениях с соответствующим оборудованием.

Дозирование

После разведения в соответствии с настоящей инструкцией лекарственное средство Иломедин вводят в виде 6-часовой инфузии ежедневно в периферическую вену или в установленный в центральной вене катетер. Доза лекарственного средства, вводимого в единицу времени, зависит от индивидуальной переносимости и составляет 0,5–2,0 нг илопроста/кг массы тела в 1 минуту.

В течение первых 2–3 дней следует определить индивидуальную переносимость препарата — лечение начинать с дозы 0,5 нг/кг/мин в течение 30 минут. После этого дозу постепенно увеличивают на 0,5 нг/кг/мин примерно каждые 30 минут до достижения максимальной дозы 2,0 нг/кг/мин. Точную скорость инфузии рассчитывают исходя из массы тела в диапазоне от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин (см. ниже таблицы скорости инфузии при использовании инфузионного насоса или автоматического шприца).

В случае возникновения таких побочных явлений, как головная боль, тошнота или нежелательное снижение артериального давления, скорость инфузии необходимо уменьшать до тех пор, пока не будет подобрана хорошо переносимая доза. При развитии тяжелых побочных реакций инфузию необходимо прекратить. Как правило, дозу, хорошо переносимую, подобранную в течение первых 2–3 дней, назначают для лечения на 4 недели.

Продолжительность лечения — до 4 недель.

Не рекомендуется проводить инфузию непрерывно в течение нескольких дней из-за возможного развития тахифилаксии в отношении влияния на тромбоциты. После завершения курса терапии у таких пациентов может возникнуть повышенная склонность к агрегации тромбоцитов. Вместе с тем сообщений о каких-либо клинических осложнениях, связанных с этими явлениями, не поступало.

Пациенты с нарушениями функции почек или печени

При почечной недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени выведение илопроста из организма снижается. В этих случаях необходимо уменьшить рекомендованную дозу (например, в 2 раза).

Способ применения

Раствор для инфузии следует готовить ежедневно, чтобы обеспечить его стерильность.

Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательно перемешать.

Необходимо определять частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (АД) в начале инфузии и после каждого увеличения дозы.

В зависимости от техники инфузии существуют два различных способа разведения содержимого ампулы лекарственного средства Иломедин. Концентрация одного из этих разведённых растворов (0,2 мкг/мл) в 10 раз меньше, чем концентрация другого раствора (2 мкг/мл), и его можно применять только с инфузионным насосом (например, Инфузомат®). Напротив, раствор с более высокой концентрацией (2 мкг/мл) вводится с помощью автоматического шприца (например, Perfusor®).

Утилизация

Особенных требований нет.

Указания по применению

Раствор для инфузии следует готовить непосредственно перед введением, чтобы обеспечить его стерильность. Лекарственное средство Иломедин вводят только после его разведения в соответствии с настоящей инструкцией. В подготовленный к введению инфузионный раствор нельзя добавлять никаких других препаратов из-за возможного взаимодействия между лекарственными средствами. Раствор для инфузии следует готовить ежедневно, чтобы обеспечить его стерильность.

Готовый к применению раствор может быть использован только для одного пациента и только одного раза. Неиспользованное содержимое ампулы и/или раствор для инфузии необходимо утилизировать. Любые неиспользованные лекарственные средства или материалы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Если раствор для инфузий не был использован сразу после приготовления, медицинский работник, который его приготовил, несёт ответственность за время и условия хранения. Как правило, срок хранения готового раствора для инфузий не должен превышать 24 часа при температуре 2–8 °С (за исключением случаев, когда приготовление раствора проводилось в контролируемых надлежащих асептических условиях).

При попадании лекарственного средства Иломедин на кожу её следует немедленно промыть большим количеством воды или изотонического раствора хлорида натрия (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

В зависимости от используемой системы введения ниже приведены процедуры приготовления готовых растворов для инфузий.

Применение с помощью инфузионного насоса (например, Инфузомат®)

Как правило, готовый к применению раствор вводят в вену с помощью инфузионного насоса (например, Инфузомат®).

Содержимое ампулы 1 мл (то есть 20 мкг) лекарственного средства Иломедин разводят в стерильном изотоническом растворе хлорида натрия или 5 % растворе глюкозы, доводя конечный объём раствора для инфузии до 100 мл. Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательно перемешать.

При применении лекарственного средства Иломедин в концентрации 0,2 мкг/мл требуемую скорость инфузии определяют в соответствии с описанной схемой зависимости дозы от массы тела при дозировании от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин (таблица 1). Промежуточные значения для коррекции дозы в зависимости от фактической массы тела пациента следует определять таким образом, чтобы скорость инфузии была установлена на целевую дозу в нг/кг/мин.

Таблица 1. Скорость инфузии (мл/ч) для введения различных доз при использовании инфузионного насоса (например, Инфузомат®).

Применение с помощью автоматического шприца (например, Perfusor®)

В качестве альтернативы для инфузии можно также использовать 50-мл автоматический шприц (например, Perfusor®). Для этого содержимое 1 ампулы лекарственного средства Иломедин (то есть 20 мкг илопроста) разводят в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида или в 5 % растворе глюкозы, доводя конечный объём раствора для инфузии до 10 мл. Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательно смешать.

При применении лекарственного средства Иломедин в концентрации 2 мкг/мл скорость инфузии следует определять в соответствии с приведённой ниже схемой зависимости дозы от массы тела при скорости инфузии от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин (таблица 2). Промежуточные значения для коррекции дозы в зависимости от фактической массы тела пациента должны быть определены таким образом, чтобы скорость инфузии была установлена в целевой дозе в нг/кг/мин.

Таблица 2. Скорость инфузии (мл/ч) для введения различных доз при использовании автоматического шприца (например, Perfusor®).

Дети.

На данный момент имеются только отдельные случаи применения лекарственного средства детям и подросткам.

Передозировка.

Симптомы передозировки. Могут наблюдаться гипотензивные реакции, а также головная боль, прилив крови к лицу, тошнота, рвота и диарея; возможно повышение АД, брадикардия или тахикардия, боль в икроножных мышцах и спине.

Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендуется прекращение инфузии, мониторинг состояния и симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности лекарственного средства Иломедин основан на результатах постмаркетингового наблюдения и объединенных данных клинических исследований. Зарегистрированные случаи основаны на совокупной базе данных из 3325 пациентов, которым применяли илопрост в ходе контролируемых и неконтролируемых клинических исследований или в рамках реализации благотворительной программы, в основном — пожилых пациентов с полиморбидными состояниями и окклюзионными заболеваниями периферических артерий на стадии выраженных изменений (стадии III и IV), а также пациентов с облитерирующим тромбангиитом (см. подробнее в таблице 3).

Побочными реакциями, наблюдавшимися наиболее часто (≥10 %) в ходе клинических исследований у пациентов, получавших илопрост, были головная боль, приливы, тошнота, рвота и гипергидроз. Как правило, они регистрировались в начале лечения во время титрования с целью определения дозы, наилучшим образом переносимой с учетом индивидуальных особенностей пациента. Обычно все эти побочные реакции быстро исчезают при снижении дозы.

В целом наиболее серьезными побочными реакциями у пациентов, получавших илопрост, были цереброваскулярные события (например, инсульт), инфаркт миокарда, эмболия легочной артерии, сердечная недостаточность, судороги, артериальная гипотензия, тахикардия, астма, стенокардия, диспноэ и отек легких.

Другая группа побочных реакций связана с местными реакциями в месте инфузии. Так, в месте введения может возникать покраснение и боль, а дилатация кожных сосудов иногда приводит к появлению эритемы в виде полосы над местом пункции вены.

Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства Иломедин, приведены в таблице 3. Они распределены в соответствии с классификацией по системам органов (MedDRA версия 14.1). Для описания отдельных реакций, их симптомов и схожих по симптоматике состояний использовались соответствующие термины MedDRA.

Нежелательные явления, зарегистрированные в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения.

В качестве основы для установления частоты возникновения побочных реакций использовались следующие категории.

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Иломедин.

*Сообщались состояния, угрожающие жизни, и/или состояния, приводившие к летальным исходам.

Илопрост может провоцировать стенокардию, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Риск кровотечения увеличивается у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы агрегации тромбоцитов, гепарин или антикоагулянты кумаринового типа.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения «польза – риск» лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ºС.

Не применять по истечении срока годности.

Несовместимость.

В приготовленный для введения инфузионный раствор нельзя добавлять никакие другие препараты из-за возможного взаимодействия между лекарственными средствами.

Упаковка.

По 1 мл в ампуле, по 5 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Берлимед, С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Промышленная зона Санта-Роса, ул. Франсиско Альонсо, 7, Алькала-де-Энарес, 28806, Мадрид, Испания.