Иларис

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИЛАРИС (ILARIS®)

Состав:

действующее вещество: canakinumab;

1 флакон содержит 150 мг канакинумаба;

вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорид моногидрат, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Код АТХ L04A C08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Канакинумаб является моноклональным антителом полностью человеческого происхождения изотипа IgG1/κ к интерлейкину-1 бета (IL-1 бета). Канакинумаб специфически связывается с высокой аффинностью к человеческому IL-1 бета и нейтрализует его биологическую активность, блокируя взаимодействие с рецепторами IL-1, тем самым предотвращая активацию индуцированного IL-1 бета гена и продукцию воспалительных медиаторов.

Фармакодинамические эффекты

Периодические синдромы, ассоциированные с криопирином (CAP-синдром), периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP-синдром), синдром гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром) / дефицит мевалонаткиназы (MKD), семейная средиземноморская лихорадка (FMF)

В клинических исследованиях у пациентов с периодическими синдромами, ассоциированными с криопирином (CAP-синдром), периодическим синдромом, связанным с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP-синдром), синдромом гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром) / дефицитом мевалонаткиназы (MKD), семейной средиземноморской лихорадкой (FMF), при которых наблюдается неконтролируемый выброс IL-1 бета, отмечалась быстрая реакция на терапию канакинумабом, то есть лабораторные показатели, такие как повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) и сывороточного амилоида А (САА), повышенный уровень нейтрофилов и тромбоцитов, лейкоцитоз, быстро нормализовались.

Болезнь Стилла (включая болезнь Стилла у взрослых (AOSD) и системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA))

Болезнь Стилла у взрослых и системный ювенильный идиопатический артрит — это тяжелое аутоинфламматическое врожденное заболевание, вызванное провоспалительными цитокинами, ключевым из которых является IL-1 бета.

Основные признаки системного ювенильного идиопатического артрита включают лихорадку, сыпь, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию, полисерозит и артрит.

Лечение канакинумабом приводило к быстрому и стойкому уменьшению как суставных, так и системных проявлений системного ювенильного идиопатического артрита с существенным сокращением количества воспаленных суставов, ослаблением лихорадки и снижением признаков острой фазы у большинства пациентов.

Подагрический артрит

Причиной приступа подагрического артрита являются кристаллы уратов (моногидраты мононатриевых уратов) в суставах и окружающих тканях, которые активируют резидентные макрофаги для образования IL-1 бета через комплекс инфламасомы NALP3. Активация макрофагов и сопутствующий повышенный выброс IL-1 бета приводят к острой болезненной воспалительной реакции. Другие активаторы врождённого иммунитета, такие как эндогенные агонисты Toll-подобных рецепторов, могут способствовать транскрипционной активации гена IL-1 бета, инициируя приступ подагрического артрита. После лечения канакинумабом маркеры воспаления — С-реактивный белок (СРБ) и сывороточный амилоид А (САА), а также признаки острого воспаления (например, боль, отёк, покраснение) в поражённом суставе быстро исчезают.

Клиническая эффективность и безопасность

Периодические синдромы, ассоциированные с криопирином (CAP-синдром)

Эффективность и безопасность препарата Иларис были продемонстрированы у пациентов с различной степенью тяжести заболевания и различными фенотипами (включая тяжёлые формы семейного холодового аутоинфламматического синдрома / семейной холодовой крапивницы, синдрома Макле — Уэллса и мультисистемного воспалительного заболевания новорождённых / хронического детского неврологического кожного-суставного синдрома). В ключевое исследование включали только пациентов с подтверждённой мутацией NLRP3.

На этапе исследования I/II препарат Иларис демонстрировал быстрое начало действия: симптомы исчезали или значительно ослабевали в течение одного дня. Лабораторные показатели, такие как уровень СРБ и САА, уровень нейтрофилов и тромбоцитов, быстро нормализовались в течение нескольких дней после введения Илариса.

Ключевое 48-недельное многоцентровое исследование состояло из трёх частей: 8-недельного открытого периода (часть I), 24-недельного рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого периода отмены (часть II) и 16-недельного открытого периода (часть III). Целью исследования было оценить эффективность, безопасность и переносимость Илариса (150 мг или 2 мг/кг каждые 8 недель) у пациентов с периодическими синдромами, ассоциированными с криопирином.

• Часть I: полный клинический ответ и ответ биомаркеров на Иларис (определяемый как общая оценка врача активности аутоинфламматического заболевания и поражения кожи ≤ минимума и значения СРБ или САА < 10 мг/л) наблюдался у 97 % пациентов и проявлялся через 7 дней от начала лечения. Значительное улучшение отмечалось по клинической оценке врача активности аутоинфламмации: общая оценка активности аутоинфламматического заболевания, оценка поражения кожи (крапивница, кожная сыпь), боль в суставах, миалгия, головная боль/мигрень, конъюнктивит, утомляемость/недомогание, оценка других связанных симптомов, оценка симптомов пациентом.
• Часть II: в период отмены в основном исследовании первичной конечной точкой было определено число пациентов с рецидивом заболевания/повторным обострением: 0 % пациентов с рецидивом при применении Илариса по сравнению с 81 % пациентов, рандомизированных в группу плацебо.
• Часть III: пациенты, получавшие плацебо в части II, у которых произошёл рецидив, и которые сохранили клинический и серологический ответ после перехода в открытую часть продлённого исследования Илариса.

Таблица 1. Эффективность в фазе III ключевого плацебо-контролируемого исследования в период отмены (часть II)

Показатель	Иларис N=15 n(%)	Плацебо N=16 n(%)	p-уровень
Первичная конечная точка (обострение) Количество пациентов с рецидивом заболевания в части II	0 (0 %)	13 (81 %)	<0,001
Маркеры воспаления* С-реактивный белок, мг/л Сывороточный амилоид А, мг/л	1,10 (0,40) 2,27 (-0,20)	19,93 (10,50) 71,09 (14,35)	<0,001 0,002
*Среднее изменение от начала части II

Проведено два открытых неконтролируемых долгосрочных исследования фазы III. В одном из них изучали безопасность, переносимость и эффективность канакинумаба у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином. Общая продолжительность лечения составляет от 6 месяцев до 2 лет. Другое было открытым исследованием канакинумаба для оценки эффективности и безопасности у японских пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, продолжительностью 24 недели с фазой расширения до 48 недель. Основной целью было оценить долю пациентов без рецидива на 24-й неделе, включая тех пациентов, которым дозу увеличивали.

По объединённому анализу эффективности этих двух исследований 65,6 % пациентов, ранее не получавших канакинумаб, достигли полного ответа при дозе 150 мг или 2 мг/кг, тогда как 85,2 % пациентов достигли полной ремиссии при любой дозе. Среди пациентов, получавших 600 мг или 8 мг/кг (или даже выше), 43,8 % достигли полного ответа. Количество пациентов в возрасте от 2 до 4 лет, достигших полного ответа (57,1 %), было меньшим по сравнению со старшими детьми и взрослыми пациентами. Среди пациентов, достигших полного ответа, 89,3 % поддерживали ответ без рецидива.

Опыт применения отдельным пациентам, достигших полного ответа после увеличения дозы до 600 мг (8 мг/кг) каждые 8 недель, показывает, что более высокая доза может быть полезной для пациентов, которые не достигли полного ответа или не поддерживают полный ответ при рекомендованных дозах (150 мг или 2 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 15 кг до ≤ 40 кг). Увеличенная доза чаще назначалась пациентам в возрасте от 2 до 4 лет и пациентам с симптомами NOMID/CINCA по сравнению с FCAS или MWS.

Было проведено 6-летнее регистровое наблюдение с целью получения данных о долгосрочной безопасности и эффективности лечения канакинумабом у педиатрических и взрослых пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, в обычной клинической практике. Исследование включало 243 пациента с периодическими синдромами, связанными с криопирином (в том числе 85 пациентов в возрасте до 18 лет). Активность заболевания оценивали как её отсутствие или как лёгкую/умеренную более чем у 90 % пациентов во все периоды времени после начального периода исследования, а средние серологические маркёры воспаления (СРБ и САА) были нормальными (<10 мг/л) во все моменты времени после базового периода. Хотя приблизительно 22 % пациентов, получавших канакинумаб, нуждались в коррекции дозы, лишь небольшой процент пациентов (1,2 %) прекратил применение канакинумаба из-за отсутствия терапевтического эффекта.

Педиатрическая популяция

В исследованиях периодических синдромов, связанных с криопирином, приняли участие в общей сложности 80 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 17 лет (приблизительно половине из них назначали дозу в соответствии с массой тела). В целом, у педиатрических пациентов не было никаких клинически значимых различий в эффективности, безопасности и профиле переносимости Илариса по сравнению с общей популяцией. Большинство педиатрических пациентов достигли улучшения клинических симптомов и объективных маркёров воспаления (например, САА и СРБ).

Эффективность, безопасность и переносимость препарата Иларис оценивали в открытом 56-недельном исследовании с участием пациентов детского (≤ 4 лет) возраста с периодическими синдромами, связанными с криопирином. Оценивали семнадцать пациентов (включая 6 пациентов в возрасте до 2 лет), применяя начальные дозы, рассчитанные на основе массы тела, – 2–8 мг/кг. В исследовании также оценивали влияние канакинумаба на образование антител к стандартным детским вакцинам. Никаких различий в безопасности или эффективности не наблюдалось у пациентов в возрасте до 2 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 2 лет. Все пациенты, получавшие неживые стандартные детские вакцины (N = 7), имели защитные уровни антител.

Периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP-синдром), синдром гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром) / дефицит мевалонаткиназы (MKD), семейная средиземноморская лихорадка (FMF)

Эффективность и безопасность канакинумаба при лечении периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP-синдром), синдрома гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром) / дефицит мевалонаткиназы (MKD), семейной средиземноморской лихорадки (FMF) были продемонстрированы в фазе III одного ключевого исследования, состоящего из четырёх частей (N2301), и включавшего три отдельные когорты заболеваний.

• Часть I: Пациенты каждой группы в возрасте от 2 лет включались в 12-недельный скрининговый период, в течение которого их оценивали на наличие обострения заболевания.
• Часть II: Пациенты с обострением заболевания были рандомизированы для 16-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого периода лечения, в течение которого они получали 150 мг канакинумаба (2 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) подкожно или плацебо каждые 4 недели. Пациентам в возрасте от 28 дней, но < 2 лет было разрешено участвовать в открытой части II части исследования непосредственно как нерандомизированным пациентам (и они были исключены из первичного анализа эффективности).
• Часть III: Пациенты, прошедшие 16-недельный курс лечения и классифицированные как респондеры (ответившие на лечение), были повторно рандомизированы для 24-недельного двойного слепого периода отмены, в течение которого они получали 150 мг канакинумаба (2 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) подкожно или плацебо каждые 8 недель.
• Часть IV: Все пациенты III части, получавшие канакинумаб, имели право участвовать в продолжении 72-недельного открытого периода лечения.

Всего было зачислено 185 пациентов в возрасте от 28 дней, а в общей сложности 181 пациент в возрасте от 2 лет был рандомизирован в части II исследования.

Первичной конечной точкой эффективности рандомизированного периода лечения (часть II) была доля респондеров в каждой группе, у которых на 15-й день отмечалось снижение индекса обострения заболевания и которые не испытывали нового обострения в течение оставшейся части 16-недельного периода лечения (определено как полный ответ). Снижение индекса обострения заболевания определялось как общая оценка врача (PGA) по шкале активности заболевания < 2 («минимальное заболевание или отсутствие») и уровень СРБ в пределах нормы (≤ 10 мг/л) или снижение ≥ 70 % от исходного уровня. Новое обострение определялось как показатель PGA ≥ 2 («лёгкое, среднее или тяжёлое заболевание») и уровень СРБ ≥ 30 мг/л. Вторичные конечные точки, основанные на результатах 16-й недели (конец части II), включали долю пациентов, достигших показателя PGA < 2, долю пациентов с серологической ремиссией (определена как СРБ ≤ 10 мг/л) и долю пациентов с нормализованным уровнем SAA (определена как SAA ≤ 10 мг/л).

По первичной конечной точке эффективности канакинумаб превосходил плацебо для всех трёх групп заболеваний. Канакинумаб также продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с плацебо по вторичным конечным точкам PGA < 2 и СРБ ≤ 10 мг/л во всех трёх группах. Большая доля пациентов нормализовала САА (≤ 10 мг/л) на 16-й неделе при лечении канакинумабом по сравнению с плацебо во всех трёх группах, при этом статистически значимая разница наблюдалась у пациентов с TRAP-синдромом.

Таблица 2. Эффективность в фазе III ключевого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования в период лечения (часть II)

Показатель	Канакинумаб, n/N (%)	Плацебо, n/N (%)	p-уровень
Первичная конечная точка (обострение) Количество пациентов, у которых на 15-й день был выявлен индекс обострения заболевания и которые не испытывали нового обострения в течение оставшихся 16 недель лечения
FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром	19/31 (61,29) 13/37 (35,14) 10/22 (45,45)	2/32 (6,25) 2/35 (5,71) 2/24 (8,33)	<0,0001* 0,0020* 0,0050*
Вторичная конечная точка (заболевание и маркеры воспаления)
Глобальная оценка врача < 2 FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром	20/31 (64,52) 17/37 (45,95) 10/22 (45,45)	3/32 (9,38) 2/35 (5,71) 1/24 (4,17)	<0,0001** 0,0006** 0,0028**
С-реактивный белок ≤ 10 мг/л FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром	21/31 (67,74) 15/37 (40,54) 8/22 (36,36)	2/32 (6,25) 2/35 (5,71) 2/24 (8,33)	<0,0001** 0,0010** 0,0149**
Сывороточный амилоид A ≤ 10 мг/л FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром	8/31 (25,81) 5/37 (13,51) 6/22 (27,27)	0/32 (0,00) 1/35 (2,86) 0/24 (0,00)	0,0286 0,0778 0,0235*
n – количество респондентов; N – количество оцениваемых пациентов. *Указывает на статистическую значимость (одностороннюю) на уровне 0,025 на основе точного теста Фишера. **Указывает на статистическую значимость (одностороннюю) на уровне 0,025 на основе модели логистической регрессии с группой лечения и исходным PGA, CRP или САА соответственно в качестве объясняющих переменных для каждой группы.

Титрование дозы

В части II исследования пациенты, получавшие канакинумаб, у которых сохранялась активность заболевания, получали дополнительную дозу 150 мг (или 2 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) в течение первого месяца. Эта дополнительная доза могла быть введена уже через 7 дней после первой дозы лечения. Все пациенты с титрованием оставались в группе повышенной дозы 300 мг (или 4 мг/кг для пациентов с массой тела ≤ 40 кг) каждые 4 недели.

В ходе исследовательского анализа первичной конечной точки было отмечено, что у пациентов с неадекватной реакцией после первой дозы увеличение дозы в течение первого месяца до 300 мг (или 4 мг/кг) каждые 4 недели дополнительно улучшало контроль обострения, снижение активности заболевания и нормализацию уровней СРБ и САА.

Педиатрические пациенты

Два нерандомизированных пациента с синдромом HID/MKD в возрасте >28 дней – <2 лет были включены в исследование и получали канакинумаб. У одного пациента наблюдалось купирование индекса обострения к 15-му дню после введения однократной дозы канакинумаба 2 мг/кг, однако лечение было прекращено после этой первой дозы из-за серьезных побочных явлений (панцитопения и печеночная недостаточность). До включения в исследование этот пациент сообщил о наличии в анамнезе иммунной тромбоцитопенической пурпуры и текущем состоянии с нарушениями функции печени. Второй пациент получил начальную дозу канакинумаба 2 мг/кг и дополнительную дозу 2 мг/кг на 3-й неделе, а на 5-й неделе получил титрование до дозы 4 мг/кг, которая применялась каждые 4 недели до окончания II части исследования. Купирование обострения заболевания было достигнуто к 5-й неделе, и пациент не испытывал новых обострений до окончания II части исследования (16-я неделя).

Болезнь Стилла (взрослый вариант болезни Стилла (AOSD) и системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA))

Системный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность препарата Иларис для лечения активного системного ювенильного идиопатического артрита оценивалась в двух базовых исследованиях (G2305 и G2301). В исследование были включены пациенты в возрасте от 2 до 20 лет (средний возраст — 8,5 года и средняя продолжительность заболевания — 3,5 года на начало исследования), у которых было подтверждено активное заболевание, определявшееся наличием ≥2 суставов с активным артритом, лихорадкой и повышенным уровнем СРБ.

Исследование G2305

G2305 — рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое 4-недельное исследование. В нем изучали краткосрочную эффективность препарата Иларис у 84 пациентов, рандомизированных для получения одной дозы 4 мг/кг (до 300 мг) препарата Иларис или плацебо. Основной целью было определение доли пациентов, достигших минимального улучшения на 30% по критериям педиатрической Американской коллегии ревматологов (АКР). Эти критерии были адаптированы для возможности включения пациентов без лихорадки. Лечение препаратом Иларис улучшило все показатели АКР по сравнению с плацебо на 15-й и 29-й день (таблица 3).

Таблица 3. Педиатрические показатели АКР и статус заболевания на 15-й и 29-й день

Показатель	15-й день		29-й день
	Иларис N=43	Плацебо N=41	Иларис N=43	Плацебо N=41
АКР30	84 %	10 %	81 %	10 %
АКР50	67 %	5 %	79 %	5 %
АКР70	61 %	2 %	67 %	2 %
АКР90	42 %	0 %	47 %	2 %
АКР100	33 %	0 %	33 %	2 %
Неактивное заболевание	33 %	0 %	30 %	0 %
Разница в лечении по всем показателям АКР была значительной (p ≤ 0,0001)

Результаты адаптированных педиатрических показателей АКР, включавших системные и артритные компоненты, соответствовали общим результатам показателей АКР. На 15-й день среднее изменение от исходного уровня в количестве суставов с активным артритом и ограниченным диапазоном движений составляло соответственно −67 % и −73 % для Илариса (N = 43) по сравнению с медианным изменением 0 % и 0 % в группе плацебо (N = 41). Среднее изменение по шкале боли у пациента (визуальная аналоговая шкала 0–100 мм) на 15-й день составило 50,0 мм для Илариса (N = 43) по сравнению с +4,5 мм для плацебо (N = 25). Среднее изменение показателя боли у пациентов было согласованным на 29-й день.

Исследование G2301

G2301 — рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование по профилактике обострений при терапии препаратом Иларис. Исследование состояло из двух частей с двумя независимыми первичными конечными точками (успешное снижение стероидов и времени до воспаления). В первой части (открытая) 177 пациентов были включены и получали 4 мг/кг (до 300 мг) препарата Иларис, вводимого каждые 4 недели в течение периода до 32 недель. Пациенты во второй части (двойное слепое) получали Иларис 4 мг/кг или плацебо каждые 4 недели до наблюдения 37 обострений.

Снижение дозы кортикостероидов

Из 128 пациентов, принимавших кортикостероиды и участвовавших в первой части исследования, 92 пациента пытались снизить дозу кортикостероидов. Пятьдесят семь (62 %) из них смогли значительно снизить дозу кортикостероидов, а 42 (46 %) — прекратили применение кортикостероидов.

Время до первого обострения

У пациентов, принимавших препарат Иларис во второй части исследования, наблюдалось снижение риска обострения заболевания на 64 % по сравнению с группой плацебо (отношение рисков 0,36; 95 % ДИ: 0,17–0,75; p = 0,0032). У шестидесяти трёх из 100 пациентов, участвовавших во второй части исследования в группе плацебо или канакинумаба, не наблюдалось обострения заболевания в течение периода наблюдения (максимум до 80 недель).

Результаты исследований G2305 и G2301, связанные со здоровьем и качеством жизни

На фоне лечения препаратом Иларис наблюдалось клинически значимое улучшение физической функции и качества жизни пациентов. В ходе исследования G2305 по данным анкеты оценки состояния здоровья детей по методу наименьших квадратов улучшение составило 0,69 в группе препарата Иларис по сравнению с группой плацебо, что в 3,6 раза превышает минимальную клинически значимую разницу 0,19 (р = 0,0002). Среднее улучшение по сравнению с исходным уровнем к концу второй части исследования G2301 составило 0,88 (79 %). Статистически значимое улучшение по показателям анкеты оценки состояния здоровья детей PF50 наблюдалось в группе препарата Иларис по сравнению с группой плацебо в исследовании G2305 (физическое состояние р = 0,0012; психосоциальное благополучие р = 0,0017).

Объединённый анализ эффективности

Данные первых 12 недель лечения препаратом Иларис, полученные в ходе исследований G2305, G2301, а также расширенного исследования, были объединены для оценки эффективности. Эти данные свидетельствуют о сопоставимых улучшениях по сравнению с исходным уровнем адаптированных педиатрических показателей АКР и их компонентов уже к 12-й неделе по сравнению с теми, что наблюдались в плацебо-контролируемом исследовании (G2305). На 12-й неделе адаптированные педиатрические показатели АКР30, 50, 70, 90 и 100 составили 70 %, 69 %, 61 %, 49 % и 30 % соответственно, тогда как 28 % пациентов имели неактивное заболевание (N = 178).

Эффективность, наблюдавшаяся в ходе проведения исследований G2305 и G2301, поддерживалась в долгосрочном открытом расширенном исследовании, которое в настоящее время продолжается (доступны данные за период наблюдения с медианой 49 недель). В этом исследовании 25 пациентов, имевших сильную реакцию по данным АКР в течение не менее 5 месяцев, снижали дозу препарата Иларис до 2 мг/кг каждые 4 недели и поддерживали педиатрический ACR100 ответ при применении сниженной дозы (медиана 32 недели, 8–124 недели).

Хотя данные ограничены, результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что пациенты, не реагирующие на лечение тоцилизумабом или анакинрой, могут реагировать на лечение канакинумабом.

Исследование G2306

Исследование G2306 было открытым исследованием по оценке поддержания ответа на лечение при снижении дозы канакинумаба (2 мг/кг каждые 4 недели) или удлинении интервала (4 мг/кг каждые 8 недель) у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших канакинумаб 4 мг/кг каждые 4 недели. Семьдесят пять пациентов в возрасте от 2 до 22 лет, сохранявших неактивный статус заболевания в течение не менее 6 месяцев подряд (клиническая ремиссия) на монотерапии канакинумабом, включая пациентов, которым удалось сохранить неактивный статус заболевания с прекращением сопутствующего применения кортикостероидов и/или метотрексата не менее чем на 4 недели, были рандомизированы для получения канакинумаба 2 мг/кг каждые 4 недели (N = 38) или канакинумаба 4 мг/кг каждые 8 недель (N = 37). Через 24 недели 71 % (27/38) пациентов, получавших сниженную дозу (2 мг/кг каждые 4 недели), и 84 % (31/37) пациентов, которым удлинили интервал дозирования (4 мг/кг каждые 8 недель), смогли сохранить неактивный статус заболевания в течение 6 месяцев. Из пациентов, находившихся в клинической ремиссии и продолжавших дальнейшее снижение дозы (1 мг/кг каждые 4 недели) или удлинение интервала дозирования (4 мг/кг каждые 12 недель), 93 % (26/28) и 91 % (30/33) пациентов соответственно смогли сохранить неактивный статус заболевания в течение 6 месяцев. Пациентам, сохранявшим неактивное состояние заболевания в течение 6 дополнительных месяцев при этой минимальной дозе приёма, было разрешено прекратить применение канакинумаба. В целом 33 % (25/75) пациентов, рандомизированных для снижения дозы или удлинения интервала дозирования, смогли прекратить лечение канакинумабом и сохранить неактивное состояние заболевания в течение 6 месяцев. Частота побочных явлений в обеих группах лечения была схожа с таковой у пациентов, получавших канакинумаб 4 мг/кг каждые 4 недели.

Болезнь Стилла у взрослых (AOSD)

Эффективность применения канакинумаба в дозировке 4 мг/кг (максимум до 300 мг), применяемого каждые 4 недели пациентам с AOSD, в рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 36 пациентов (от 22 до 70 лет) была схожа с той, что наблюдалась у пациентов с SJIA. В исследовании GDE01T большая часть пациентов (12/18, 66,7 %) в группе применения канакинумаба, чем в группе плацебо (7/17, 41,2 %), продемонстрировала улучшение по сравнению с исходным Показателем Активности Заболевания 28 Скорости Оседания Эритроцитов (DAS28-ESR) > 1,2 на 12-й неделе, что не достигло статистической значимости (отношение шансов 2,86, разница в лечении [%] 25,49 [95 % ДИ: 9,43, 55,80]). К 4-й неделе 7 из 18 пациентов (38,9 %), применявших канакинумаб, уже достигли ремиссии DAS28-ESR против 2 из 17 пациентов (11,8 %), получавших плацебо.

Эти данные согласуются с результатами объединённого анализа эффективности 418 пациентов с SJIA, который показал, что эффективность канакинумаба в подгруппе пациентов с SJIA в возрасте от 16 до < 20 лет (n = 34) соответствовала эффективности, наблюдаемой у пациентов младше 16 лет (n = 384).

Подагрический артрит

Эффективность Илариса для лечения острых приступов подагрического артрита была продемонстрирована в двух многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов с частыми проявлениями подагрического артрита (3 или более приступов в течение предыдущих 12 месяцев) при невозможности применения НПВС или колхицина (в связи с противопоказаниями, непереносимостью или недостаточной эффективностью). Исследования продолжались 12 недель с последующим 12-недельным двойным слепым расширением. Всего 225 пациентам применяли Иларис подкожно в дозе 150 мг и 229 пациентам получали внутримышечно триамцинолон ацетонид (ТА) в дозе 40 мг в момент начала исследования и при повторении приступа. Среднее количество приступов подагрического артрита в течение предыдущих 12 месяцев составляло 6,5. Более 85 % пациентов имели сопутствующие заболевания, включая артериальную гипертензию (60 %), сахарный диабет (15 %), ишемическую болезнь сердца (12 %) и хронические заболевания почек стадии ≥ 3 (25 %). Приблизительно одна треть пациентов, включённых в исследование (76 [33,8 %] в группу Илариса и 84 [36,7 %] в группу триамцинолона), не могли применять НПВС и колхиксин (непереносимость, противопоказания или отсутствие реакции). Сопутствующая терапия для снижения уратов (ULT) применялась 42 % пациентов при включении в исследование.

Составными первичными конечными точками были: (I) интенсивность боли при подагрическом артрите (по визуальной аналоговой шкале, VAS) через 72 часа после введения дозы и (II) время до первого нового приступа подагрического артрита.

В общей популяции исследования интенсивность боли была статистически значительно ниже при применении Илариса 150 мг по сравнению с триамцинолоном ацетонидом через 72 часа. Иларис также снижает риск последующих приступов (см. таблицу 4).

Результаты эффективности в подгруппе пациентов, не могущих применять НПВС и колхиксин, и тех, кто принимал ULT, не получивших результата от ULT или имевших противопоказания к ULT (N = 101), согласовывались с исследованием в общей популяции со статистически значимыми различиями по сравнению с триамцинолоном ацетонидом по интенсивности боли через 72 часа (−10,2 мм, р = 0,0208) и снижению риска последующих приступов (отношение рисков 0,39, р = 0,0047 на 24-й неделе).

Результаты эффективности для сокращённой подгруппы, ограниченной пациентами, применявшими ULT (N = 62), представлены в таблице 3. Лечение Иларисом способствовало уменьшению боли и снижению риска последующих приступов у пациентов, которым применяют ULT и которые не могут применять НПВС и колхиксин, хотя разница в лечении по сравнению с триамцинолоном ацетонидом была менее выраженной, чем в общей популяции исследования.

Таблица 4. Эффективность в общей популяции исследования и подгруппе пациентов, которым применяют ULT и которые не могут применять НПВС или колхиксин

Конечная точка эффективности	Общая популяция исследования N=454	Пациенты, которые не могут применять НПВП и колхицин, которым проводят ULT N=62
Лечение приступов подагрического артрита (интенсивность боли (VAS) через 72 часа)
Оценка средней разницы методом наименьших квадратов для триамцинолона ацетонида ДИ p-уровень, односторонний	−10,7 (−15,4; −6,0) p < 0,0001*	−3,8 (−16,7; 9,1) p = 0,2798
Риск снижения последующих приступов подагрического артрита, оцениваемый по времени до первого обострения (24 недели)
Отношение рисков для триамцинолона ацетонида ДИ p-уровень, односторонний	0,44 (0,32; 0,60) p < 0,0001*	0,71 (0,29; 1,77) p = 0,2337
*Обозначает значимый p-уровень ≤0,025.

Результаты исследования безопасности показали увеличение количества случаев неблагоприятных событий после применения канакинумаба по сравнению с триамцинолона ацетонидом: 66 % против 53 % пациентов, у которых возникали любые негативные события, и 20 % против 10 % пациентов, у которых возникали случаи инфекций, в течение 24 недель.

Пациенты пожилого возраста

В целом эффективность, безопасность и профиль переносимости Илариса у пожилых пациентов (≥ 65 лет) были сопоставимы с таковыми у пациентов в возрасте до 65 лет.

Пациенты на терапии для снижения уратов (ULT)

В клинических исследованиях Иларис безопасно применяли совместно с ULT. В общей популяции исследования пациенты на терапии ULT имели менее выраженно уменьшенную боль и снижение риска последующих приступов подагрического артрита по сравнению с пациентами, которые не проходили ULT.

Иммуногенность

Анафилактических реакций не наблюдалось у пациентов, получавших Иларис.

Антитела к препарату Иларис наблюдались примерно у 1,5 %, 3 % и 2 % пациентов, получавших Иларис для лечения периодических синдромов, связанных с криопирином, системного ювенильного идиопатического артрита (SJIA) и подагрического артрита соответственно.

Антител против канакинумаба не наблюдалось у пациентов с синдромом TRAP, синдромом HID/MKD и FMF, получавших дозы 150 мг и 300 мг в течение 16 недель лечения.

Педиатрическая популяция

Заявитель завершил четыре педиатрических плана исследований по канакинумабу (для синдрома CAP, SJIA, FMF – синдрома HID/MKD и синдрома TRAP соответственно). Эта информация о препарате была обновлена, чтобы включать результаты исследований применения канакинумаба в педиатрической популяции.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представлять результаты исследований Илариса во всех подклассах исследований педиатрической популяции при подагрическом артрите.

Фармакокинетика.

Периодические синдромы, связанные с криопирином (CAPS)

Всасывание

Пиковая сывороточная концентрация канакинумаба (Cmax) наблюдалась примерно через 7 дней после однократного подкожного введения 150 мг взрослым пациентам с CAPS. Средний период полувыведения составлял 26 дней. Средние значения Cmax и AUCinf после однократного подкожного введения дозы 150 мг типичному взрослому пациенту с CAPS (70 кг) составляли 15,9 мкг/мл и 708 мкг*д/мл. Абсолютная биодоступность при подкожном введении канакинумаба по оценкам составляет 66 %. Параметры экспозиции (например, AUC и Cmax) увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,30 до 10,0 мг/кг, введенных в виде внутривенной инфузии, или от 150 до 600 мг в виде подкожной инъекции. Прогнозируемые значения стационарной экспозиции (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) после подкожного введения 150 мг (или 2 мг/кг) каждые 8 недель были несколько выше у пациентов с массой тела 40–70 кг (6,6 мкг/мл, 24,3 мкг/мл, 767 мкг*д/мл) по сравнению с таковыми у пациентов с массой тела < 40 кг (4,0 мкг/мл, 19,9 мкг/мл, 566 мкг*д/мл) и > 70 кг (4,6 мкг/мл, 17,8 мкг/мл, 545 мкг*д/мл). Ожидаемый коэффициент накопления составлял 1,3 раза после 6 месяцев подкожного введения 150 мг канакинумаба каждые 8 недель.

Распределение

Канакинумаб связывается с IL-1 бета в сыворотке крови. Объем распределения (Vss) канакинумаба варьирует в зависимости от массы тела. По расчетам, он составляет 6,2 литра у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, масса тела которых 70 кг.

Выведение

Видимый клиренс (CL/F) канакинумаба увеличивается с массой тела. Он по оценкам составляет 0,17 л/день у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, масса тела которых 70 кг, и 0,11 л/день у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, масса тела которых 33 кг.

Не было признаков ускоренного клиренса или зависимых от времени изменений фармакокинетических свойств канакинумаба после повторного введения. После коррекции массы тела никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола или возраста пациента не наблюдалось.

Синдром TRAP, синдром HID/MKD и FMF

Биодоступность у пациентов с синдромом TRAP, синдромом HID/MKD и FMF не определялась отдельно. Ожидаемый клиренс (CL/F) в популяции с синдромом TRAP, синдромом HID/MKD и FMF при массе тела 55 кг (0,14 л/д) был сопоставим с таковым в популяции с синдромом CAP при массе тела 70 кг (0,17 л/день). Ожидаемый объем распределения (V/F) составлял 4,96 л при массе тела 55 кг.

После повторного подкожного введения 150 мг каждые 4 недели минимальная концентрация канакинумаба на 16-й неделе (Cmin) была оценена как 15,4±6,6 мкг/мл. Ориентировочная стабильная AUCtau составляла 636,7±260,2 мкг*д/мл.

Болезнь Стилла (системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA) и болезнь Стилла у взрослых (AOSD))

Биодоступность у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом отдельно не определялась. Ожидаемый клиренс на килограмм массы тела (CL/F на 1 кг) сравнивали в группах пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и периодическими синдромами, связанными с криопирином (0,004 л/день/кг). Ожидаемый объем распределения на килограмм массы тела (V/F на кг) составлял 0,14 л/кг.

После введения повторных доз 4 мг/кг каждые 4 недели коэффициент кумуляции канакинумаба был в 1,6 раза выше у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Стационарное состояние достигалось через 110 дней. Общие прогнозируемые средние значения (±СО) Cmin,ss, Cmax,ss и AUC,ss4w составляли 14,7±8,8 мкг/мл, 36,5 ± 14,9 мкг/мл и 696,1 ± 326,5 мкг*день/мл соответственно.

По возрастным группам AUCss4w составлял 692, 615, 707 и 742 мкг*день/мл у пациентов в возрасте 2–3, 4–5, 6–11 и 12–19 лет соответственно. При стратификации по массе тела отмечалась более низкая (на 30–40 %) медиана экспозиции Cmin,ss (11,4 по сравнению с 19 мкг/мл) и AUCss (594 по сравнению с 880 мкг*день/мл) в категории пациентов с меньшей массой тела (≤ 40 кг) по сравнению с пациентами с высокой массой тела (> 40 кг).

На основании анализа фармакокинетического моделирования популяции фармакокинетика канакинумаба у молодых взрослых пациентов с SJIA в возрасте от 16 до 20 лет была схожа с таковой у пациентов в возрасте до 16 лет. Прогнозируемая экспозиция канакинумаба в стабильном состоянии при уровне дозы 4 мг/кг (максимум 300 мг) у пациентов в возрасте от 20 лет была сопоставима с таковой у пациентов с SJIA в возрасте до 20 лет.

Пациенты с подагрическим артритом

Биодоступность у пациентов с подагрическим артритом не была определена. Ожидаемый клиренс на килограмм массы тела (CL/F на 1 кг) сравнивали в группах пациентов с подагрическим артритом и CAPS (0,004 л/день/кг). Средняя экспозиция у типичного пациента с подагрическим артритом (93 кг) после однократного подкожного введения дозы 150 мг (Cmax: 10,8 мкг/мл и AUCinf: 495 мкг*д/мл) была ниже, чем у типичных пациентов с CAPS с массой тела 70 кг (15,9 мкг/мл и 708 мкг*д/мл). Это согласуется с наблюдаемым увеличением CL/F в зависимости от массы тела.

Ожидаемый коэффициент кумуляции был в 1,1 раза выше после подкожного введения канакинумаба в дозе 150 мг каждые 12 недель.

Дети

Пиковая концентрация канакинумаба достигалась через 2–7 дней после однократного подкожного введения канакинумаба в дозе 150 мг или 2 мг/кг у педиатрических пациентов в возрасте от 4 лет. Период полураспада колебался в диапазоне от 22,9 до 25,7 дня, подобно таковому у взрослых. На основании анализа фармакокинетического моделирования фармакокинетика канакинумаба у детей в возрасте от 2 до 4 лет была аналогичной таковой у пациентов в возрасте от 4 лет.

Было установлено, что при подкожном введении степень абсорбции снижается с возрастом и ускоряется у молодых пациентов. Соответственно, Tmax был короче (3,6 дня) у молодых пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом (2–3 года) по сравнению с более старшими пациентами с системным ювенильным идиопатическим артритом (12–19 лет; Tmax: 6 дней). Никакого негативного влияния на биодоступность (AUCss) не выявлено.

Дополнительный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика канакинумаба у 6 пациентов в возрасте до 2 лет с периодическими синдромами, связанными с криопирином, была подобной фармакокинетике у детей в возрасте 2–4 лет. Популяционное моделирование фармакокинетики свидетельствует, что прогнозируемые уровни экспозиции после приема дозы 2 мг/кг были сопоставимыми у пациентов детского возраста с периодическими синдромами, связанными с криопирином, однако на 40 % ниже у пациентов с очень низкой массой тела, например 10 кг, по сравнению с взрослыми пациентами (доза 150 мг/кг). Это согласуется с более высокими уровнями экспозиции в группах пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, имеющих более высокую массу тела.

Фармакокинетика является одинаковой у детей с периодическими синдромами, связанными с криопирином, синдромом TRAP, синдромом HID/MKD и FMF и системным ювенильным идиопатическим артритом.

Пациенты пожилого возраста

Никаких изменений фармакокинетических параметров на основании клиренса или объема распределения не было выявлено у пожилых пациентов и взрослых пациентов в возрасте до 65 лет.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не показали специфической опасности для человека на основании данных исследований перекрестной реактивности, применения повторных доз, иммунотоксичности, репродуктивной и ювенильной токсичности, проведенных с канакинумабом или мышиными антимишачьими антителами IL-1 бета.

Поскольку канакинумаб связывается с животным (С. jacchus) и человеческим IL-1 бета с подобной аффинностью, безопасность канакинумаба изучалась на животных. Никаких побочных эффектов канакинумаба не было отмечено после введения животным препарата дважды в неделю в течение 26 недель или при исследовании токсичности эмбриофетального развития у беременных животных. Концентрации в плазме, которые хорошо переносились у животных, превышали по меньшей мере в 42 раза (Cmax) и 78 раз (CAVG) концентрации в плазме у педиатрических пациентов с CAPS (масса тела 10 кг), которым применяли клинические дозы канакинумаба до 8 мг/кг подкожно каждые 8 недель. Кроме того, антитела к канакинумабу не были выявлены в этих исследованиях. Никакой неспецифической тканевой перекрестной реактивности не было продемонстрировано после нанесения канакинумаба на здоровые ткани человека.

Формальные исследования канцерогенности канакинумаба не проводились.

В исследовании эмбриофетального развития у животных канакинумаб не показал токсического влияния на организм матери, эмбриотоксического или тератогенного действия при введении в течение органогенеза.

Никаких побочных эффектов с мышиными антимишачьими антителами IL-1 бета не было отмечено во всём ряду репродуктивных исследований и исследований на ювенильных мышах. Антимишачьи IL-1 бета не выявляли побочного влияния на плод или на рост новорождённого при введении матери на поздних сроках беременности, во время родов и грудного вскармливания. Высокие дозы, которые применяли в этих исследованиях, были максимально эффективными с точки зрения подавления активности IL-1 бета.

Иммунотоксикологические исследования на мышах с мышиными антимишачьими антителами IL-1 бета показали, что нейтрализация IL-1 бета не имеет никакого влияния на иммунологические показатели и не вызывает нарушения иммунной функции у мышей.

Клинические характеристики.

Показания.

Синдромы периодической лихорадки

Иларис назначается для лечения следующих синдромов периодической аутоинфламматической лихорадки у взрослых, подростков и детей в возрасте от 2 лет:

Периодические синдромы, связанные с криопирином

Лечение периодических синдромов, связанных с криопирином, у взрослых, подростков и детей в возрасте от 2 лет с массой тела 7,5 кг или выше, включая:

• синдром Мак-Калла — Уэллса;
• многосистемное воспалительное заболевание новорождённого возраста / хронический детский неврологический кожный артикулярный синдром;
• тяжёлые формы семейного холодового аутоинфламматического синдрома / семейной холодовой крапивницы с симптомами, нехарактерными для крапивницы, связанной с холодом.

Периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP-синдром).

Синдром гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром) / дефицит мевалонаткиназы (MKD).

Семейная средиземноморская лихорадка (FMF).

Следует применять в сочетании с колхицином при необходимости.

Иларис также показан для лечения следующих заболеваний:

Болезнь Стилла

Иларис показан для лечения активной болезни Стилла, включая болезнь Стилла у взрослых (AOSD) и системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдалась неадекватная реакция на предыдущую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и системными кортикостероидами. Иларис можно применять как монотерапию или в комбинации с метотрексатом.

Подагрический артрит

Симптоматическое лечение взрослых пациентов с частыми приступами подагрического артрита (не менее 3 приступов за предыдущие 12 месяцев) в случаях, когда нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и колхицин противопоказаны, не переносятся или не обеспечивают адекватного эффекта, а назначение повторных курсов лечения кортикостероидами неприемлемо.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов. Активные, тяжёлые инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия канакинумаба с другими лекарственными средствами не оценивались в официальных исследованиях.

Увеличение числа случаев серьёзных инфекций было связано с применением другого блокатора ИЛ-1 в комбинации с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО). Применение канакинумаба с ингибиторами ФНО не рекомендуется, поскольку это увеличивает риск развития серьёзных инфекций.

Активность печеночных ферментов CYP450 может быть подавлена цитокинами, которые стимулируют хроническое воспаление, такими как интерлейкин-1 бета (ИЛ-1β). Таким образом, активность CYP450 может изменяться при проведении мощной ингибиторной терапии цитокинами, например, при введении канакинумаба. Это имеет клиническое значение для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, когда доза корректируется индивидуально. При начале применения канакинумаба в сочетании с таким лекарственным средством необходимо проводить терапевтический мониторинг эффекта или концентрации активного вещества и при необходимости скорректировать дозу.

Отсутствуют данные о влиянии живых вакцин или вторичной передачи инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих канакинумаб. Таким образом, живые вакцины не следует вводить одновременно с Иларисом, за исключением случаев, когда польза явно превышает риски. Если вакцинация живыми вакцинами планируется после начала лечения канакинумабом, рекомендуется сделать перерыв не менее 3 месяцев после последней инъекции канакинумаба и перед следующей инъекцией.

Результаты исследования, проведённого с участием здоровых взрослых добровольцев, показали, что однократная доза 300 мг препарата Иларис не влияет на индукцию и поддержание ответа антител после вакцинации против гриппа или менингококковой вакциной на основе гликозилированного белка.

Результаты 56-недельного открытого исследования пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, в возрасте до 4 лет показали, что у всех пациентов, получивших инактивированные вакцины, являющиеся стандартом детской вакцинации, были выработаны защитные уровни антител.

Особенности применения.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует чётко фиксировать название и серийный номер введённого препарата.

Инфекции

Применение канакинумаба было связано с увеличением числа случаев серьёзных инфекций. Поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении симптомов инфекций во время и после лечения канакинумабом. Врачи должны проявлять осторожность при применении канакинумаба у пациентов с инфекциями, повторными инфекциями в анамнезе или наличием состояний, которые могут привести к инфекциям.

Лечение периодических синдромов, связанных с криопирином (CAP-синдром), TRAP-синдрома, HID-синдрома/MKD, СФМ и болезни Стилла (SJIA и AOSD)

Канакинумаб не следует применять во время активной инфекции, требующей медицинского вмешательства.

Лечение подагрического артрита

Канакинумаб не следует применять во время активной инфекции.

Одновременное применение препарата Иларис с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) не рекомендуется, поскольку это увеличивает риск серьёзных инфекций.

Отдельные случаи необычных или оппортунистических инфекций (включая аспергиллёз, атипичные микобактериальные инфекции, опоясывающий лишай) были зарегистрированы во время лечения канакинумабом. Однако причинная связь канакинумаба с этими событиями не может быть исключена.

Скрининг туберкулёза

Около 12 % пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, при проведении туберкулиновой пробы (PDD) в клинических исследованиях имели положительный результат, хотя им применяли канакинумаб без клинических признаков скрытой или активной туберкулёзной инфекции.

Неизвестно, повышает ли применение ингибиторов интерлейкина-1 (IL-1), таких как канакинумаб, риск реактивации туберкулёза. Перед началом терапии всех пациентов следует проверить на наличие активного и латентного туберкулёза. Врачу необходимо тщательно изучить анамнез. У всех пациентов (могут применяться местные рекомендации) необходимо провести соответствующие скрининговые тесты (например, туберкулиновая кожная проба, анализ на выделение интерферона гамма или рентген грудной клетки). Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов в отношении развития симптомов туберкулёза во время и после лечения канакинумабом. Пациент должен знать, что при появлении симптомов, указывающих на туберкулёз (например, постоянный кашель, потеря массы, субфебрильная температура), возникающих во время терапии канакинумабом, ему необходимо обратиться к врачу. Если проба Манту положительная, особенно у пациентов с высоким риском, следует рассмотреть альтернативные способы скрининга туберкулёзной инфекции.

Нейтропения и лейкопения

Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов [АКН] < 1,5 × 10⁹/л) и лейкопения наблюдались при применении лекарственных средств, которые ингибируют IL-1, в том числе канакинумаба. Лечение канакинумабом не следует начинать у пациентов с нейтропенией или лейкопенией. Рекомендуется оценивать уровень лейкоцитов, включая количество нейтрофилов, до начала лечения и через 1 и 2 месяца после начала. При терапии хронических пациентов или повторной терапии пациентов также рекомендуется периодически оценивать уровень лейкоцитов во время лечения. Если пациент переходит в нейтропеническое или лейкопеническое состояние, следует тщательно отслеживать уровень лейкоцитов и рассмотреть необходимость прекращения лечения.

Злокачественные новообразования

Злокачественные новообразования были зарегистрированы у пациентов, которые применяли канакинумаб. Риск развития злокачественных опухолей при применении антиинтерлейкинов IL-1 неизвестен.

Реакции гиперчувствительности

Были зарегистрированы случаи, указывающие на реакции гиперчувствительности при применении канакинумаба. Большинство из этих случаев имели лёгкую степень тяжести. Во время клинической разработки Илариса у более чем 2600 пациентов анафилактоидные или анафилактические реакции не отмечались. Однако риск тяжёлых реакций гиперчувствительности, не редкий для белковых инъекций, не может быть исключён.

Функция печени

Кратковременные и бессимптомные случаи повышения уровня сывороточных трансаминаз или билирубина были зарегистрированы в клинических испытаниях.

Вакцинация

Данные о риске вторичной передачи инфекции живыми (ослабленными) вакцинами пациентам, которые применяют канакинумаб, отсутствуют. Таким образом, живые вакцины не следует вводить одновременно с канакинумабом, за исключением случаев, когда преимущества значительно превышают риски.

Перед началом терапии канакинумабом взрослым пациентам и детям рекомендуется при необходимости получить все прививки, включая пневмококковую вакцину и инактивированную гриппозную вакцину.

Мутация в гене NLRP3 у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином

Клинический опыт у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, без подтверждённой мутации в гене NLRP3, ограничен.

Синдром активации макрофагов у пациентов с болезнью Стилла

Синдром активации макрофагов — это известное состояние, угрожающее жизни, которое может развиваться у пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности у пациентов с болезнью Стилла. При развитии синдрома активации макрофагов или подозрении на него оценку и лечение следует начать как можно скорее. Врачам следует внимательно относиться к симптомам инфекции или ухудшения течения болезни Стилла, известных как пусковой механизм для синдрома активации макрофагов. Данные клинических исследований указывают на то, что канакинумаб, вероятно, не увеличивает риск развития синдрома активации макрофагов у пациентов с болезнью Стилла, однако не позволяют сделать окончательные выводы.

Реакция лекарственного средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

Редко у пациентов, получавших Иларис, преимущественно с системным ювенильным идиопатическим артритом (SJIA), сообщалось о реакциях на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Пациентам с DRESS может потребоваться госпитализация, поскольку это состояние может привести к летальному исходу. Если присутствуют признаки и симптомы DRESS и невозможно установить альтернативную этиологию, Иларис не следует назначать повторно; необходимо рассмотреть другое лечение.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения канакинумабом и в течение 3 месяцев после введения последней дозы.

Беременность

Данные о применении препарата Иларис у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не указывают на прямое или опосредованное неблагоприятное влияние препарата на репродуктивную функцию. Риск для плода/матери неизвестен. Таким образом, беременным или женщинам, которые планируют беременность, препарат следует применять только после тщательной оценки пользы и возможного риска.

Исследования на животных показывают, что канакинумаб проникает через плаценту и обнаруживается в организме плода. Данных у человека нет, но поскольку канакинумаб является иммуноглобулином класса G (IgG1), ожидается трансплацентарное прохождение. Клиническое значение этого неизвестно. Однако не рекомендуется введение живых вакцин новорождённым, подвергшимся воздействию канакинумаба in utero, в течение 16 недель после последней дозы канакинумаба, применённой матери перед родами. Женщины, получавшие канакинумаб во время беременности, должны быть проинформированы о необходимости сообщить врачу новорождённого перед тем, как делать прививки новорождённому.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли канакинумаб с грудным молоком человека. Вопрос о применении препарата Иларис женщинам, кормящим грудью, следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для женщины превышает любой возможный риск для ребёнка.

Фертильность

Исследования потенциального влияния Илариса на фертильность человека не проводились.

Канакинумаб не влиял на параметры фертильности у самцов животных (C. jacchus). Мышиные антимишачьи антитела к IL-1 бета не оказывали неблагоприятного влияния на фертильность у самцов и самок мышей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Иларис оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Лечение препаратом Иларис может привести к головокружению/вертиго или астении. Пациенты, испытывающие такие симптомы во время лечения препаратом Иларис, должны подождать, пока они не пройдут, прежде чем управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Периодические синдромы, связанные с криопирином (CAP-синдром), периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP-синдром), синдром гипериммуноглобулинемии D (HID-синдром) / дефицит мевалонаткиназы (MKD), семейная средиземноморская лихорадка (FMF) и болезнь Стилла

Лечение следует начинать по назначению и под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении соответствующих состояний.

После соответствующей подготовки по технике инъекционного введения пациенты или их опекуны могут самостоятельно вводить Иларис, если врач определит, что это целесообразно и необходимо с медицинской точки зрения.

Рекомендуемые начальные дозы препарата Иларис для взрослых, подростков и детей в возрасте от 2 лет с периодическими синдромами, связанными с криопирином (CAP-синдром).

Взрослые и дети в возрасте от 4 лет:

• 150 мг для пациентов с массой тела > 40 кг;
• 2 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 15 кг и ≤ 40 кг;
• 4 мг/кг для пациентов с массой тела ≥7,5 кг и <15 кг.

Дети в возрасте от 2 до 4 лет:

• 4 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 7,5 кг.

Эти дозы вводят каждые восемь недель в виде однократной дозы путем подкожной инъекции.

Если адекватный клинический эффект (исчезновение сыпи и других общих симптомов) при начальной дозе 150 мг или 2 мг/кг не был достигнут в течение 7 дней после начала лечения, возможно введение второй дозы препарата Иларис 150 мг или 2 мг/кг. При достижении клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный режим дозирования — 300 мг или 4 мг/кг каждые 8 недель. Если адекватный клинический эффект не был достигнут в течение 7 дней после этого увеличения дозы, возможно введение третьей дозы препарата Иларис 300 мг или 4 мг/кг. При достижении полного клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный режим дозирования — 600 мг или 8 мг/кг каждые 8 недель на основании индивидуальной клинической оценки.

Если адекватный клинический эффект при начальной дозе 4 мг/кг не был достигнут в течение 7 дней после начала лечения, возможно введение второй дозы препарата Иларис 4 мг/кг. При достижении полного клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный режим дозирования — 8 мг/кг каждые 8 недель на основании индивидуальной клинической оценки.

Клинический опыт применения доз с интервалом менее 4 недель, а также применение доз выше 600 мг или 8 мг/кг ограничен.

Болезнь Стилла (SJIA и AOSD)

Рекомендуемая доза препарата Иларис для пациентов с болезнью Стилла (взрослый вариант болезни Стилла (AOSD) и системным ювенильным идиопатическим артритом, масса тела которых ≥ 7,5 кг), составляет 4 мг/кг (максимум 300 мг) каждые четыре недели путем подкожной инъекции. Решение о дальнейшем лечении препаратом Иларис пациентов без клинического улучшения принимает врач.

Подагрический артрит

Лечение должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт в диагностике и лечении подагрического артрита и применении биопрепаратов. Препарат Иларис должен вводить медицинский персонал.

Следует начать лечение гиперурикемии с помощью соответствующей терапии, снижающей или оптимизирующей концентрацию уратов (ULT). Каникинумаб следует применять как терапию по требованию для лечения приступов подагрического артрита.

Требуется контроль гиперурикемии с помощью соответствующей терапии, снижающей уровень уратов. Иларис следует применять как терапию по требованию для лечения подагрических артритов.

Рекомендуемая доза препарата Иларис для взрослых пациентов с подагрическим артритом составляет 150 мг подкожно в виде однократной дозы во время приступа. Для достижения максимального эффекта Иларис следует применять как можно скорее после начала приступа подагрического артрита.

Пациентам, у которых не было эффекта на начальной стадии лечения, не следует повторно применять Иларис. Пациентам, у которых наблюдался эффект и которым требуется повторное лечение, интервал между введениями доз должен быть не менее 12 недель.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Отсутствуют значительные различия в профиле безопасности, наблюдаемом у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Печеночная недостаточность

Данные по применению препарата Иларис у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Однако клинический опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.

Способ применения

Иларис, 150 мг, порошок для раствора для инъекций, поставляется во флаконе одноразового использования для индивидуального применения. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Инструкции по растворению

Используя асептическую технику, растворить содержимое флакона при комнатной температуре: медленно ввести 1,0 мл воды для инъекций с помощью шприца 1 мл и иглы 18 G × 50 мм. Медленно вращать флакон, наклонив под углом около 45°, в течение примерно 1 минуты и оставить на 5 минут. Затем аккуратно перевернуть флакон вверх дном и обратно десять раз. По возможности не прикасаться пальцами к резиновой пробке. Оставить на 15 минут при комнатной температуре для получения прозрачного или опалесцирующего раствора. Не взбалтывать. Не следует использовать препарат, если в растворе присутствуют частицы.

Постучать по стенке флакона, чтобы удалить остатки жидкости с пробки. Раствор должен быть свободен от видимых частиц, прозрачным или опалесцирующим. Раствор должен быть бесцветным, но может иметь незначительный коричневато-желтый оттенок. Если раствор имеет ярко-коричневый цвет, его не следует применять. Если раствор не был использован сразу после растворения, его следует хранить при температуре от 2 до 8 °С и использовать в течение 24 часов.

Инструкции по применению

Аккуратно заполнить шприц необходимым количеством раствора в зависимости от дозы (от 0,2 мл до 1,0 мл) и ввести подкожно с помощью иглы 27 G × 13 мм.

Места для инъекций: верхняя часть бедра, живот, плечо или ягодицы. Следует избегать участков с поврежденной кожей, синяками или сыпью. Введение в рубцовую ткань следует избегать, поскольку это может снизить эффективность препарата Иларис.

Утилизация

Пациенты или их опекуны должны быть проинструктированы по утилизации флаконов, шприцев и игл в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Периодические синдромы, связанные с криопирином (CAP-синдром), TRAP-синдром, HID-синдром/MKD и FMF

Безопасность и эффективность применения препарата Иларис у пациентов в возрасте до 2 лет с периодическими синдромами, связанными с криопирином, с TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD и FMF, не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные описаны в разделах «Фармакокинетика», «Фармакодинамика», «Побочные реакции», однако никаких рекомендаций по дозировке быть не может.

Системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA)

Безопасность и эффектив游戏副本

Побочные реакции.

В открытые клинические исследования с участием около 2300 пациентов, включая около 250 детей (в возрасте от 2 до 17 лет) с диагнозами периодические синдромы, связанные с криопирином, системный ювенильный идиопатический артрит, подагрический артрит или другие заболевания, опосредованные IL-1 бета, а также здоровых добровольцев, были включены. Наиболее частыми побочными реакциями были инфекции (например, инфекции верхних дыхательных путей). Большинство реакций имели легкую или умеренную тяжесть. Длительное лечение не оказывало влияния на тип или частоту побочных реакций.

У пациентов, получавших Иларис, отмечались случаи реакций гиперчувствительности.

При лечении препаратом Иларис наблюдались оппортунистические инфекции.

Периодические синдромы, связанные с криопирином

В клинические исследования были включены 211 взрослых пациентов и пациентов детского возраста (с диагнозами: семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница, синдром Макла − Уэллса и многосистемное воспалительное заболевание новорождённых/хронический детский неврологический коже-суставной синдром). Безопасность Илариса сравнивалась с плацебо в базовом исследовании III фазы, состоявшем из 8-недельного открытого периода (часть 1), 24-недельного рандомизированного двойного слепого и плацебо-контролируемого периода исключения (часть 2) и 16-недельного открытого периода с применением Илариса (часть 3). Все пациенты получали 150 мг препарата Иларис подкожно или 2 мг/кг массы тела при массе тела ≥ 15 кг и ≤ 40 кг.

Системный ювенильный идиопатический артрит

В клинические исследования Илариса были включены 201 пациент в возрасте от 2 до 20 лет с диагнозом системный ювенильный идиопатический артрит. Безопасность препарата Иларис сравнивалась с плацебо в двух пилотных исследованиях III фазы.

Подагрический артрит

В рандомизированные, двойные слепые, активно контролируемые клинические исследования продолжительностью до 24 недель были включены более 700 пациентов с подагрическим артритом, которым применяли дозы от 10 мг до 300 мг. Более 250 пациентов получали лечение в рекомендованной дозе 150 мг на II и III фазах исследований.

Побочные реакции перечислены в соответствии с классами систем органов MedDRA и частотой. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции классифицируются по категориям частоты, при этом сначала приводятся наиболее часто встречающиеся. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 5. Побочные реакции

Классы систем органов	Синдром CAP, синдром TRAP, синдром HID/MKD, БФМ, системный ювенильный идиопатический артрит, подагрический артрит
Инфекции и инвазии
Очень часто	Инфекции дыхательных путей (включая пневмонию, бронхиты, грипп, вирусные инфекции, синуситы, риниты, фарингиты, тонзиллиты, назофарингиты, инфекции верхних дыхательных путей) Инфекции уха Флегмона Гастроэнтерит Инфекции мочевыводящих путей
Часто	Вульвовагинальный кандидоз
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головокружение/вертиго
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Боль в животе (в верхней части)1
Нечасто	Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Реакции в месте инъекции
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Артралгия1
Часто	Боль в костно-мышечной системе1 Боль в спине2
Общие нарушения
Часто	Утомление/астения2
Исследования
Очень часто	Снижение уровня клиренса креатинина почек1,3 Протеинурия1,4 Лейкопения1,5
Часто	Нейтропения
Нечасто	Снижение количества тромбоцитов
1При системном ювенильном идиопатическом артрите. 2При подагрическом артрите. 3Согласно оценке клиренса креатинина, большинство случаев были транзиторными. 4Большинство случаев представляли собой либо транзиторные следы, либо реакцию на уровне 1+ на белок в моче по методу тест-полосок. 5См. другую информацию ниже.

В подгруппе молодых взрослых пациентов с ювенильным идиопатическим артритом системного типа в возрасте от 16 до 20 лет (n = 31) профиль безопасности канакинумаба соответствовал тому, что наблюдалось у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом системного типа в возрасте до 16 лет. На основании опубликованных сообщений ожидается, что профиль безопасности у пациентов со взрослой формой болезни Стилла будет схожим с таковым у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом системного типа.

Данные долгосрочных исследований и лабораторные отклонения у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином

В ходе клинических исследований Илариса у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, средние значения гемоглобина повышались, а уровни лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов снижались.

Повышение уровня трансаминаз наблюдалось редко.

Бессимптомные и умеренные повышения уровня сывороточного билирубина без сопутствующего повышения трансаминаз отмечались у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, которые получали канакинумаб.

В долгосрочных открытых исследованиях с титрацией дозы случаи инфекций (гастроэнтерит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей), рвоты и головокружения были более частыми в группе применения 600 мг или 8 мг/кг по сравнению с другими дозовыми группами.

Лабораторные отклонения у пациентов с TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD и FMF

Нейтрофилы

Хотя снижение ≥ 2-й степени нейтрофилов наблюдалось у 6,5 % пациентов (часто), а снижение 1-й степени — у 9,5 % пациентов, такие снижения, как правило, были преходящими, и инфекции, ассоциированные с нейтропенией, не были выявлены как побочные реакции.

Тромбоциты

Хотя снижение количества тромбоцитов (≥ 2-й степени) наблюдалось у 0,6 % пациентов, кровотечения не были определены как побочные реакции. Легкое и кратковременное снижение тромбоцитов 1-й степени наблюдалось у 15,9 % пациентов без каких-либо ассоциированных с кровотечением побочных реакций.

Лабораторные отклонения у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом системного типа

Гематология

В рамках общей программы лечения ювенильного идиопатического артрита системного типа преходящие снижения уровня лейкоцитов ≤ 0,8 × НГН отмечались у 33 пациентов (16,5 %). Преходящие снижения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня менее 1 × 10⁹/л наблюдались у 12 пациентов (6,0 %). Преходящие снижения количества тромбоцитов (< НГН) отмечались у 19 пациентов (9,5 %).

АЛТ/АСТ

В рамках общей программы лечения ювенильного идиопатического артрита системного типа высокие уровни АЛТ и/или АСТ (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН)) наблюдались у 19 пациентов (9,5 %).

Лабораторные отклонения у пациентов с подагрическим артритом

Гематология

Снижение уровня лейкоцитов ≤ 0,8 × НГН (нижняя граница нормы) регистрировалось у 6,7 % пациентов, получавших канакинумаб, по сравнению с 1,4 % пациентов, получавших триамцинолон ацетонид. Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня менее 1 × 10⁹/л отмечалось у 2 % пациентов в сравнительных исследованиях. Также наблюдались отдельные случаи выявления уровня АЧН < 0,5 × 10⁹/л.

Умеренное (< НГН и > 75 × 10⁹/л) и транзиторное снижение количества тромбоцитов наблюдалось с более высокой частотой (12,7 %) после применения канакинумаба в активно контролируемых клинических исследованиях по сравнению с препаратом сравнения (7,7 %) у пациентов с подагрическим артритом.

Мочевая кислота

Повышение уровня мочевой кислоты (0,7 мг/дл через 12 недель и 0,5 мг/дл через 24 недели) наблюдалось после лечения канакинумабом в сравнительных исследованиях у пациентов с подагрическим артритом. В другом исследовании у пациентов, получавших ULT, повышения уровня мочевой кислоты не наблюдалось. Повышение уровня мочевой кислоты не наблюдалось в клинических исследованиях в группе пациентов без подагрического артрита.

АЛТ/АСТ

Средние и медианные увеличения аланинаминотрансферазы (АЛТ) до 3,0 ед/л и 2,0 ед/л соответственно и аспартатаминотрансферазы (АСТ) до 2,7 ед/л и 2,0 ед/л соответственно по сравнению с исходным уровнем к концу исследования наблюдались в группах канакинумаба и триамцинолона ацетонида, однако частота клинически значимых изменений (≥ 3 × ВГН) была выше у пациентов, получавших триамцинолон ацетонид (2,5 % для АСТ и АЛТ), по сравнению с группой лечения канакинумабом (1,6 % для АЛТ и 0,8 % для АСТ).

Триглицериды

В активно контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с подагрическим артритом среднее увеличение уровня триглицеридов составило 33,5 мг/дл в группе лечения канакинумабом по сравнению с умеренным снижением −3,1 мг/дл в группе применения триамцинолона ацетонида. Частота случаев повышения уровня триглицеридов > 5 × ВГН составила 2,4 % для канакинумаба и 0,7 % для триамцинолона ацетонида. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Долгосрочные данные обсервационного исследования

В ходе длительного исследования (средний показатель воздействия канакинумаба — 3,8 года) 85 педиатрическим пациентам в возрасте ≥ 2 до ≤ 17 лет и 158 взрослым пациентам в возрасте ≥ 18 лет с ювенильным идиопатическим артритом системного типа назначали канакинумаб в обычной клинической практике. Профиль безопасности канакинумаба, наблюдавшийся после длительного лечения в этих условиях, соответствовал тому, что наблюдался в интервенционных исследованиях у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом системного типа.

Педиатрическая популяция

В исследование были включены 80 педиатрических пациентов в возрасте 2–17 лет с периодическими синдромами, связанными с криопирином. В целом, не было клинически значимых различий в безопасности применения и профиле переносимости Илариса у педиатрических пациентов по сравнению с общей популяцией пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином (включая взрослых и педиатрических пациентов, N = 211), включая общую частоту и тяжесть инфекционных эпизодов. Инфекции верхних дыхательных путей были наиболее частыми инфекционными заболеваниями.

Кроме того, 6 педиатрических пациентов в возрасте до 2 лет были обследованы в небольшом открытом клиническом исследовании. Профиль безопасности препарата Иларис схож с таковым у пациентов в возрасте от 2 лет.

В течение 16-недельного исследования 102 пациента с TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD и FMF (в возрасте 2–17 лет) получали канакинумаб. В целом, не было клинически значимых различий в профиле безопасности и переносимости канакинумаба у педиатрических пациентов по сравнению с общей популяцией.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 150 мг порошка для раствора для инъекций в 6 мл флаконе из бесцветного стекла; по 1 флакону в коробке. Или по 4 коробки, каждая из которых содержит 150 мг порошка для раствора для инъекций в 6 мл флаконе из бесцветного стекла, в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма Штайн АГ.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности. Шаффхаузерштрассе, 4332 Штайн, Швейцария.