IloMedin

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU ILOMEDIN (IloMedin®)

Skład:

substancja czynna: iloprost;

1 ml roztworu zawiera 0,027 mg trometamolu iloprostu, co odpowiada 20 µg iloprostu;

substancje pomocnicze: trometamol, etanol 96%, chlorowodorek sodu, kwas solny rozcieńczony, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do sporządzania roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta ciecz, wolna od cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzakrzepowe.

Kod ATC B01AC11.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Iloprost – syntetyczny analog prostacykliny, którego działanie farmakologiczne polega na:

• hamowaniu agregacji, adhezji oraz reakcji uwalniania płytek krwi;
• rozszerzaniu arteriołów i żylaków;
• zwiększaniu gęstości naczyń włosowatych oraz zmniejszaniu podwyższonej przepuszczalności naczyń w układzie mikrokrążenia;
• aktywacji endogennego fibrynolizy;
• hamowaniu adhezji leukocytów po uszkodzeniu śródbłonka oraz gromadzeniu się leukocytów w uszkodzonych tkankach, a także zmniejszaniu uwalniania wolnych rodników tlenu.

Dokładny mechanizm działania nie jest znany.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Stan równowagi między podaniem a metaboliczną inaktywacją iloprostu (stężenie równowagowe) osiągane jest po 10–20 minutach od rozpoczęcia wlewu dożylnego. Stężenie równowagowe w osoczu krwi zależy liniowo od dawki leku podawanego w jednostce czasu. Przy dawkowaniu 3 ng/kg/min osiągane jest stężenie wynoszące około 135 ± 24 pg/ml. Po zakończeniu wlewu stężenie iloprostu w osoczu krwi bardzo szybko spada (co wynika z intensywnego metabolizmu substancji). Klirens metaboliczny substancji czynnej z osocza krwi wynosi około 20 ± 5 ml/kg/min. Okres półtrwania w fazie terminalnej wynosi 0,5 godziny, wskutek czego po 2 godzinach od zakończenia wlewu zawartość substancji czynnej stanowi mniej niż 10% stężenia równowagowego.

Farmakokinetyka iloprostu nie zależy od wieku i płci pacjenta, natomiast wydalanie substancji czynnej zmniejsza się 2–4-krotnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych terapii dializacyjnej oraz u pacjentów z marskością wątroby. Interakcje z innymi lekami na poziomie wiązania z białkami osocza są mało prawdopodobne, ponieważ większa część iloprostu wiąże się z albuminami osocza krwi (wiązanie z białkami – 60%) i osiągane są jedynie niezwykle niskie stężenia wolnego iloprostu. Podobnie, prawdopodobieństwo wpływu terapii iloprostem na biotransformację innych leków jest niezwykle niskie ze względu na drogi metabolizmu oraz małą absolutną dawkę.

Biotransformacja

Iloprost metabolizowany jest głównie poprzez β-oksydację bocznego łańcucha karboksylowego. Substancja nie jest wydalana z organizmu w niezmienionej formie. Głównym metabolitem jest tetranor-iloprost, wykrywany w moczu w formie wolnej i skoniugowanej jako cztery diastereoizomery. Tetranor-iloprost jest farmakologicznie nieaktywny. Wydalanie metabolitów iloprostu odbywa się w 80% przez nerki oraz w 20% drogą żółciową.

Wydalanie

Wydalanie metabolitów z osocza krwi i z moczu odbywa się w dwóch fazach, przy czym czas półtrwania z osocza krwi wynosi w pierwszej fazie około 2 godziny, w drugiej – 5 godzin, a z moczu – odpowiednio 2 i 18 godzin.

Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Na podstawie tradycyjnych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności przy wielokrotnym stosowaniu, genotoksyczności oraz potencjału kancerogennego, badania przedkliniczne nie wykazały żadnych specyficznych ryzyk dla człowieka. Efekty przedkliniczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających maksymalne dawki dopuszczalne dla człowieka. Ich znaczenie dla ludzi uznaje się za nieistotne.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Postępujące obturacyjne zapalenie żył i tętnic (choroba Buergera) z ciężkim zaburzeniem perfuzji w przypadku braku wskazań do rewaskularyzacji.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek inny składnik leku IloMedin.
• Ciąża.
• Okres karmienia piersią.
• Stan patologiczne, w których działanie leku może zwiększyć ryzyko krwawienia (np. aktywna wrzoda żołądka lub dwunastnicy, uraz, krwotok śródczaszkowy).
• Ciężka choroba niedokrwienna serca lub niestabilna dławica piersiowa.
• Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Ostra lub przewlekła niewydolność serca II–IV stopnia (według klasyfikacji Towarzystwa Kardiologicznego w Nowym Jorku).
• Ciężkie zaburzenia rytmu serca.
• Podejrzenie zastoju w płucach.

Amputacji, która jest wskazana w trybie nagłym (np. przy zainfekowanej gangrenie), nie należy opóźniać na rzecz próby leczenia lekiem IloMedin.

Środki ostrożności.

Wprowadzenie nierozcieńczonego roztworu leku IloMedin do tkanek okołosączystych może prowadzić do wystąpienia reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Należy unikać kontaktu leku IloMedin z skórą i oczami, a także należy unikać doustnego stosowania leku oraz jego dostania się na błony śluzowe. W przypadku dostania się na skórę, IloMedin może spowodować długotrwałą, choć bezbolesną, zaczerwienienie. W przypadku kontaktu leku IloMedin ze skórą należy ją natychmiast przemyć dużą ilością wody lub izotonicznego roztworu chlorku sodu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Iloprost może nasilać działanie przeciwciśnieniowe β-blokatorów, blokerów kanałów wapniowych i leków rozszerzających naczynia, a także inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę. W przypadku wystąpienia niepożądanej, znaczącej hipotensji tętniczej należy zmniejszyć dawkę iloprostu.

Działanie rozszerzające naczynia iloprostu jest osłabione, jeśli zwierzęta badawcze otrzymywały wcześniej glikokortykosteroidy, natomiast działanie przeciwagregacyjne nie ulega zmianie. Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest jeszcze ustalone.

Ze względu na hamowanie agregacji płytek krwi przez iloprost, stosowanie go w połączeniu z lekami przeciwwątrobowymi (np. heparyną, pochodnymi kumaryny) lub innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (takimi jak kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, inhibitory fosfodiesterazy lub leki rozszerzające naczynia zawierające azot, np. molsydomin) może zwiększyć ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia krwawienia należy przerwać infuzję iloprostu.

Podawanie premedykacji kwasem acetylosalicylowym w dawce do 300 mg na dobę przez 8 dni nie miało wpływu na właściwości farmakokinetyczne iloprostu. Wyniki badań klinicznych wskazują, że infuzje iloprostu nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ją doustnie wielokrotnie. Ponadto, iloprost nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne tkankowego aktywatora plazminogenu przy jednoczesnym stosowaniu.

Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych w tym zakresie, wyniki badań in vitro badających działanie hamujące iloprostu na aktywność enzymów układu cytochromu P450 wskazują, że iloprost nie hamuje metabolizmu leków przez te enzymy.

Właściwości użycia.

Pacjentom należy zdecydowanie zalecać zaprzestanie palenia tytoniu.

Należy wziąć pod uwagę, że u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub z niewydolnością nerek wymagającą dializy, wydalanie iloprostu z organizmu jest opóźnione (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Podczas terapii lekiem IloMedin u pacjentów z obniżonym ciśnieniem tętniczym należy podjąć środki zapobiegające dalszemu obniżeniu ciśnienia. Pacjenci z ciężkimi chorobami serca powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi.

Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia ortostatycznej hipotensji podczas zmiany pozycji pacjenta z poziomej na pionową po zakończeniu podawania leku IloMedin.

W przypadku wystąpienia u pacjenta zaburzeń krążenia mózgowego (np. przemijającego ataku niedokrwiennego, udaru mózgu) w ciągu ostatnich 3 miesięcy należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko związane z leczeniem (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Obecnie istnieją jedynie pojedyncze doniesienia dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży.

Ważne informacje dotyczące poszczególnych substancji pomocniczych.

Lek IloMedin zawiera alkohol.

Ten lek zawiera 1,62 mg alkoholu (etanolu) w każdej ampułce o objętości 1 ml, co odpowiada ilości mniejszej niż 1 ml piwa lub wina. Niewielka ilość alkoholu (etanolu) zawarta w tym leku nie wywiera istotnego wpływu na pacjenta.

Lek IloMedin zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania iloprostu u kobiet w ciąży. Zgodnie z wynikami badań przedklinicznych, iloprost wykazuje toksyczność reprodukcyjną. Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane. IloMedin jest przeciwwskazany kobietom w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie terapii lekiem IloMedin (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią. Niewielka ilość iloprostu przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo, czy iloprost przenika do mleka matki. Stosowanie iloprostu jest przeciwwskazane kobietom karmiącym piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność mężczyzn ani kobiet.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Nieznana.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem IloMedin należy prowadzić wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarzy posiadających doświadczenie w takiej terapii oraz zapoznanych z nowoczesnymi możliwościami monitorowania układu sercowo-naczyniowego w szpitalach ogólnych lub w oddziałach chirurgicznych wyposażonych w odpowiedni sprzęt.

Dawkowanie

Po rozcieńczeniu zgodnie z niniejszą instrukcją lek IloMedin podaje się w postaci 6-godzinnej infuzji dożylnych, codziennie, do żyły obwodowej lub do cewnika umieszczonego w żyłach centralnych. Dawkę leku podawaną w jednostce czasu dobiera się indywidualnie i wynosi ona 0,5–2,0 ng iloprostu/kg masy ciała na minutę.

W pierwszych 2–3 dniach należy określić indywidualną tolerancję leku – leczenie rozpoczyna się od dawki 0,5 ng/kg/min przez 30 minut. Następnie dawkę stopniowo zwiększa się o 0,5 ng/kg/min co około 30 minut, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki 2,0 ng/kg/min. Dokładną szybkość infuzji należy obliczyć na podstawie masy ciała w zakresie od 0,5 do 2,0 ng/kg/min (patrz poniższe tabele szybkości infuzji przy użyciu pompy infuzyjnej lub autoinfuzjatora).

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak ból głowy, nudności lub niepożądane obniżenie ciśnienia tętniczego, należy zmniejszyć szybkość infuzji, aż do ustalenia dawki dobrze tolerowanej. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych infuzję należy przerwać. Zazwyczaj dawkę dobrze tolerowaną, dobraną w ciągu pierwszych 2–3 dni, stosuje się przez 4 tygodnie leczenia.

Czas trwania leczenia – do 4 tygodni.

Nie zaleca się prowadzenia infuzji w sposób ciągły przez kilka dni z powodu ryzyka wystąpienia tachyfilaksji wobec wpływu na płytki krwi. Po zakończeniu cyklu terapii u niektórych pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko agregacji płytek krwi. Jednakże nie odnotowano żadnych doniesień o powikłaniach klinicznych związanych z tymi zjawiskami.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby

W przypadku niewydolności nerek wymagającej dializy oraz w przypadku marskości wątroby wydalanie iloprostu z organizmu jest zmniejszone. W takich przypadkach należy zmniejszyć zalecaną dawkę (np. dwukrotnie).

Sposób stosowania

Roztwór do infuzji należy przygotowywać codziennie, aby zagwarantować jego sterylność.

Zawartość ampułki i rozpuszczalnik należy dokładnie wymieszać.

Przed rozpoczęciem infuzji oraz po każdym zwiększeniu dawki należy kontrolować częstość skurczów serca (HR) i ciśnienie tętnicze (BP).

W zależności od techniki infuzji istnieją dwa różne sposoby rozcieńczenia zawartości ampułki leku IloMedin. Stężenie jednego z tych rozcieńczonych roztworów (0,2 μg/ml) jest 10-krotnie niższe niż stężenie drugiego roztworu (2 μg/ml) i może być stosowane wyłącznie z pompą infuzyjną (np. Infusomatu®). Z kolei roztwór o wyższym stężeniu (2 μg/ml) podaje się za pomocą autoinfuzjatora (np. Perfusoru®).

Unieszkodliwienie

Nie ma szczególnych wymagań.

Wskazówki dotyczące stosowania

Roztwór do infuzji należy przygotowywać bezpośrednio przed podaniem, aby zagwarantować jego sterylność. Lek IloMedin należy podawać wyłącznie po rozcieńczeniu zgodnie z niniejszą instrukcją. Do przygotowanego roztworu do infuzji nie wolno dodawać żadnych innych leków ze względu na możliwość interakcji między lekami. Roztwór do infuzji należy przygotowywać codziennie, aby zagwarantować jego sterylność.

Gotowy do użycia roztwór może być stosowany wyłącznie dla jednego pacjenta i wyłącznie do jednej infuzji. Niewykorzystaną zawartość ampułki i/lub roztwór do infuzji należy unieszkodliwić. Wszelkie niewykorzystane leki lub materiały należy unieszkodliwić zgodnie z lokalnymi przepisami.

Jeśli roztwór do infuzji nie został użyty natychmiast po przygotowaniu, pracownik medyczny, który go sporządził, ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania. Zazwyczaj okres przechowywania gotowego roztworu do infuzji nie może przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C (chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych, odpowiednich warunkach aseptycznych).

W przypadku kontaktu leku IloMedin z powierzchnią skóry należy ją natychmiast przemyć dużą ilością wody lub izotonicznym roztworem chlorku sodu (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności”).

W zależności od systemu podania, który zostanie użyty, poniżej przedstawiono procedury przygotowania gotowych roztworów do infuzji.

Stosowanie za pomocą pompy infuzyjnej (np. Infusomatu®)

Zazwyczaj gotowy do użycia roztwór podaje się do żyły za pomocą pompy infuzyjnej (np. Infusomatu®).

Zawartość ampułki 1 ml (czyli 20 μg) leku IloMedin należy rozcieńczyć w sterylnym izotonicznym roztworze chlorku sodu lub 5 % roztworze glukozy, uzupełniając do końcowej objętości roztworu 100 ml. Zawartość ampułki i rozpuszczalnik należy dokładnie wymieszać.

Przy stosowaniu leku IloMedin w stężeniu 0,2 μg/ml wymaganą szybkość infuzji należy ustalić zgodnie z opisanym schematem zależności dawki od masy ciała przy dawkowaniu od 0,5 do 2,0 ng/kg/min (tabela 1). Wartości pośrednie do korekty dawki w zależności od rzeczywistej masy ciała pacjenta należy ustalać tak, aby szybkość infuzji odpowiadała docelowej dawce w ng/kg/min.

Tabela 1. Szybkość infuzji (ml/godz.) do podania różnych dawek przy użyciu pompy infuzyjnej (np. Infusomatu®).

Stosowanie za pomocą automatycznego strzykawki (np. Perfusor®)

Alternatywnie do infuzji można również użyć strzykawki automatycznej o pojemności 50 ml (np. Perfusor®). W tym celu zawartość 1 ampułki leku IloMedin (czyli 20 µg iloprostu) należy rozcieńczyć w sterylnym roztworze izotonicznym chlorku sodu lub w 5 % roztworze glukozy, uzupełniając do końcowej objętości roztworu do 10 ml. Zawartość ampułki i rozpuszczalnik należy dokładnie wymieszać.

W przypadku stosowania leku IloMedin w stężeniu 2 µg/ml prędkość infuzji należy ustalać zgodnie z poniższym schematem zależności dawki od masy ciała przy prędkości infuzji od 0,5 do 2,0 ng/kg/min (tabela 2). Wartości pośrednie dla korekty dawki należy dobierać w zależności od rzeczywistej masy ciała pacjenta, tak aby prędkość infuzji odpowiadała docelowej dawce w ng/kg/min.

Tabela 2. Prędkość infuzji (ml/godz.) podawania różnych dawek przy użyciu automatycznej strzykawki (np. Perfusor®).

Dzieci.

Obecnie dostępne są jedynie pojedyncze przypadki stosowania leku u dzieci i młodzieży.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania. Możliwe wystąpienie reakcji hipotensyjnych, a także bólu głowy, zaczerwienienia twarzy, nudności, wymiotów i biegunki; możliwe podwyższenie ciśnienia tętniczego, bradykardia lub tachykardia, ból w łydkach i w odcinku lędźwiowym kręgosłupa.

Leczenie w przypadku przedawkowania. Nieznane są specyficzne antydoty. Zaleca się przerwanie infuzji, monitorowanie stanu pacjenta oraz leczenie objawowe.

Efekty uboczne.

Ogólny profil bezpieczeństwa leku IloMedin opiera się na wynikach obserwacji pozarejestrowych oraz połączonych wynikach badań klinicznych. Zarejestrowane przypadki oparte są na skumulowanych danych od 3325 pacjentów, którym podawano iloprost w trakcie kontrolowanych i niekontrolowanych badań klinicznych lub w ramach realizacji programu pomocowego, głównie u pacjentów starszych z chorobami współistniejącymi i obturacyjnymi chorobami tętnic obwodowych w zaawansowanym stadium (etapy III i IV) oraz u pacjentów z zapaleniem zakrzepowym tętnic (patrz tabela 3).

Najczęściej obserwowanymi efektami ubocznymi (≥10%) w trakcie badań klinicznych u pacjentów przyjmujących iloprost były: ból głowy, zawroty głowy, nudności, wymioty i hiperhidroza. Zazwyczaj pojawiały się na początku leczenia podczas doboru dawki, mającego na celu ustalenie dawki najlepiej tolerowanej indywidualnie przez pacjenta. Ogólnie rzecz biorąc, wszystkie te efekty uboczne szybko ustępują po zmniejszeniu dawki.

Najpoważniejszymi efektami ubocznymi u pacjentów otrzymujących iloprost były zdarzenia naczynioruchowe mózgu (np. udar), zawał mięśnia sercowego, zakrzembie płucnej, niewydolność serca, drgawki, hipotensja tętnicza, tachykardia, astma, dławica piersiowa, duszność i obrzęk płuc.

Inna grupa efektów ubocznych wiąże się z reakcjami miejscowymi w miejscu infuzji. W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić zaczerwienienie i ból, a rozszerzenie naczyń skóry czasami prowadzi do wystąpienia rumienia w postaci prążka nad miejscem nakłucia żyły.

Efekty uboczne związane z zastosowaniem leku IloMedin przedstawiono w tabeli 3. Są one pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów narządów (MedDRA wersja 14.1). Odpowiednie terminy MedDRA zostały użyte do opisu konkretnych reakcji, ich objawów oraz stanów podobnych pod względem objawów.

Niepożądane zdarzenia zarejestrowane w trakcie badań klinicznych zostały sklasyfikowane według częstości występowania.

Do ustalenia częstości występowania efektów ubocznych przyjęto następujące kategorie.

Tabela 3. Efekty uboczne zarejestrowane w trakcie badań klinicznych i obserwacji pozarejestrowych u pacjentów otrzymujących terapię lekiem IloMedin.

*Zgłaszano stany zagrażające życiu i/lub prowadzące do śmiertelnych skutków.

Iloprost może wywoływać stan przewlekłego bólu w klatce piersiowej, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Ryzyko krwawienia zwiększa się u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inhibitory agregacji płytek, heparynę lub antykoagulants typu kumarynowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po zarejestrowaniu leku jest ważne. Umożliwia ono monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby pracujące zawodowo w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszystkie podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30 ºC.

Nie stosować po upływie terminu ważności.

Niezgodność.

Nie wolno dodawać żadnych innych leków do przygotowanego roztworu do infuzji z uwagi na możliwość interakcji między lekami.

Opakowanie.

1 ml w ampułce, 5 ampułek w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Berlínmed, S.A.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Polígono Industrial Santa Rosa, ulica Francisco Alonso 7, Alcalá de Henares, 28806 Madryt, Hiszpania.