Ilomedin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ILOMEDIN (ILOMEDIN®)

Composizione:

Principio attivo: iloprost;

1 ml di soluzione contiene 0,027 mg di iloprost trometamolo, corrispondente a 20 µg di iloprost;

Eccipienti: trometamolo, etanolo 96%, cloruro di sodio, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido, privo di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiaggreganti.

Codice ATC B01A C11.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Il prostaciclina è un analogo sintetico della prostaciclina, la cui azione farmacologica consiste in:

• inibizione dell'aggregazione, adesione e reazione di rilascio delle piastrine;
• dilatazione delle arteriole e venule;
• aumento della densità capillare e riduzione dell'aumentata permeabilità vascolare nel sistema della microcircolazione;
• attivazione del fibrinolisi endogeno;
• inibizione dell'adesione dei leucociti dopo il danno endoteliale e l'accumulo di leucociti nel tessuto danneggiato, nonché riduzione del rilascio di radicali liberi dell'ossigeno.

Il meccanismo d'azione esatto non è noto.

Farmacocinetica

Distribuzione

Lo stato di equilibrio tra somministrazione e inattivazione metabolica dell'iloprost (concentrazione di equilibrio) viene raggiunto entro 10-20 minuti dall'inizio dell'infusione endovenosa. La concentrazione di equilibrio nel plasma sanguigno dipende linearmente dalla dose del farmaco somministrata per unità di tempo. Con una dose di 3 ng/kg/min si raggiunge una concentrazione pari approssimativamente a 135 ± 24 pg/ml. Al termine dell'infusione, la concentrazione di iloprost nel plasma sanguigno diminuisce molto rapidamente (a causa dell'elevata intensità del suo metabolismo). La clearance metabolica della sostanza attiva dal plasma sanguigno è di circa 20 ± 5 ml/kg/min. Il tempo di dimezzamento nel plasma nella fase terminale è di 0,5 ore, pertanto due ore dopo l'interruzione dell'infusione il contenuto della sostanza attiva è inferiore al 10% della concentrazione di equilibrio.

La farmacocinetica dell'iloprost non dipende dall'età e dal sesso del paziente; tuttavia, l'eliminazione della sostanza attiva risulta ridotta da 2 a 4 volte nei pazienti con insufficienza renale cronica in terapia dialitica e nei pazienti con cirrosi epatica. È poco probabile un'interazione con altri farmaci a livello di legame alle proteine plasmatiche, poiché la maggior parte dell'iloprost è legata all'albumina plasmatica (legame alle proteine: 60%) e si raggiunge soltanto una concentrazione estremamente bassa di iloprost libero. Allo stesso modo, la probabilità che la terapia con iloprost influenzi il biotrasformazione di altri farmaci è estremamente bassa, a causa dei percorsi metabolici e della piccola dose assoluta.

Biotrasformazione

L'iloprost viene metabolizzato principalmente attraverso l'ossidazione β della catena laterale carbossilica. La sostanza non viene escreta in forma invariata. Il metabolita principale è il tetranor-iloprost, rinvenibile nell'urina in forma libera e coniugata sotto forma di quattro diastereoisomeri. Il tetranor-iloprost è farmacologicamente inattivo. L'eliminazione dei metaboliti dell'iloprost avviene per l'80% attraverso i reni e per il 20% attraverso le vie biliari.

Eliminazione

L'eliminazione dei metaboliti dal plasma sanguigno e dall'urina avviene in due fasi, con un tempo di dimezzamento nel plasma sanguigno di circa 2 ore nella prima fase e di 5 ore nella seconda, mentre nell'urina rispettivamente di 2 e 18 ore.

Dati preclinici sulla sicurezza

Sulla base di studi tradizionali sulla sicurezza farmacologica, tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno, gli studi preclinici non hanno evidenziato rischi specifici per l'uomo. Gli effetti preclinici sono stati osservati solo dopo somministrazione di dosi significativamente superiori alle dosi massime consentite nell'uomo. L'importanza di tali effetti per l'uomo è considerata trascurabile.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tromboangioite obliterante progressiva (malattia di Buerger) in caso di grave alterazione della perfusione quando non sono indicate procedure di rivascolarizzazione.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Gravidanza.
• Allattamento.
• Stati patologici in cui l'azione del medicinale sulle piastrine può aumentare il rischio di emorragia (ad esempio ulcera peptica attiva, trauma, emorragia intracerebrale).
• Grave malattia ischemica cardiaca o angina instabile.
• Infarto miocardico negli ultimi 6 mesi.
• Insufficienza cardiaca congestizia acuta o cronica di grado II–IV (secondo la classificazione della New York Heart Association).
• Gravi disturbi del ritmo cardiaco.
• Sospetto di fenomeni congestizi polmonari.

L'amputazione indicata in urgenza (ad esempio in caso di gangrena infetta) non deve essere rimandata a favore di tentativi terapeutici con il medicinale Ilomedin.

Precauzioni particolari di impiego.

L'iniezione del medicinale Ilomedin non diluito nei tessuti perivascolari può causare reazioni nel sito di iniezione. È necessario evitare il contatto del medicinale Ilomedin con la pelle e gli occhi, nonché l'assunzione orale del medicinale e il contatto con le membrane mucose. Il contatto con la pelle può provocare eritema persistente, sebbene asintomatico. In caso di contatto accidentale del medicinale Ilomedin con la pelle, questa deve essere immediatamente lavata con abbondante acqua o soluzione fisiologica di cloruro di sodio.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'iloprost può potenziare l'effetto antipertensivo dei beta-bloccanti, dei bloccanti dei canali del calcio e dei vasodilatatori, nonché degli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina. In caso di ipotensione arteriosa indesiderata e significativa, la dose di iloprost deve essere ridotta.

L'effetto vasodilatatore dell'iloprost risulta ridotto se gli animali sottoposti a studio hanno precedentemente ricevuto glucocorticoidi, mentre l'effetto antiaggregante non risulta modificato. Il significato di questi dati nell'uomo non è ancora chiaro.

Poiché l'iloprost inibisce l'aggregazione piastrinica, l'uso in combinazione con anticoagulanti (ad esempio eparina, derivati cumarinici) o con altri inibitori dell'aggregazione piastrinica (come acido acetilsalicilico, farmaci antiinfiammatori non steroidei, inibitori della fosfodiesterasi o farmaci vasodilatatori contenenti nitro, ad esempio molsidomina) può aumentare il rischio di emorragia. In caso di insorgenza di emorragia, l'infusione di iloprost deve essere interrotta.

La premédicazione con acido acetilsalicilico fino a 300 mg al giorno per 8 giorni non ha avuto alcun effetto sulle proprietà farmacocinetiche dell'iloprost. I risultati degli studi clinici indicano che le infusioni di iloprost non influenzano le proprietà farmacocinetiche della digossina nei pazienti che assumono ripetutamente il farmaco per via orale. Inoltre, l'iloprost non ha alcun effetto sulle proprietà farmacocinetiche dell'attivatore tissutale del plasminogeno quando somministrato contemporaneamente.

Sebbene non siano stati condotti studi clinici a questo riguardo, i risultati di studi in vitro che hanno esaminato l'azione inibitoria dell'iloprost sull'attività degli enzimi del sistema citocromo P450 indicano che l'iloprost non inibisce il metabolismo dei farmaci attraverso questi enzimi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ai pazienti deve essere raccomandato con forza di smettere di fumare.

È necessario tenere presente che nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o con insufficienza renale che richiede dialisi, l’eliminazione dell’iprostaciclina dall’organismo è rallentata (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacologiche»).

Durante il trattamento con il medicinale Ilomedin, nei pazienti con pressione arteriosa ridotta devono essere adottate misure atte a prevenire un’ulteriore diminuzione della stessa. I pazienti con gravi malattie cardiache devono essere sottoposti a un attento monitoraggio.

Si deve considerare la possibile insorgenza di ipotensione ortostatica nel passaggio del paziente dalla posizione orizzontale a quella verticale dopo la somministrazione del medicinale Ilomedin.

Nei pazienti che nell’ultimo triennio hanno avuto un episodio di alterazione della circolazione cerebrale (ad esempio attacco ischemico transitorio, ictus), si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio del trattamento (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

Attualmente sono disponibili solo segnalazioni isolate riguardo all’impiego nei bambini e negli adolescenti.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti.

Il medicinale Ilomedin contiene alcol.

Questo medicinale contiene 1,62 mg di alcol (etanolo) in ogni fiala da 1 ml, corrispondente a una quantità inferiore a 1 ml di birra o vino. La piccola quantità di alcol (etanolo) contenuta in questo medicinale non avrà un effetto apprezzabile sul paziente.

Il medicinale Ilomedin contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non vi sono dati sull’uso di iloprost in donne in gravidanza. Secondo i risultati degli studi preclinici, l’iloprost mostra tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Ilomedin è controindicato nelle donne durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il periodo di trattamento con il medicinale Ilomedin (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. Piccole quantità di iloprost passano nel latte di ratto. Non è noto se l’iloprost passi nel latte materno umano. L’uso di iloprost è controindicato nelle donne che allattano (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità negli uomini o nelle donne.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Sconosciuta.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con il medicinale Ilomedin deve essere effettuato esclusivamente sotto stretta supervisione medica da parte di medici esperti in tale terapia e familiarizzati con le moderne possibilità di monitoraggio cardiovascolare disponibili negli ospedali generali o nei reparti chirurgici dotati di apparecchiature adeguate.

Dosaggio

Dopo la diluizione secondo le istruzioni riportate di seguito, il medicinale Ilomedin deve essere somministrato come infusione di 6 ore al giorno, in una vena periferica o attraverso un catetere centrale. La dose di iloprost somministrata per unità di tempo dipende dalla tollerabilità individuale e varia da 0,5 a 2,0 ng/kg di peso corporeo al minuto.

Nei primi 2-3 giorni di trattamento occorre stabilire la tollerabilità individuale del farmaco: iniziare con una dose di 0,5 ng/kg/min per 30 minuti. Successivamente aumentare gradualmente la dose di 0,5 ng/kg/min ogni circa 30 minuti fino al raggiungimento della dose massima di 2,0 ng/kg/min. La velocità esatta dell'infusione deve essere calcolata in base al peso corporeo, nell'intervallo compreso tra 0,5 e 2,0 ng/kg/min (vedere le tabelle sottostanti relative alla velocità di infusione quando si utilizza una pompa per infusione o una siringa automatica).

In caso di comparsa di effetti indesiderati come cefalea, nausea o riduzione indesiderata della pressione arteriosa, la velocità di infusione deve essere ridotta finché non si raggiunge una dose ben tollerata. In caso di reazioni avverse gravi, l'infusione deve essere interrotta. Di norma, la dose ben tollerata, stabilita nei primi 2-3 giorni, viene mantenuta per il trattamento della durata di 4 settimane.

Durata del trattamento: fino a 4 settimane.

Non è consigliabile effettuare l'infusione in modo continuo per diversi giorni consecutivi a causa del possibile sviluppo di tachifilassi riguardo all'effetto sui piastrini. Al termine del ciclo terapeutico, in tali pazienti potrebbe verificarsi un aumento della tendenza all'aggregazione piastrinica. Tuttavia, non sono stati riportati casi di complicanze cliniche associate a questi fenomeni.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica

Nell'insufficienza renale che richiede dialisi e nella cirrosi epatica, l'eliminazione dell'iloprost dall'organismo è ridotta. In questi casi è necessario ridurre la dose raccomandata (ad esempio dimezzarla).

Modalità di somministrazione

La soluzione per infusione deve essere preparata giornalmente per garantirne la sterilità.

Il contenuto della fiala e il solvente devono essere mescolati accuratamente.

È necessario monitorare la frequenza cardiaca (FC) e la pressione arteriosa (PA) all'inizio dell'infusione e dopo ogni aumento della dose.

A seconda della tecnica di infusione utilizzata, esistono due diversi modi di diluire il contenuto della fiala del medicinale Ilomedin. La concentrazione di una di queste soluzioni diluite (0,2 mcg/ml) è 10 volte inferiore rispetto all'altra (2 mcg/ml) ed è utilizzabile esclusivamente con una pompa per infusione (ad esempio Infusomat®). Al contrario, la soluzione con concentrazione più elevata (2 mcg/ml) deve essere somministrata mediante siringa automatica (ad esempio Perfusor®).

Smaltimento

Non vi sono requisiti particolari.

Istruzioni per l'uso

La soluzione per infusione deve essere preparata immediatamente prima della somministrazione per garantirne la sterilità. Il medicinale Ilomedin deve essere somministrato solo dopo essere stato diluito secondo le istruzioni riportate. Non si devono aggiungere altri farmaci alla soluzione per infusione preparata, a causa del rischio di interazioni tra medicinali. La soluzione per infusione deve essere preparata giornalmente per garantirne la sterilità.

La soluzione pronta all'uso può essere utilizzata solo per un singolo paziente e solo per una singola infusione. Il contenuto non utilizzato della fiala e/o la soluzione per infusione devono essere smaltiti. Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Se la soluzione per infusione non viene utilizzata immediatamente dopo la preparazione, il professionista sanitario che l'ha preparata è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione. In generale, il periodo di conservazione della soluzione pronta per l'infusione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C (tranne nei casi in cui la preparazione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e appropriate).

In caso di contatto del medicinale Ilomedin con la cute, lavare immediatamente con abbondante acqua o soluzione fisiologica di sodio cloruro (vedere la sezione «Misure precauzionali particolari»).

Di seguito sono riportate le procedure di preparazione delle soluzioni per infusione in base al sistema di somministrazione utilizzato.

Somministrazione mediante pompa per infusione (ad esempio Infusomat®)

In genere, la soluzione pronta all'uso viene somministrata in vena mediante pompa per infusione (ad esempio Infusomat®).

Il contenuto di una fiala da 1 ml (cioè 20 mcg) del medicinale Ilomedin deve essere diluito in soluzione fisiologica sterile di sodio cloruro o in soluzione glucosata al 5%, portando il volume finale della soluzione per infusione a 100 ml. Il contenuto della fiala e il solvente devono essere mescolati accuratamente.

Quando si utilizza il medicinale Ilomedin alla concentrazione di 0,2 mcg/ml, la velocità di infusione richiesta deve essere determinata in base allo schema descritto relativo alla dose in funzione del peso corporeo, nell'intervallo da 0,5 a 2,0 ng/kg/min (tabella 1). I valori intermedi per l'aggiustamento della dose in base al peso corporeo effettivo del paziente devono essere calcolati in modo che la velocità di infusione corrisponda alla dose target espressa in ng/kg/min.

Tabella 1. Velocità di infusione (ml/ora) per la somministrazione di diverse dosi utilizzando una pompa per infusione (ad esempio Infusomat®).

Uso con siringa automatica (ad esempio Perfusor®)

In alternativa, per l'infusione può essere utilizzata anche una siringa automatica da 50 ml (ad esempio Perfusor®). A tale scopo, il contenuto di 1 fiala del medicinale Ilomedin (cioè 20 µg di iloprost) deve essere diluito in soluzione sterile isotonica di sodio cloruro o in soluzione di glucosio al 5%, portando il volume finale della soluzione infusione a 10 ml. Il contenuto della fiala e il diluente devono essere mescolati accuratamente.

Quando si utilizza il medicinale Ilomedin alla concentrazione di 2 µg/ml, la velocità di infusione deve essere determinata secondo lo schema descritto nella tabella seguente, in base alla dose in funzione del peso corporeo, con una velocità di infusione compresa tra 0,5 e 2,0 ng/kg/min (tabella 2). I valori intermedi per l'aggiustamento della dose in base al peso corporeo effettivo del paziente devono essere calcolati in modo che la velocità di infusione sia impostata sulla dose target espressa in ng/kg/min.

Tabella 2. Velocità di infusione (ml/ora) per la somministrazione di diverse dosi quando si utilizza una siringa automatica (ad esempio Perfusor®).

Popolazione pediatrica.

Attualmente sono disponibili solo casi isolati di utilizzo del medicinale in bambini e adolescenti.

Sovradosaggio.

Sintomi da sovradosaggio. Possono verificarsi reazioni ipotensive, nonché cefalea, afflusso di sangue al viso, nausea, vomito e diarrea; possibile aumento della PA, bradicardia o tachicardia, dolore alle gambe e alla schiena.

Trattamento dello sovradosaggio. Non sono noti antidoti specifici. Si raccomanda di interrompere l'infusio e di effettuare monitoraggio dello stato del paziente e terapia sintomatica.

Effetti indesiderati

Il profilo generale di sicurezza del medicinale Ilomedin si basa sui risultati della sorveglianza post-commercializzazione e sui risultati combinati degli studi clinici. I casi riportati si fondano su un database cumulativo di 3325 pazienti ai quali è stato somministrato il iloprost durante studi clinici controllati e non controllati o nell’ambito di programmi di accesso compassionevole, principalmente pazienti anziani con comorbidità e malattie occlusive delle arterie periferiche in stadio avanzato (stadio III e IV), nonché pazienti affetti da tromboangioite ostruente (vedere dettagli nella tabella 3).

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente (≥10%) durante gli studi clinici nei pazienti trattati con iloprost sono stati cefalea, vampate di calore, nausea, vomito e iperidrosi. Tali effetti si manifestavano generalmente all’inizio del trattamento, durante la fase di titolazione della dose, volta a determinare la dose meglio tollerata in base alle caratteristiche individuali del paziente. Di norma, tutti questi effetti indesiderati si risolvono rapidamente con una riduzione della dose.

Nel complesso, gli effetti indesiderati più gravi osservati nei pazienti trattati con iloprost sono stati eventi cerebrovascolari (ad esempio ictus), infarto del miocardio, embolia polmonare, insufficienza cardiaca, convulsioni, ipotensione arteriosa, tachicardia, asma, angina pectoris, dispnea ed edema polmonare.

Un’altra categoria di effetti indesiderati è rappresentata dalle reazioni locali nel sito di infusione. In particolare, possono verificarsi arrossamento e dolore nel sito di somministrazione; la dilatazione dei vasi cutanei può talvolta causare eritema a striscia lungo il decorso della vena puncturata.

Gli effetti indesiderati associati all’uso del medicinale Ilomedin sono riportati nella tabella 3 e classificati secondo la classificazione per sistemi e organi (MedDRA versione 14.1). I termini MedDRA appropriati sono stati utilizzati per descrivere specifiche reazioni, sintomi e condizioni simili dal punto di vista sintomatologico.

Gli eventi avversi osservati durante gli studi clinici sono classificati in base alla frequenza di insorgenza.

Come base per la definizione della frequenza degli effetti indesiderati, si sono utilizzate le seguenti categorie.

Tabella 3. Effetti indesiderati osservati durante studi clinici e sorveglianza post-commercializzazione nei pazienti trattati con il medicinale Ilomedin.

*Sono stati segnalati stati che mettono a rischio la vita e/o stati che hanno portato a esiti letali.

L’Iloprost può provocare angina pectoris, specialmente nei pazienti con cardiopatia ischemica. Il rischio di emorragia aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’aggregazione piastrinica, eparina o anticoagulanti di tipo cumarinico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 30 ºC.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sul confezionamento.

Incompatibilità.

Non aggiungere al soluzione infusoria pronta per l’uso alcun altro medicinale, a causa della possibilità di interazioni tra farmaci.

Confezionamento.

1 ml in flaconcino, 5 flaconcini in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Berlimed, S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Polígono Industrial Santa Rosa, strada Francisco Alonso 7, Alcalá de Henares, 28806 Madrid, Spagna.