Ilaris

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ILARIS (ILARIS®)

Composizione:

Principio attivo: canakinumab;

1 flaconcino contiene 150 mg di canakinumab;

Eccipienti: saccarosio, L-istidina, cloridrato di L-istidina monoidrato, polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: polvere liofilizzata di colore bianco.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Immunosoppressori. Inibitori dell'interleuchina. Codice ATC L04A C08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Canakinumab è un anticorpo monoclonale completamente umano di isotipo IgG1/κ diretto contro l'interleuchina-1 beta (IL-1 beta). Canakinumab si lega in modo specifico e con elevata affinità all'IL-1 beta umano e neutralizza l'attività biologica dell'IL-1 beta umano bloccandone l'interazione con i recettori dell'IL-1, impedendo così l'attivazione del gene indotto dall'IL-1 beta e la produzione di mediatori infiammatori.

Effetti farmacodinamici

Sindromi periodiche associate alla criopirina (CAP-sindrome), sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAP-sindrome), sindrome da iperimmunoglobulinemia D (HID-sindrome)/deficit di mevalonato chinasi (MKD), febbre familiare mediterranea (FMF)

Negli studi clinici condotti su pazienti affetti da sindromi periodiche associate alla criopirina (CAP-sindrome), sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAP-sindrome), sindrome da iperimmunoglobulinemia D (HID-sindrome)/deficit di mevalonato chinasi (MKD) e febbre familiare mediterranea (FMF), caratterizzati da un rilascio incontrollato di IL-1 beta, si è osservata una rapida risposta alla terapia con canakinumab: parametri di laboratorio come livelli elevati di proteina C reattiva (PCR) e amiloide sierico A (SAA), neutrofili, piastrine e leucocitosi si sono normalizzati rapidamente.

Malattia di Still (compresa la malattia di Still nell'adulto (AOSD) e l'artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA))

La malattia di Still nell'adulto e l'artrite idiopatica giovanile sistemica sono gravi malattie autoinfiammatorie innate causate da citochine proinfiammatorie, tra cui l'IL-1 beta svolge un ruolo chiave.

I principali segni dell'artrite idiopatica giovanile sistemica comprendono febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, linfadenopatia, polisierosite e artrite.

Il trattamento con canakinumab determina una rapida e sostenuta riduzione sia delle manifestazioni articolari che di quelle sistemiche dell'artrite idiopatica giovanile sistemica, con una significativa riduzione del numero di articolazioni infiammate, un miglioramento della febbre e una diminuzione degli indicatori di fase acuta in gran parte dei pazienti.

Artrite gotta

L'artrite gotta è causata dai cristalli di urato (urato monosodico monoidrato) nelle articolazioni e nei tessuti circostanti, che attivano i macrofagi residenti inducendo la produzione di IL-1 beta attraverso il complesso infiammasoma NALP3. L'attivazione dei macrofagi e il conseguente aumento del rilascio di IL-1 beta portano a una reazione infiammatoria acuta dolorosa. Altri attivatori del sistema immunitario innato, come gli agonisti endogeni dei recettori tipo Toll, possono contribuire all'attivazione trascrizionale del gene dell'IL-1 beta, innescando l'attacco di artrite gotta. Dopo il trattamento con canakinumab, i marcatori dell'infiammazione come la proteina C reattiva (PCR) e l'amiloide sierico A (SAA), insieme ai segni di infiammazione acuta (ad esempio dolore, gonfiore, arrossamento) nell'articolazione colpita, scompaiono rapidamente.

Efficacia clinica e sicurezza

Sindromi periodiche associate alla criopirina (CAP-sindrome)

L'efficacia e la sicurezza di Ilaris sono state dimostrate in pazienti con diversi gradi di gravità della malattia e diversi fenotipi (inclusi casi gravi di sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo/orticaria familiare da freddo, sindrome di Muckle-Wells e malattia infiammatoria multisistemica neonatale/sindrome neurologica cutaneo-articolare cronica infantile). Solo pazienti con mutazione NLRP3 confermata sono stati inclusi nello studio principale.

Nella fase I/II dello studio, Ilaris ha mostrato un rapido inizio d'azione: i sintomi sono scomparsi o si sono notevolmente attenuati entro un giorno. Parametri di laboratorio come livelli di PCR e SAA, numero di neutrofili e piastrine si sono normalizzati rapidamente entro pochi giorni dall'amministrazione di Ilaris.

Lo studio principale di 48 settimane, multicentrico, comprendeva tre fasi: un periodo aperto di 8 settimane (parte I), un periodo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 24 settimane di interruzione del trattamento (parte II) e un periodo aperto di 16 settimane (parte III). L'obiettivo dello studio era valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Ilaris (150 mg o 2 mg/kg ogni 8 settimane) in pazienti affetti da sindromi periodiche associate alla criopirina.

• Parte I: una risposta clinica completa e una risposta dei biomarcatori a Ilaris (definita come valutazione globale del medico sulla malattia autoinfiammatoria e sulla malattia cutanea ≤ al minimo e valori di PCR o SAA < 10 mg/l) è stata osservata nel 97% dei pazienti, entro 7 giorni dall'inizio del trattamento. È stato osservato un significativo miglioramento nella valutazione clinica del medico sull'attività dell'infiammazione autoinfiammatoria: valutazione globale dell'attività della malattia autoinfiammatoria, valutazione della malattia cutanea (orticaria, eruzione cutanea), dolore articolare, mialgia, cefalea/migrazione, congiuntivite, affaticamento/malessere, valutazione di altri sintomi correlati, valutazione dei sintomi da parte del paziente.
• Parte II: nel periodo di interruzione dello studio principale, l'endpoint primario è stato definito come la frazione di pazienti con recidiva della malattia/riacutizzazione: 0% di pazienti con recidiva nel gruppo trattato con Ilaris rispetto all'81% dei pazienti randomizzati al gruppo placebo.
• Parte III: i pazienti che avevano ricevuto placebo nella parte II e nei quali si era verificata una recidiva, sono stati trattati con Ilaris nella parte aperta di estensione dello studio, mantenendo risposta clinica e sierologica dopo l'inclusione.

Tabella 1. Efficacia nella fase III dello studio principale controllato con placebo durante il periodo di interruzione (parte II)

Sono stati condotti due studi di fase III in aperto, non controllati e a lungo termine. In uno di questi è stata valutata la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di canakinumab in pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina. La durata complessiva del trattamento è stata da 6 mesi a 2 anni. L'altro studio era uno studio in aperto con canakinumab per valutare l'efficacia e la sicurezza in pazienti giapponesi con sindromi periodiche associate alla criopirina, della durata di 24 settimane con una fase di estensione fino a 48 settimane. L'obiettivo primario era valutare la frazione di pazienti senza recidiva alla settimana 24, inclusi quelli a cui era stata aumentata la dose.

Nell'analisi combinata di efficacia di questi due studi, il 65,6% dei pazienti precedentemente non trattati con canakinumab ha raggiunto una risposta completa alla dose di 150 mg o 2 mg/kg, mentre l'85,2% dei pazienti ha raggiunto una remissione completa a qualsiasi dose. Tra i pazienti trattati con 600 mg o 8 mg/kg (o anche superiore), il 43,8% ha raggiunto una risposta completa. La percentuale di pazienti di età compresa tra 2 e 4 anni che hanno raggiunto una risposta completa (57,1%) è risultata inferiore rispetto ai pazienti più grandi e agli adulti. Tra i pazienti che hanno raggiunto una risposta completa, l'89,3% ha mantenuto la risposta senza recidive.

L'esperienza clinica in singoli pazienti che hanno raggiunto una risposta completa dopo un aumento della dose a 600 mg (8 mg/kg) ogni 8 settimane indica che una dose più elevata può essere utile per i pazienti che non hanno raggiunto una risposta completa o che non mantengono una risposta completa alle dosi raccomandate (150 mg o 2 mg/kg per pazienti con peso corporeo ≥ 15 kg e ≤ 40 kg). La dose aumentata è stata più frequentemente somministrata a pazienti di età compresa tra 2 e 4 anni e a pazienti con sintomi di NOMID/CINCA rispetto a FCAS o MWS.

È stato condotto uno studio osservazionale di registro della durata di 6 anni per ottenere dati sulla sicurezza e l'efficacia a lungo termine del trattamento con canakinumab in pazienti pediatrici e adulti con sindromi periodiche associate alla criopirina nella pratica clinica abituale. Lo studio ha incluso 243 pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina (tra cui 85 pazienti di età inferiore a 18 anni). L'attività della malattia è stata valutata come assente o lieve/moderata in oltre il 90% dei pazienti in tutti i momenti successivi al periodo iniziale dello studio, e i marcatori sierologici medi dell'infiammazione (PCR e SAA) sono risultati normali (<10 mg/litro) in tutti i momenti successivi al basale. Sebbene circa il 22% dei pazienti trattati con canakinumab abbia richiesto un aggiustamento della dose, solo una piccola percentuale di pazienti (1,2%) ha interrotto il trattamento con canakinumab per mancanza di effetto terapeutico.

Popolazione pediatrica

Negli studi sulle sindromi periodiche associate alla criopirina sono stati coinvolti complessivamente 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni (circa la metà dei quali ha ricevuto una dose basata sul peso corporeo). Nel complesso, nei pazienti pediatrici non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di efficacia, sicurezza e profilo di tollerabilità di Ilaris rispetto alla popolazione generale. La maggior parte dei pazienti pediatrici ha mostrato un miglioramento dei sintomi clinici e dei marcatori oggettivi di infiammazione (ad esempio SAA e PCR).

L'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Ilaris sono state valutate in uno studio in aperto della durata di 56 settimane in pazienti di età pediatrica (≤ 4 anni) con sindromi periodiche associate alla criopirina. Sono stati valutati diciassette pazienti (inclusi 6 pazienti di età inferiore a 2 anni), con dosi iniziali calcolate in base al peso corporeo, pari a 2–8 mg/kg. Lo studio ha inoltre valutato l'effetto di canakinumab sulla formazione di anticorpi contro i vaccini pediatrici standard. Non sono state osservate differenze in termini di sicurezza o efficacia nei pazienti di età inferiore a 2 anni rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 2 anni. Tutti i pazienti che hanno ricevuto vaccini pediatrici standard inattivati (N = 7) hanno mostrato livelli protettivi di anticorpi.

Sindrome associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS), sindrome da iperimmunoglobulinemia D (HIDS) / deficit di mevalonato chinasi (MKD), febbre mediterranea familiare (FMF)

L'efficacia e la sicurezza di canakinumab nel trattamento della sindrome associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS), della sindrome da iperimmunoglobulinemia D (HIDS) / deficit di mevalonato chinasi (MKD) e della febbre mediterranea familiare (FMF) sono state dimostrate in uno studio chiave di fase III (N2301), composto da quattro parti, che ha coinvolto tre coorti distinte di pazienti.

• Parte I: Pazienti di ciascun gruppo di età ≥ 2 anni sono stati inclusi in un periodo di screening di 12 settimane, durante il quale è stata valutata la presenza di un'esacerbazione della malattia.
• Parte II: I pazienti con esacerbazione della malattia sono stati randomizzati in un periodo di trattamento in doppio cieco controllato con placebo della durata di 16 settimane, durante il quale hanno ricevuto 150 mg di canakinumab (2 mg/kg per pazienti con peso corporeo ≤ 40 kg) sottocute o placebo ogni 4 settimane. Ai pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 2 anni è stato consentito partecipare alla parte aperta della Parte II dello studio direttamente come pazienti non randomizzati (e sono stati esclusi dall'analisi primaria dell'efficacia).
• Parte III: I pazienti che hanno completato il periodo di trattamento di 16 settimane e sono stati classificati come responder (rispondenti al trattamento) sono stati nuovamente randomizzati in un periodo in doppio cieco di interruzione della durata di 24 settimane, durante il quale hanno ricevuto 150 mg di canakinumab (2 mg/kg per pazienti con peso corporeo ≤ 40 kg) sottocute o placebo ogni 8 settimane.
• Parte IV: Tutti i pazienti della Parte III che hanno ricevuto canakinumab hanno avuto diritto a partecipare a un'estensione aperta di 72 settimane di trattamento.

In totale sono stati arruolati 185 pazienti di età compresa tra 28 giorni e 181 pazienti di età ≥ 2 anni sono stati randomizzati nella Parte II dello studio.

Il criterio primario di efficacia per il periodo di trattamento randomizzato (Parte II) era la percentuale di responder in ciascun gruppo che mostrava, entro il giorno 15, una riduzione dell'indice di esacerbazione della malattia e non presentava una nuova esacerbazione per il resto del periodo di trattamento di 16 settimane (definita come risposta completa). La riduzione dell'indice di esacerbazione della malattia era definita come un punteggio globale del medico (PGA) per l'attività della malattia < 2 ("malattia minima o assente") e un livello di PCR entro i limiti normali (≤ 10 mg/l) o una riduzione ≥ 70% rispetto al basale. Una nuova esacerbazione era definita come un punteggio PGA ≥ 2 ("malattia lieve, moderata o grave") e un livello di PCR ≥ 30 mg/l. I criteri secondari, basati sui risultati alla settimana 16 (fine della Parte II), includevano la percentuale di pazienti che raggiungevano un PGA < 2, la percentuale di pazienti con remissione sierologica (definita come PCR ≤ 10 mg/l) e la percentuale di pazienti con livello di SAA normalizzato (definito come SAA ≤ 10 mg/l).

Rispetto al criterio primario di efficacia, canakinumab si è dimostrato superiore al placebo per tutte e tre le gruppi di malattia. Canakinumab ha mostrato anche un'efficacia superiore rispetto al placebo nei criteri secondari PGA < 2 e PCR ≤ 10 mg/l in tutti e tre i gruppi. Una maggiore percentuale di pazienti ha normalizzato il livello di SAA (≤ 10 mg/l) alla settimana 16 con canakinumab rispetto al placebo in tutti e tre i gruppi, con una differenza statisticamente significativa osservata nei pazienti con TRAPS.

Tabella 2. Efficacia nella fase III dello studio chiave randomizzato controllato con placebo durante il periodo di trattamento (Parte II)

Titrazione della dose

Nella parte II dello studio, i pazienti trattati con canakinumab che presentavano un’attività persistente della malattia hanno ricevuto una dose supplementare di 150 mg (oppure 2 mg/kg per i pazienti con peso corporeo ≤ 40 kg) entro il primo mese. Questa dose supplementare può essere somministrata già dopo 7 giorni dalla prima dose di trattamento. Tutti i pazienti sottoposti a titolazione sono rimasti nel gruppo con dose aumentata di 300 mg (oppure 4 mg/kg per i pazienti con peso corporeo ≤ 40 kg) ogni 4 settimane.

Durante l’analisi sperimentale del punto finale primario, si è osservato che nei pazienti con risposta inadeguata dopo la prima dose, l’aumento della dose entro il primo mese a 300 mg (oppure 4 mg/kg) ogni 4 settimane ha ulteriormente migliorato il controllo della riacutizzazione, la riduzione dell’attività della malattia e la normalizzazione dei livelli di PCR e SAA.

Pazienti pediatrici

Due pazienti non randomizzati con sindrome HID/MKD di età compresa tra >28 giorni e <2 anni sono stati inclusi nello studio e hanno ricevuto canakinumab. Un paziente ha ottenuto la risoluzione dell’indice di riacutizzazione entro il giorno 15 dopo una singola dose di canakinumab di 2 mg/kg, ma ha interrotto il trattamento dopo questa prima dose a causa di eventi avversi gravi (pancitopenia e insufficienza epatica). Prima dell’inclusione nello studio, questo paziente aveva riportato anamnesi di purpura trombocitopenica immune e uno stato clinico attivo con alterazioni della funzionalità epatica. Il secondo paziente ha ricevuto una dose iniziale di canakinumab di 2 mg/kg e una dose supplementare di 2 mg/kg alla terza settimana, e alla quinta settimana è stato sottoposto a titolazione fino alla dose di 4 mg/kg, somministrata ogni 4 settimane fino alla fine della parte II dello studio. La risoluzione della riacutizzazione è stata raggiunta entro la quinta settimana e il paziente non ha manifestato nuove riacutizzazioni fino alla fine della parte II dello studio (16ª settimana).

Malattia di Still (malattia di Still dell’adulto (AOSD) e artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA))

Artrite idiopatica giovanile sistemica

L’efficacia di Ilaris nel trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica attiva è stata valutata in due studi principali (G2305 e G2301). I pazienti inclusi nello studio avevano un’età compresa tra 2 e 20 anni (età media di 8,5 anni e durata media della malattia di 3,5 anni all’inizio dello studio) e presentavano una malattia attiva definita dalla presenza di almeno 2 articolazioni con artrite attiva, febbre e aumento della PCR.

Studio G2305

G2305 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 settimane. In questo studio è stata valutata l’efficacia a breve termine di Ilaris in 84 pazienti, randomizzati per ricevere una singola dose di 4 mg/kg (fino a un massimo di 300 mg) di Ilaris o placebo. L’obiettivo principale era determinare la percentuale di pazienti che al giorno 15 avevano raggiunto un miglioramento minimo del 30% secondo i criteri pediatrici dell’American College of Rheumatology (ACR). Tali criteri sono stati adattati per consentire l’inclusione di pazienti senza febbre. Il trattamento con Ilaris ha migliorato tutti gli indicatori ACR rispetto al placebo sia al giorno 15 che al giorno 29 (tabella 3).

Tabella 3. Parametri pediatrici ACR e stato della malattia al giorno 15 e al giorno 29

I risultati degli indici pediatrici adattati dell'ACR, che includevano componenti sistemici e articolari, erano coerenti con i risultati generali degli indici ACR. Al giorno 15, la variazione media dal valore basale nel numero di articolazioni con artrite attiva e nell'ampiezza di movimento limitata era rispettivamente del −67 % e −73 % per Ilaris (N = 43), rispetto a una mediana di variazione dello 0 % e 0 % nel gruppo placebo (N = 41). La variazione media della scala del dolore nel paziente (0–100 mm della scala visiva analogica) al giorno 15 era di 50,0 mm per Ilaris (N = 43) rispetto a +4,5 mm per il placebo (N = 25). La variazione media del dolore nei pazienti era coerente al giorno 29.

Studio G2301

G2301 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sulla prevenzione delle riacutizzazioni con il trattamento con Ilaris. Lo studio era composto da due parti con due endpoint primari indipendenti (riduzione riuscita dei corticosteroidi e tempo fino all'infiammazione). Nella parte I (aperta), 177 pazienti sono stati arruolati e hanno ricevuto 4 mg/kg (fino a 300 mg) di Ilaris, somministrato ogni 4 settimane per un periodo fino a 32 settimane. I pazienti nella parte II (in doppio cieco) hanno ricevuto Ilaris 4 mg/kg o placebo ogni 4 settimane fino all'osservazione di 37 riacutizzazioni.

Riduzione della dose di corticosteroidi

Dei 128 pazienti che assumevano corticosteroidi e partecipavano alla parte I dello studio, 92 pazienti hanno tentato di ridurre la dose di corticosteroidi. Cinquantasette (62 %) di questi sono riusciti a ridurre significativamente la dose di corticosteroidi, e 42 (46 %) hanno interrotto l'uso di corticosteroidi.

Tempo fino alla prima riacutizzazione

Nei pazienti trattati con Ilaris nella parte II dello studio, si è osservata una riduzione del 64 % del rischio di riacutizzazione della malattia rispetto al gruppo placebo (hazard ratio 0,36; IC 95 %: 0,17–0,75; p = 0,0032). In 63 dei 100 pazienti arruolati nella parte II dello studio, nel gruppo placebo o in quello con canakinumab, non si è verificata alcuna riacutizzazione durante il periodo di osservazione (massimo fino a 80 settimane).

Risultati degli studi G2305 e G2301 relativi alla salute e alla qualità della vita

Durante il trattamento con Ilaris si è osservato un miglioramento clinicamente significativo della funzione fisica e della qualità della vita dei pazienti. Nello studio G2305, secondo il questionario di valutazione dello stato di salute pediatrico, il miglioramento medio quadrati minimi era di 0,69 nel gruppo Ilaris rispetto al gruppo placebo, superando di 3,6 volte la differenza minima clinicamente significativa di 0,19 (p = 0,0002). Il miglioramento medio rispetto al valore basale alla fine della parte II dello studio G2301 era di 0,88 (79 %). Si è osservato un miglioramento statisticamente significativo nei punteggi del questionario di valutazione dello stato di salute pediatrico PF50 nel gruppo Ilaris rispetto al gruppo placebo nello studio G2305 (stato fisico p = 0,0012; benessere psicosociale p = 0,0017).

Analisi combinata dell'efficacia

I dati dei primi 12 settimane di trattamento con Ilaris, ottenuti dagli studi G2305, G2301 e da uno studio esteso, sono stati combinati per valutare l'efficacia. Questi dati mostrano miglioramenti simili rispetto al valore basale negli indici pediatrici adattati ACR e nei loro componenti già alla settimana 12, rispetto a quanto osservato nello studio controllato con placebo (G2305). Alla settimana 12, gli indici pediatrici adattati ACR30, 50, 70, 90 e 100 erano rispettivamente del 70 %, 69 %, 61 %, 49 % e 30 %, mentre il 28 % dei pazienti presentava una malattia inattiva (N = 178).

L'efficacia osservata negli studi G2305 e G2301 è stata mantenuta in uno studio esteso aperto a lungo termine, attualmente in corso (dati disponibili con una mediana di osservazione di 49 settimane). In questo studio, 25 pazienti che avevano mostrato una forte risposta secondo l'ACR per almeno 5 mesi hanno ridotto la dose di Ilaris a 2 mg/kg ogni 4 settimane e hanno mantenuto la risposta pediatrica ACR100 durante il trattamento con dose ridotta (mediana di 32 settimane, intervallo 8–124 settimane).

Sebbene i dati siano limitati, gli studi clinici indicano che i pazienti che non rispondono al trattamento con tocilizumab o anakinra possono rispondere al trattamento con canakinumab.

Studio G2306

Lo studio G2306 era uno studio aperto per valutare il mantenimento della risposta al trattamento con la riduzione della dose di canakinumab (2 mg/kg ogni 4 settimane) o con l'allungamento dell'intervallo (4 mg/kg ogni 8 settimane) in pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica che ricevevano canakinumab 4 mg/kg ogni 4 settimane. Settantacinque pazienti di età compresa tra 2 e 22 anni, che avevano mantenuto uno stato inattivo della malattia per almeno 6 mesi consecutivi (remissione clinica) con monoterapia con canakinumab, inclusi pazienti che avevano mantenuto uno stato inattivo della malattia interrompendo il trattamento concomitante con corticosteroidi e/o metotrexato da almeno 4 settimane, sono stati randomizzati per ricevere canakinumab 2 mg/kg ogni 4 settimane (N = 38) o canakinumab 4 mg/kg ogni 8 settimane (N = 37). Dopo 24 settimane, il 71 % (27/38) dei pazienti che ricevevano la dose ridotta (2 mg/kg ogni 4 settimane) e l'84 % (31/37) dei pazienti con intervallo di somministrazione allungato (4 mg/kg ogni 8 settimane) sono riusciti a mantenere uno stato inattivo della malattia per 6 mesi. Tra i pazienti in remissione clinica che hanno continuato con ulteriore riduzione della dose (1 mg/kg ogni 4 settimane) o allungamento dell'intervallo di somministrazione (4 mg/kg ogni 12 settimane), il 93 % (26/28) e il 91 % (30/33) dei pazienti rispettivamente hanno mantenuto uno stato inattivo della malattia per 6 mesi. Ai pazienti che mantenevano uno stato inattivo della malattia per ulteriori 6 mesi a questa dose minima è stato permesso di interrompere il trattamento con canakinumab. Nel complesso, il 33 % (25/75) dei pazienti randomizzati per ridurre la dose o allungare l'intervallo di somministrazione è riuscito a interrompere il trattamento con canakinumab e a mantenere uno stato inattivo della malattia per 6 mesi. Il tasso di eventi avversi in entrambi i gruppi di trattamento era simile a quello dei pazienti che ricevevano canakinumab 4 mg/kg ogni 4 settimane.

Malattia di Still dell'adulto (AOSD)

L'efficacia di canakinumab alla dose di 4 mg/kg (massimo fino a 300 mg), somministrato ogni 4 settimane a pazienti con AOSD, in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con 36 pazienti (età compresa tra 22 e 70 anni) era simile a quella osservata nei pazienti con SJIA. Nello studio GDE01T, una maggiore proporzione di pazienti (12/18, 66,7 %) nel gruppo canakinumab rispetto al gruppo placebo (7/17, 41,2 %) ha mostrato un miglioramento rispetto al valore basale dell'indice di attività della malattia DAS28-ESR > 1,2 alla settimana 12, risultato non statisticamente significativo (odds ratio 2,86, differenza nel trattamento [%] 25,49 [IC 95 %: 9,43, 55,80]). Entro 4 settimane, 7 su 18 pazienti (38,9 %) trattati con canakinumab avevano già raggiunto la remissione DAS28-ESR rispetto a 2 su 17 pazienti (11,8 %) che ricevevano placebo.

Questi dati sono coerenti con i risultati dell'analisi combinata dell'efficacia di 418 pazienti con SJIA, che ha mostrato che l'efficacia di canakinumab nel sottogruppo di pazienti con SJIA di età compresa tra 16 e < 20 anni (n = 34) corrispondeva all'efficacia osservata nei pazienti di età inferiore ai 16 anni (n = 384).

Artrite gotta

L'efficacia di Ilaris nel trattamento delle crisi acute di artrite gotta è stata dimostrata in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati attivamente, in pazienti con artrite gotta ricorrente (3 o più crisi nei 12 mesi precedenti) in cui l'uso di FANS o colchicina non era possibile (a causa di controindicazioni, intolleranza o insufficiente efficacia). Gli studi avevano una durata di 12 settimane con un'estensione in doppio cieco di ulteriori 12 settimane. In totale, 225 pazienti hanno ricevuto Ilaris per via sottocutanea a una dose di 150 mg e 229 pazienti hanno ricevuto triamcinolone acetonide (TA) per via intramuscolare a una dose di 40 mg al momento dell'inizio dello studio e in caso di recidiva. Il numero medio di crisi di artrite gotta nei 12 mesi precedenti era di 6,5. Più dell'85 % dei pazienti aveva comorbidità, inclusa ipertensione arteriosa (60 %), diabete mellito (15 %), malattia coronarica (12 %) e malattie renali croniche di stadio ≥ 3 (25 %). Circa un terzo dei pazienti inclusi nello studio (76 [33,8 %] nel gruppo Ilaris e 84 [36,7 %] nel gruppo triamcinolone) non poteva assumere FANS e colchicina (intolleranza, controindicazioni o mancata risposta). La terapia concomitante per la riduzione degli urati (ULT) era in uso nel 42 % dei pazienti all'arruolamento.

Gli endpoint primari composti erano: (I) intensità del dolore nell'artrite gotta (su scala visiva analogica, VAS) dopo 72 ore dall'assunzione della dose e (II) tempo alla prima nuova crisi di artrite gotta.

Nella popolazione generale dello studio, l'intensità del dolore era statisticamente significativamente inferiore con Ilaris 150 mg rispetto al triamcinolone acetonide dopo 72 ore. Ilaris riduce anche il rischio di ulteriori crisi (vedi tabella 4).

I risultati di efficacia nel sottogruppo di pazienti che non possono assumere FANS e colchicina, e quelli che assumevano ULT, non avevano risposto all'ULT o avevano controindicazioni all'ULT (N = 101), erano coerenti con lo studio nella popolazione generale, con differenze statisticamente significative rispetto al triamcinolone acetonide per l'intensità del dolore dopo 72 ore (−10,2 mm, p = 0,0208) e per la riduzione del rischio di ulteriori crisi (hazard ratio 0,39, p = 0,0047 alla settimana 24).

I risultati di efficacia per il sottogruppo ridotto, limitato ai pazienti che assumevano ULT (N = 62), sono riportati nella tabella 3. Il trattamento con Ilaris ha determinato una riduzione del dolore e del rischio di ulteriori crisi nei pazienti che assumono ULT e che non possono assumere FANS e colchicina, sebbene la differenza nel trattamento rispetto al triamcinolone acetonide fosse meno pronunciata rispetto alla popolazione generale dello studio.

Tabella 4. Efficacia nella popolazione generale dello studio e nel sottogruppo di pazienti che assumono ULT e che non possono assumere FANS o colchicina

I risultati dello studio sulla sicurezza hanno mostrato un aumento del numero di eventi avversi dopo l'uso di canakinumab rispetto al triamcinolone acetonide: il 66 % contro il 53 % di pazienti che hanno manifestato qualsiasi evento negativo e il 20 % contro il 10 % di pazienti che hanno manifestato infezioni, durante 24 settimane.

Pazienti anziani

Complessivamente, l'efficacia, la sicurezza e il profilo di tollerabilità di Ilaris nei pazienti anziani (≥ 65 anni) sono risultati paragonabili a quelli nei pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Pazienti in terapia per la riduzione degli urati (ULT)

Negli studi clinici, Ilaris è stato utilizzato in sicurezza in associazione con ULT. Nella popolazione complessiva dello studio, i pazienti in terapia ULT hanno mostrato una riduzione meno pronunciata del dolore e una riduzione del rischio di ulteriori attacchi di artrite gottaica rispetto ai pazienti non in terapia ULT.

Immunogenicità

Non sono state osservate reazioni anafilattiche in pazienti trattati con Ilaris.

Anticorpi diretti contro il farmaco Ilaris sono stati osservati in circa l'1,5 %, il 3 % e il 2 % dei pazienti trattati con Ilaris per il trattamento dei sindromi periodici associati alla criopirina, artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA) e artrite gottaica, rispettivamente.

Non sono stati osservati anticorpi diretti contro canakinumab in pazienti con sindrome TRAP, sindrome HID/MKD e FMF che hanno ricevuto dosi di 150 mg e 300 mg per 16 settimane di trattamento.

Popolazione pediatrica

Il richiedente ha completato quattro piani di studio pediatrici riguardanti canakinumab (per il sindrome CAP, SJIA, FMF – sindrome HID/MKD e sindrome TRAP, rispettivamente). Questa informazione sul medicinale è stata aggiornata per includere i risultati degli studi sull'uso di canakinumab nella popolazione pediatrica.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi su Ilaris in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con artrite gottaica.

Farmacocinetica.

Sindromi periodici associati alla criopirina (CAPS)

Assorbimento

La concentrazione plasmatica massima di canakinumab (Cmax) è stata osservata circa 7 giorni dopo la somministrazione sottocutanea singola di 150 mg in pazienti adulti con CAPS. La semivita media è risultata di 26 giorni. I valori medi di Cmax e AUCinf dopo una dose sottocutanea singola di 150 mg in un paziente adulto tipico con CAPS (70 kg) sono stati di 15,9 µg/ml e 708 µg*d/ml. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione sottocutanea di canakinumab è stimata al 66 %. I parametri di esposizione (ad esempio AUC e Cmax) sono aumentati in modo proporzionale alla dose nell'intervallo da 0,30 a 10,0 mg/kg somministrati come infusione endovenosa, oppure da 150 a 600 mg come iniezione sottocutanea. I valori previsti di esposizione a regime stazionario (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) dopo somministrazione sottocutanea di 150 mg (o 2 mg/kg) ogni 8 settimane sono risultati leggermente più elevati nei pazienti con peso corporeo compreso tra 40 e 70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) rispetto a quelli con peso corporeo < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) e > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Il coefficiente di accumulo previsto è risultato pari a 1,3 dopo 6 mesi di somministrazione sottocutanea di 150 mg di canakinumab ogni 8 settimane.

Distribuzione

Canakinumab si lega all'IL-1 beta nel siero. Il volume di distribuzione (Vss) di canakinumab varia in base al peso corporeo. È stato calcolato pari a 6,2 litri in pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina con peso corporeo di 70 kg.

Eliminazione

La clearance apparente (CL/F) di canakinumab aumenta con il peso corporeo. È stimata pari a 0,17 l/giorno in pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina con peso corporeo di 70 kg e a 0,11 l/giorno in pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica con peso corporeo di 33 kg.

Non sono state osservate evidenze di un aumento della clearance o di variazioni farmacocinetiche dipendenti dal tempo dopo somministrazioni ripetute. Dopo correzione per il peso corporeo, non sono state osservate differenze farmacocinetiche in base al sesso o all'età del paziente.

Sindrome TRAP, sindrome HID/MKD e FMF

La biodisponibilità nei pazienti con sindrome TRAP, sindrome HID/MKD e FMF non è stata determinata separatamente. La clearance apparente (CL/F) nella popolazione con sindrome TRAP, sindrome HID/MKD e FMF con peso corporeo di 55 kg (0,14 l/g) è risultata paragonabile a quella nella popolazione con sindrome CAP con peso corporeo di 70 kg (0,17 l/giorno). Il volume apparente di distribuzione (V/F) è risultato pari a 4,96 l con peso corporeo di 55 kg.

Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute di 150 mg ogni 4 settimane, la concentrazione minima di canakinumab alla 16ª settimana (Cmin) è stata stimata pari a 15,4±6,6 µg/ml. L'AUCtau stabile stimata è risultata pari a 636,7±260,2 µg*d/ml.

Malattia di Still (artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA) e malattia di Still dell'adulto (AOSD))

La biodisponibilità nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica non è stata determinata separatamente. La clearance apparente per chilogrammo di peso corporeo (CL/F per 1 kg) è stata confrontata nei gruppi di pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica e sindromi periodiche associate alla criopirina (0,004 l/giorno/kg). Il volume apparente di distribuzione per chilogrammo di peso corporeo (V/F per kg) è risultato pari a 0,14 l/kg.

Dopo somministrazione ripetuta di dosi di 4 mg/kg ogni 4 settimane, il coefficiente di accumulo di canakinumab è risultato 1,6 volte maggiore nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 110 giorni. I valori medi previsti complessivi (±DS) di Cmin,ss, Cmax,ss e AUC,ss4w sono risultati rispettivamente 14,7±8,8 µg/ml, 36,5±14,9 µg/ml e 696,1±326,5 µg*giorno/ml.

In base alle fasce d'età, l'AUCss4w è risultato pari a 692, 615, 707 e 742 µg*giorno/ml nei pazienti di età compresa tra 2-3, 4-5, 6-11 e 12-19 anni, rispettivamente. In base alla stratificazione per peso corporeo, si è osservata una mediana di esposizione inferiore (30-40 %) di Cmin,ss (11,4 rispetto a 19 µg/ml) e di AUCss (594 rispetto a 880 µg*giorno/ml) nel gruppo di pazienti con peso corporeo più basso (≤ 40 kg) rispetto ai pazienti con peso corporeo più elevato (> 40 kg).

Sulla base dell'analisi di modellizzazione farmacocinetica di popolazione, la farmacocinetica di canakinumab in giovani adulti con SJIA di età compresa tra 16 e 20 anni è risultata simile a quella nei pazienti di età inferiore ai 16 anni. L'esposizione prevista a regime stazionario con una dose di 4 mg/kg (massimo 300 mg) in pazienti di età superiore ai 20 anni è risultata paragonabile a quella nei pazienti con SJIA di età inferiore ai 20 anni.

Pazienti con artrite gottaica

La biodisponibilità nei pazienti con artrite gottaica non è stata determinata. La clearance apparente per chilogrammo di peso corporeo (CL/F per kg) è stata confrontata nei gruppi di pazienti con artrite gottaica e CAPS (0,004 l/giorno/kg). L'esposizione media in un paziente tipico con artrite gottaica (93 kg) dopo una dose sottocutanea singola di 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml e AUCinf: 495 µg*d/ml) è risultata inferiore rispetto a quella nei pazienti tipici con CAPS con peso corporeo di 70 kg (15,9 µg/ml e 708 µg*d/ml). Questo dato è coerente con l'aumento osservato di CL/F in relazione al peso corporeo.

Il coefficiente di accumulo previsto è risultato 1,1 volte maggiore dopo somministrazione sottocutanea di canakinumab alla dose di 150 mg ogni 12 settimane.

Bambini

La concentrazione massima di canakinumab è stata raggiunta tra 2 e 7 giorni dopo la somministrazione sottocutanea singola di canakinumab alla dose di 150 mg o 2 mg/kg in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 4 anni. Il periodo di emivita è risultato compreso tra 22,9 e 25,7 giorni, simile a quello negli adulti. Sulla base dell'analisi di modellizzazione farmacocinetica, la farmacocinetica di canakinumab nei bambini di età compresa tra 2 e 4 anni è risultata analoga a quella nei pazienti di età pari o superiore a 4 anni.

È stato determinato che, dopo somministrazione sottocutanea, il grado di assorbimento diminuisce con l'età e aumenta nei pazienti più giovani. Di conseguenza, il Tmax è risultato più breve (3,6 giorni) nei pazienti più giovani con artrite idiopatica giovanile sistemica (2-3 anni) rispetto ai pazienti più anziani con artrite idiopatica giovanile sistemica (12-19 anni; Tmax: 6 giorni). Non è stato osservato alcun effetto negativo sulla biodisponibilità (AUCss).

Un'analisi farmacocinetica aggiuntiva ha mostrato che la farmacocinetica di canakinumab in 6 pazienti di età inferiore ai 2 anni con sindromi periodiche associate alla criopirina è risultata simile a quella nei bambini di età compresa tra 2 e 4 anni. La modellizzazione farmacocinetica di popolazione indica che i livelli previsti di esposizione dopo una dose di 2 mg/kg sono risultati paragonabili nei pazienti pediatrici con sindromi periodiche associate alla criopirina, ma del 40 % inferiori nei pazienti con peso corporeo molto basso, ad esempio 10 kg, rispetto ai pazienti adulti (dose 150 mg/kg). Questo dato è coerente con i livelli di esposizione più elevati osservati nei gruppi di pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina con peso corporeo più elevato.

La farmacocinetica è la stessa nei bambini con sindromi periodiche associate alla criopirina, sindrome TRAP, sindrome HID/MKD e FMF e artrite idiopatica giovanile sistemica.

Pazienti anziani

Non sono state osservate variazioni dei parametri farmacocinetici basate sulla clearance o sul volume di distribuzione nei pazienti anziani rispetto ai pazienti adulti di età inferiore ai 65 anni.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno evidenziato un rischio specifico per l'uomo sulla base degli studi di reattività incrociata, somministrazione ripetuta di dosi, immunotossicità, tossicità riproduttiva e tossicità giovanile, effettuati con canakinumab o con anticorpi murini anti-IL-1 beta murini.

Poiché canakinumab si lega all'IL-1 beta animale (C. jacchus) e umano con affinità simile, la sicurezza di canakinumab è stata studiata negli animali. Nessun effetto indesiderato di canakinumab è stato osservato dopo somministrazione due volte alla settimana per 26 settimane o nello studio di tossicità dello sviluppo embrio-fetale in animali gravidi. Le concentrazioni plasmatiche ben tollerate negli animali superano almeno di 42 volte (Cmax) e 78 volte (CAVG) le concentrazioni plasmatiche nei pazienti pediatrici con CAPS (peso corporeo 10 kg) trattati con dosi cliniche di canakinumab fino a 8 mg/kg sottocutaneo ogni 8 settimane. Inoltre, non sono stati rilevati anticorpi contro canakinumab in questi studi. Non è stata dimostrata alcuna reattività incrociata tissutale non specifica dopo applicazione di canakinumab su tessuti umani sani.

Non sono stati condotti studi formali sulla cancerogenicità di canakinumab.

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale in animali, canakinumab non ha mostrato effetti tossici sull'organismo materno, effetti embriotossici o teratogeni dopo somministrazione durante l'organogenesi.

Nessun effetto indesiderato è stato osservato con anticorpi murini anti-IL-1 beta murini in una serie di studi riproduttivi e su topi giovanili. Gli anticorpi anti-IL-1 beta murini non hanno mostrato effetti avversi sul feto o sulla crescita dei neonati dopo somministrazione alla madre in fase avanzata di gravidanza, durante il parto e l'allattamento. Le alte dosi utilizzate in questi studi erano massimamente efficaci nell'inibire l'attività di IL-1 beta.

Gli studi immunotossicologici su topi con anticorpi murini anti-IL-1 beta murini hanno mostrato che la neutralizzazione di IL-1 beta non ha alcun effetto sugli indicatori immunologici e non provoca alterazioni della funzione immunitaria nei topi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sindromi da febbre periodica

Ilaris è indicato per il trattamento dei seguenti sindromi da febbre periodica autoinfiammatoria negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 2 anni di età:

Sindromi periodiche associate alla criopirina

Trattamento delle sindromi periodiche associate alla criopirina negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 2 anni di età con peso corporeo di almeno 7,5 kg, inclusi:

• sindrome di Muckle-Wells;
• malattia infiammatoria multisistemica neonatale/sindrome neurologica cronica pediatrica cutaneo-articolare;
• forme gravi di sindrome autoinfiammatorio familiare da freddo/sindrome da orticaria familiare da freddo con sintomi non tipici dell'orticaria indotta dal freddo.

Sindrome associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS).

Sindrome da iperimmunoglobulinemia D (HIDS)/deficit di mevalonato chinasi (MKD).

Febbre mediterranea familiare (FMF).

Deve essere utilizzato in associazione con la colchicina, se necessario.

Ilaris è inoltre indicato per il trattamento delle seguenti malattie:

Malattia di Still

Ilaris è indicato per il trattamento dell'attività della malattia di Still, compresa la malattia di Still dell'adulto (AOSD) e l'artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA) in pazienti a partire dai 2 anni di età, nei quali non è stata ottenuta una risposta adeguata alla terapia precedente con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. Ilaris può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con metotrexato.

Artrite gottaica

Trattamento sintomatico di pazienti adulti con attacchi frequenti di artrite gottaica (almeno 3 attacchi negli ultimi 12 mesi) nei casi in cui i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e la colchicina sono controindicati, non tollerati o non efficaci e quando la ripetizione di cicli di trattamento con corticosteroidi non è accettabile.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Infezioni attive e gravi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Le interazioni di canachinumab con altri medicinali non sono state valutate in studi formali.

Un aumento del numero di casi di infezioni gravi è stato osservato con l'uso combinato di un altro inibitore dell'IL-1 e inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). L'uso concomitante di canachinumab con inibitori del TNF non è raccomandato poiché aumenta il rischio di infezioni gravi.

L'attività degli enzimi epatici CYP450 può essere inibita da citochine che stimolano l'infiammazione cronica, come l'interleuchina-1 beta (IL-1 beta). Pertanto, l'attività del CYP450 può essere modificata durante un'intensa terapia inibitoria delle citochine, ad esempio con canachinumab. Questo aspetto ha rilevanza clinica per i substrati del CYP450 con indice terapeutico stretto, quando la dose viene aggiustata individualmente. All'inizio del trattamento con canachinumab in combinazione con questo tipo di farmaco, è necessario effettuare un monitoraggio terapeutico dell'effetto o della concentrazione del principio attivo e, se necessario, aggiustare la dose.

Non sono disponibili dati sull'effetto dei vaccini vivi attenuati o sulla trasmissione secondaria di infezioni derivanti da vaccini vivi attenuati nei pazienti che assumono canachinumab. Pertanto, i vaccini vivi attenuati non devono essere somministrati contemporaneamente a Ilaris, salvo nei casi in cui i benefici superino chiaramente i rischi. Se la vaccinazione con vaccini vivi attenuati è prevista dopo l'inizio del trattamento con canachinumab, si raccomanda un intervallo di almeno 3 mesi dall'ultima iniezione di canachinumab prima della successiva iniezione.

I risultati di uno studio condotto su volontari adulti sani hanno dimostrato che una singola dose di 300 mg di Ilaris non influenza l'induzione né il mantenimento della risposta anticorpale dopo vaccinazione antinfluenzale o con vaccino contro il meningococco basato su proteina glicosilata.

I risultati di uno studio aperto della durata di 56 settimane su pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina di età fino a 4 anni hanno mostrato che tutti i pazienti che hanno ricevuto vaccini inattivati, conformi agli standard vaccinali pediatrici, hanno sviluppato livelli protettivi di anticorpi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Infezioni

L’uso di canakinumab è stato associato a un aumento del numero di casi di infezioni gravi. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per sintomi di infezione durante e dopo il trattamento con canakinumab. I medici devono usare cautela nell’impiegare canakinumab in pazienti con infezioni attive, con anamnesi di infezioni ricorrenti o con condizioni predisponenti alle infezioni.

Trattamento dei sindromi periodici associati alla criopirina (CAP), sindrome TRAP, sindrome HID/MKD, FMF e malattia di Still (SJIA e AOSD)

Canakinumab non deve essere somministrato durante un’infezione attiva che richieda un intervento medico.

Trattamento dell’artrite gottaosa

Canakinumab non deve essere somministrato durante un’infezione attiva.

L’uso contemporaneo del medicinale Ilaris con inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) non è raccomandato poiché aumenta il rischio di infezioni gravi.

Sono stati riportati singoli casi di infezioni insolite o opportuniste (inclusi aspergillosi, infezioni da micobatteri atipici, herpes zoster) durante il trattamento con canakinumab. Tuttavia, un legame causale tra canakinumab e questi eventi non può essere escluso.

Screening per la tubercolosi

Circa il 12% dei pazienti con sindromi periodici associati alla criopirina ha mostrato un risultato positivo al test cutaneo della tubercolina (PPD) negli studi clinici, pur ricevendo canakinumab senza segni clinici di infezione tubercolare latente o attiva.

Non è noto se l’uso di inibitori dell’interleuchina-1 (IL-1), come il canakinumab, aumenti il rischio di riattivazione della tubercolosi. Prima di iniziare la terapia, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per tubercolosi attiva e latente. Il medico deve effettuare un’accurata anamnesi. In tutti i pazienti (possono applicarsi raccomandazioni locali) devono essere effettuati i test di screening appropriati (ad esempio, test cutaneo della tubercolina, test di rilascio dell’interferone gamma o radiografia del torace). I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di sintomi di tubercolosi durante e dopo il trattamento con canakinumab. I pazienti devono essere informati che, se durante la terapia con canakinumab compaiono sintomi indicativi di tubercolosi (ad esempio tosse persistente, perdita di peso, febbre subfebrile), devono consultare immediatamente il medico. Se il test di Mantoux è positivo, specialmente in pazienti ad alto rischio, si dovrebbero considerare metodi alternativi di screening per l’infezione tubercolare.

Neutropenia e leucopenia

Neutropenia (conteggio assoluto dei neutrofili [ANC] < 1,5 × 10⁹/l) e leucopenia sono state osservate con l’uso di medicinali che inibiscono l’IL-1, inclusi canakinumab. Il trattamento con canakinumab non deve essere iniziato in pazienti con neutropenia o leucopenia. Si raccomanda di valutare il livello dei globuli bianchi, compreso il numero di neutrofili, prima dell’inizio del trattamento e a 1 e 2 mesi dopo l’inizio. Nei pazienti cronici o in quelli sottoposti a trattamenti ripetuti, si raccomanda anche una valutazione periodica dei globuli bianchi durante il trattamento. Se un paziente entra in uno stato neutropenico o leucopenico, si raccomanda un attento monitoraggio dei globuli bianchi e si deve considerare la necessità di interrompere il trattamento.

Neoplasie maligne

Neoplasie maligne sono state riportate in pazienti trattati con canakinumab. Il rischio di sviluppare tumori maligni con l’uso di inibitori dell’IL-1 non è noto.

Reazioni di ipersensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità con canakinumab. La maggior parte di questi casi era di lieve gravità. Durante lo sviluppo clinico di Ilaris in oltre 2600 pazienti, non sono state osservate reazioni anafilattoidi o anafilattiche. Tuttavia, il rischio di gravi reazioni di ipersensibilità, non insolito con proteine iniettabili, non può essere escluso.

Funzionalità epatica

Negli studi clinici sono stati osservati episodi brevi e asintomatici di aumento dei livelli sierici delle transaminasi o della bilirubina.

Vaccinazione

Non sono disponibili dati sul rischio di trasmissione secondaria di infezioni da vaccini vivi attenuati nei pazienti che assumono canakinumab. Pertanto, i vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente a canakinumab, salvo nei casi in cui i benefici superino chiaramente i rischi.

Prima di iniziare la terapia con canakinumab, si raccomanda che adulti e bambini ricevano, se necessario, tutti i vaccini raccomandati, inclusi il vaccino antipneumococcico e il vaccino antinfluenzale inattivato.

Mutazione nel gene NLRP3 nei pazienti con sindromi periodici associati alla criopirina

L’esperienza clinica nei pazienti con sindromi periodici associati alla criopirina senza mutazione confermata nel gene NLRP3 è limitata.

Sindrome da attivazione macrofagica nei pazienti con malattia di Still

La sindrome da attivazione macrofagica è una condizione potenzialmente letale nota per svilupparsi in pazienti con malattie reumatologiche, in particolare nei pazienti con malattia di Still. In caso di sviluppo o sospetto di sindrome da attivazione macrofagica, la valutazione e il trattamento devono essere avviati il più rapidamente possibile. I medici devono prestare particolare attenzione ai segni di infezione o di peggioramento della malattia di Still, noti come fattori scatenanti della sindrome da attivazione macrofagica. I dati degli studi clinici indicano che canakinumab probabilmente non aumenta il rischio di sviluppare la sindrome da attivazione macrofagica nei pazienti con malattia di Still, ma non permettono di trarre conclusioni definitive.

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Raramente, in pazienti trattati con Ilaris, soprattutto con artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA), sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). I pazienti con DRESS potrebbero necessitare di ricovero ospedaliero poiché questa condizione può essere fatale. Se sono presenti segni e sintomi di DRESS e non è possibile identificare un’altra eziologia, Ilaris non deve essere riutilizzato; si deve considerare un trattamento alternativo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Le donne devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con canakinumab e per 3 mesi dopo l’ultima dose.

Gravidanza

I dati sull’uso di Ilaris in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti sfavorevoli sulla funzione riproduttiva. Il rischio per il feto/la madre è sconosciuto. Pertanto, il medicinale deve essere usato in donne in gravidanza o che desiderano rimanere incinte solo dopo un’attenta valutazione del beneficio rispetto al possibile rischio.

Studi sugli animali mostrano che canakinumab attraversa la placenta ed è rilevabile nel feto. Non sono disponibili dati nell’uomo, ma poiché canakinumab è un’immunoglobulina di classe G (IgG1), si prevede un passaggio transplacentare. Il significato clinico di questo fenomeno è sconosciuto. Tuttavia, non è raccomandata la somministrazione di vaccini vivi ai neonati esposti a canakinumab in utero entro 16 settimane dall’ultima dose di canakinumab somministrata alla madre prima del parto. Le donne che hanno ricevuto canakinumab durante la gravidanza devono essere istruite a informare il medico del neonato prima di qualsiasi vaccinazione.

Allattamento

Non è noto se canakinumab sia escreto nel latte materno umano. L’uso di Ilaris in donne che allattano al seno deve essere considerato solo se il beneficio atteso per la madre supera qualsiasi rischio potenziale per il neonato.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’eventuale impatto di Ilaris sulla fertilità umana.

Canakinumab non ha influenzato i parametri di fertilità nei maschi animali (C. jacchus). Gli anticorpi anti-topo anti-IL-1 beta non hanno avuto effetti negativi sulla fertilità nei topi maschi o femmine.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Ilaris ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Il trattamento con Ilaris può causare capogiri/vertigini o astenia. I pazienti che sperimentano tali sintomi durante il trattamento con Ilaris devono attendere che questi scompaiano prima di guidare o utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Sindromi periodiche associate alla criopirina (CAP), sindrome da recettore del fattore di necrosi tumorale periodica (TRAPS), sindrome da iperimmunoglobulinemia D (HIDS)/deficit di mevalonato chinasi (MKD), febbre familiare mediterranea (FMF) e malattia di Still

Il trattamento deve essere iniziato su prescrizione e sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni corrispondenti.

Dopo un'adeguata formazione sulla tecnica di iniezione, i pazienti o i loro caregiver possono auto-somministrare Ilaris, qualora il medico ritenga appropriato e clinicamente indicato.

Dosaggi iniziali raccomandati di Ilaris per adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età affetti da sindromi periodiche associate alla criopirina (CAP):

Adulti e bambini a partire dai 4 anni di età:

• 150 mg per i pazienti con peso corporeo > 40 kg;
• 2 mg/kg per i pazienti con peso corporeo ≥ 15 kg e ≤ 40 kg;
• 4 mg/kg per i pazienti con peso corporeo ≥ 7,5 kg e < 15 kg.

Bambini da 2 a 4 anni di età:

• 4 mg/kg per i pazienti con peso corporeo ≥ 7,5 kg.

Queste dosi devono essere somministrate ogni 8 settimane come dose singola mediante iniezione sottocutanea.

Se non si ottiene un effetto clinico soddisfacente (risoluzione dell’eruzione cutanea e di altri sintomi sistemici) entro 7 giorni dall’inizio del trattamento con la dose iniziale di 150 mg o 2 mg/kg, può essere somministrata una seconda dose di Ilaris di 150 mg o 2 mg/kg. Una volta raggiunto l’effetto clinico, si raccomanda di mantenere un regime posologico intensificato di 300 mg o 4 mg/kg ogni 8 settimane. Se non si ottiene un effetto clinico soddisfacente entro 7 giorni dal potenziamento della dose, può essere somministrata una terza dose di Ilaris di 300 mg o 4 mg/kg. Una volta raggiunto un effetto clinico completo, si raccomanda di mantenere un regime posologico intensificato di 600 mg o 8 mg/kg ogni 8 settimane, sulla base di una valutazione clinica individuale.

Se non si ottiene un effetto clinico soddisfacente entro 7 giorni dall’inizio del trattamento con la dose iniziale di 4 mg/kg, può essere somministrata una seconda dose di Ilaris di 4 mg/kg. Una volta raggiunto un effetto clinico completo, si raccomanda di mantenere un regime posologico intensificato di 8 mg/kg ogni 8 settimane, sulla base di una valutazione clinica individuale.

L’esperienza clinica relativa all’uso di dosi con intervalli inferiori a 4 settimane e dosi superiori a 600 mg o 8 mg/kg è limitata.

Malattia di Still (SJIA e AOSD)

La dose raccomandata di Ilaris nei pazienti affetti da malattia di Still (malattia di Still dell'adulto (AOSD) e artrite idiopatica giovanile sistemica) con peso corporeo ≥ 7,5 kg è di 4 mg/kg (massimo 300 mg) ogni quattro settimane mediante iniezione sottocutanea. La decisione di continuare il trattamento con Ilaris in pazienti senza miglioramento clinico spetta al medico.

Artrite gotta

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di medici esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite gotta e nell'uso di farmaci biologici. Il medicinale Ilaris deve essere somministrato da personale sanitario.

Deve essere avviata una terapia adeguata per il controllo dell'iperuricemia, volta a ridurre o ottimizzare i livelli di urati (ULT). Il canakinumab deve essere utilizzato come terapia a richiesta per il trattamento delle crisi di artrite gotta.
È necessario controllare l'iperuricemia con un'adeguata terapia di riduzione dei livelli di urato. Ilaris deve essere utilizzato come terapia a richiesta per il trattamento delle artriti gotta.

La dose raccomandata di Ilaris nei pazienti adulti con artrite gotta è di 150 mg per via sottocutanea come dose singola durante la crisi. Per ottenere il massimo effetto, Ilaris deve essere somministrato il più rapidamente possibile dopo l'insorgenza della crisi di artrite gotta.

Nei pazienti che non hanno mostrato risposta durante la fase iniziale del trattamento, non è consigliata la ripetizione del trattamento con Ilaris. Nei pazienti che hanno mostrato risposta e per i quali è necessario un trattamento ripetuto, l'intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 12 settimane.

Popolazioni particolari

Anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose.
Non sono state osservate differenze significative nel profilo di sicurezza nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Insufficienza epatica

Non sono disponibili dati sull'uso di Ilaris nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Insufficienza renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, l'esperienza clinica con il medicinale in questi pazienti è limitata.

Modalità di somministrazione

Ilaris 150 mg, polvere per soluzione iniettabile, è fornito in un flaconcino monouso destinato all'uso individuale. Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Istruzioni per la ricostituzione

Utilizzando una tecnica asettica, ricostituire il contenuto del flaconcino a temperatura ambiente: aggiungere lentamente 1,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili mediante una siringa da 1 ml e un ago da 18 G × 50 mm. Ruotare lentamente il flaconcino inclinandolo ad un angolo di circa 45° per circa 1 minuto, quindi lasciarlo riposare per 5 minuti. Successivamente, capovolgere delicatamente il flaconcino e riportarlo nella posizione iniziale per dieci volte. Se possibile, evitare di toccare il setto di gomma con le dita. Lasciare riposare per 15 minuti a temperatura ambiente fino ad ottenere una soluzione limpida o opalescente. Non agitare. Non utilizzare il medicinale se sono presenti particelle nel prodotto ricostituito.

Battere leggermente sul flaconcino per rimuovere eventuali residui di liquido dal setto. La soluzione deve essere priva di particelle visibili, limpida o opalescente. La soluzione deve essere incolore, ma può presentare una leggera sfumatura giallo-brunastra. Non utilizzare se la soluzione ha un colore marrone intenso. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente dopo la ricostituzione, deve essere conservata a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e utilizzata entro 24 ore.

Istruzioni per la somministrazione

Riempire con attenzione la siringa con la quantità necessaria di soluzione in base alla dose (da 0,2 ml a 1,0 ml) e somministrare per via sottocutanea utilizzando un ago da 27 G × 13 mm.

Siti di iniezione: parte superiore della coscia, addome, spalla o glutei. Evitare aree con cute lesa, ematomi o eruzioni cutanee. Evitare l'iniezione in tessuto cicatriziale poiché ciò potrebbe ridurre l'efficacia di Ilaris.

Smaltimento

I pazienti o i loro caregiver devono essere istruiti sullo smaltimento corretto di flaconcini, siringhe e aghi in conformità ai requisiti locali.

Bambini

Sindromi periodiche associate alla criopirina (CAP-sindrome), TRAP-sindrome, HID-sindrome/MKD e FMF

La sicurezza e l'efficacia di Ilaris nei pazienti di età inferiore ai 2 anni affetti da sindromi periodiche associate alla criopirina, TRAP-sindrome, HID-sindrome/MKD e FMF non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni «Farmacocinetica», «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati», ma non possono essere fornite raccomandazioni sul dosaggio.

Artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA)

La sicurezza e l'efficacia di Ilaris nei pazienti di età inferiore ai 2 anni con artrite idiopatica giovanile sistemica non sono state stabilite.

Artrite gotta

Non vi è esperienza nell'uso di Ilaris nei bambini per il trattamento dell'artrite gotta.

Sovradosaggio

Le informazioni riguardo al sovradosaggio sono limitate. Negli studi clinici iniziali, pazienti e volontari sani hanno ricevuto dosi fino a 10 mg/kg per via endovenosa o sottocutanea senza manifestazioni di tossicità acuta.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio del paziente e, se necessario, l'inizio immediato di un'adeguata terapia sintomatica.

Effetti indesiderati

Sono stati arruolati circa 2300 pazienti, tra cui circa 250 bambini (di età compresa tra 2 e 17 anni), in studi clinici in aperto e in cieco, compresi pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina, artrite idiopatica giovanile sistemica, artrite gottaica o altre malattie mediate dall’IL-1β, nonché volontari sani. Le reazioni avverse più comuni furono infezioni (ad esempio infezioni delle vie respiratorie superiori). La maggior parte delle reazioni furono di gravità lieve o moderata. Il trattamento a lungo termine non ha influenzato il tipo o la frequenza delle reazioni avverse.

Sono stati osservati casi di reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con Ilaris.

Sono state riportate infezioni opportunistiche durante il trattamento con Ilaris.

Sindromi periodiche associate alla criopirina

Nello studio clinico sono stati arruolati 211 pazienti adulti e pediatrici (con diagnosi di sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo/urticaria familiare da freddo, sindrome di Muckle-Wells e malattia infiammatoria multisistemica neonatale/sindrome neurologica cutaneo-articolare cronica pediatrica). La sicurezza di Ilaris è stata confrontata con placebo nello studio principale di Fase III, composto da un periodo in aperto di 8 settimane (parte 1), un periodo randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di 24 settimane (periodo di sospensione, parte 2) e un periodo in aperto di 16 settimane con trattamento con Ilaris (parte 3). Tutti i pazienti hanno ricevuto 150 mg di Ilaris per via sottocutanea oppure 2 mg/kg di peso corporeo nei pazienti con peso corporeo ≥ 15 kg e ≤ 40 kg.

Artrite idiopatica giovanile sistemica

Nello studio clinico di Ilaris sono stati arruolati 201 pazienti di età compresa tra 2 e 20 anni con diagnosi di artrite idiopatica giovanile sistemica. La sicurezza di Ilaris è stata confrontata con placebo in due studi pivotali di Fase III.

Artrite gottaica

Più di 700 pazienti con artrite gottaica sono stati arruolati in studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati attivamente, della durata massima di 24 settimane, ai quali sono state somministrate dosi comprese tra 10 mg e 300 mg. Più di 250 pazienti hanno ricevuto il trattamento alla dose raccomandata di 150 mg nelle fasi II e III degli studi.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alle classi di sistemi organi MedDRA e alla frequenza. All’interno di ogni classe di sistemi organi, gli effetti indesiderati sono classificati in base alla categoria di frequenza, con i più comuni riportati per primi. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5. Effetti indesiderati

Nei giovani adulti pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica di età compresa tra 16 e 20 anni (n = 31), il profilo di sicurezza di canakinumab era coerente con quello osservato nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica di età inferiore ai 16 anni. Sulla base di rapporti pubblicati, ci si aspetta che il profilo di sicurezza nei pazienti con malattia di Still dell'adulto sia simile a quello dei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica.

Dati degli studi a lungo termine e alterazioni di laboratorio nei pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina

Negli studi clinici con Ilaris in pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina, i valori medi dell'emoglobina sono aumentati, mentre i livelli di globuli bianchi, neutrofili e piastrine sono diminuiti.

Raramente sono state osservate elevazioni delle transaminasi.

Aumenti asintomatici e moderati del livello sierico di bilirubina senza aumento concomitante delle transaminasi sono stati osservati in pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina trattati con canakinumab.

Negli studi aperti a lungo termine con aumento del dosaggio, i casi di infezione (gastroenterite, infezioni delle vie respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori), vomito e capogiri sono stati più frequenti nel gruppo trattato con 600 mg o 8 mg/kg rispetto ad altri gruppi di dosaggio.

Alterazioni di laboratorio nei pazienti con sindrome TRAPS, sindrome HID/MKD e FMF

Neutrofili

Sebbene una riduzione di grado ≥ 2 dei neutrofili si sia verificata nel 6,5% dei pazienti (frequente), e una riduzione di grado 1 si sia verificata nel 9,5% dei pazienti, la riduzione era generalmente transitoria e non è stata identificata alcuna infezione associata alla neutropenia come reazione avversa.

Piastrine

Sebbene una riduzione del numero di piastrine (grado ≥ 2) si sia verificata nell'0,6% dei pazienti, non è stata segnalata alcuna emorragia come reazione avversa. Una riduzione lieve e transitoria di grado 1 delle piastrine si è verificata nel 15,9% dei pazienti senza alcuna reazione avversa associata a emorragia.

Alterazioni di laboratorio nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica

Ematologia

Nell'ambito del programma complessivo di trattamento dell'artrite idiopatica giovanile sistemica, diminuzioni transitorie dei globuli bianchi ≤ 0,8 × LSN sono state osservate in 33 pazienti (16,5%). Diminuzioni transitorie del conte neutrofilo assoluto (CNA) a livelli inferiori a 1 × 10⁹/l sono state osservate in 12 pazienti (6,0%). Diminuzioni transitorie del numero di piastrine (< LSN) sono state osservate in 19 pazienti (9,5%).

ALT/AST

Nell'ambito del programma complessivo di trattamento dell'artrite idiopatica giovanile sistemica, livelli elevati di ALT e/o AST (più di 3 volte superiori al limite superiore della norma (LSN)) sono stati osservati in 19 pazienti (9,5%).

Alterazioni di laboratorio nei pazienti con artrite gotta

Ematologia

Riduzioni dei globuli bianchi ≤ 0,8 × LSN (limite inferiore della norma) sono state registrate nel 6,7% dei pazienti trattati con canakinumab, rispetto all'1,4% dei pazienti trattati con triamcinolone acetonide. Riduzioni del conte neutrofilo assoluto (CNA) a livelli inferiori a 1 × 10⁹/l sono state osservate nel 2% dei pazienti negli studi comparativi. Sono stati inoltre osservati singoli casi di CNA < 0,5 × 10⁹/l.

Una riduzione moderata (< LSN e > 75 × 10⁹/l) e transitoria del numero di piastrine è stata osservata con maggiore frequenza (12,7%) dopo il trattamento con canakinumab negli studi clinici controllati attivi rispetto al farmaco di confronto (7,7%) nei pazienti con artrite gotta.

Acido urico

Un aumento dei livelli di acido urico (0,7 mg/dl a 12 settimane e 0,5 mg/dl a 24 settimane) è stato osservato dopo il trattamento con canakinumab negli studi comparativi in pazienti con artrite gotta. In un altro studio in pazienti in terapia ULT, non è stato osservato alcun aumento dei livelli di acido urico. Nessun aumento dei livelli di acido urico è stato osservato negli studi clinici nel gruppo di pazienti senza artrite gotta.

ALT/AST

Negli studi di confronto, negli ultimi periodi dello studio, sono stati osservati aumenti medi e mediani di alanina aminotransferasi (ALT) rispettivamente di 3,0 U/l e 2,0 U/l e di aspartato aminotransferasi (AST) rispettivamente di 2,7 U/l e 2,0 U/l rispetto ai livelli basali nei gruppi canakinumab e triamcinolone acetonide. Tuttavia, la frequenza di variazioni clinicamente significative (≥ 3 × LSN) è stata maggiore nei pazienti trattati con triamcinolone acetonide (2,5% per AST e ALT) rispetto al gruppo trattato con canakinumab (1,6% per ALT e 0,8% per AST).

Trigliceridi

Negli studi clinici controllati attivi con pazienti con artrite gotta, l'aumento medio dei livelli di trigliceridi è stato di 33,5 mg/dl nel gruppo trattato con canakinumab, rispetto a un lieve calo di -3,1 mg/dl nel gruppo trattato con triamcinolone acetonide. La frequenza di casi con aumento dei livelli di trigliceridi > 5 × LSN è stata del 2,4% per canakinumab e dell'1,1% per triamcinolone acetonide. Il significato clinico di questa osservazione è sconosciuto.

Dati a lungo termine dello studio di sorveglianza

In uno studio a lungo termine (esposizione media a canakinumab di 3,8 anni), 85 pazienti pediatrici di età ≥ 2 e ≤ 17 anni e 158 pazienti adulti di età ≥ 18 anni con artrite idiopatica giovanile sistemica sono stati trattati con canakinumab nella pratica clinica abituale. Il profilo di sicurezza di canakinumab osservato dopo un trattamento prolungato in queste condizioni era coerente con quello osservato negli studi interventisti nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica.

Popolazione pediatrica

Lo studio ha incluso 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni con sindromi periodiche associate alla criopirina. Nel complesso, non sono state osservate differenze clinicamente significative riguardo alla sicurezza e al profilo di tollerabilità di Ilaris nei pazienti pediatrici rispetto alla popolazione generale di pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina (comprendente adulti e pazienti pediatrici, N = 211), inclusa la frequenza generale e la gravità degli episodi infettivi. Le infezioni delle vie respiratorie superiori sono state le malattie infettive più comuni.

Inoltre, 6 pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni sono stati valutati in un piccolo studio clinico aperto. Il profilo di sicurezza del medicinale Ilaris è simile a quello dei pazienti di età ≥ 2 anni.

Durante uno studio di 16 settimane, 102 pazienti con sindrome TRAPS, sindrome HID/MKD e FMF (di età compresa tra 2 e 17 anni) hanno ricevuto canakinumab. Nel complesso, non sono state osservate differenze clinicamente significative nel profilo di sicurezza e tollerabilità di canakinumab nei pazienti pediatrici rispetto alla popolazione generale.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a 2-8 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

A causa della mancanza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali.

Confezionamento.

150 mg di polvere per soluzione iniettabile in un flaconcino da 6 ml in vetro incolore; 1 flaconcino per confezione. Oppure 4 confezioni, ciascuna contenente 150 mg di polvere per soluzione iniettabile in un flaconcino da 6 ml in vetro incolore, in un astuccio.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Pharma Stein AG.

Indirizzo del produttore e del luogo di attività. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera.