Иксджева®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИКСДЖЕВА® (XGEVA®)

Состав:

действующее вещество: деносумаб;

1 мл раствора содержит 70 мг деносумаба; 1 флакон (1,7 мл) содержит 120 мг деносумаба;

вспомогательные вещества: сорбит (E 420), кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор, который может содержать незначительное количество от полупрозрачных до белых белковоподобных частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ М05ВХ04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

RANKL существует в виде трансмембранного или растворимого белка. RANKL необходим для образования, функционирования и выживания остеокластов — единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костной ткани. Повышенная активность остеокластов, стимулируемая RANKL, является основным медиатором разрушения костей при метастатическом поражении и миеломной болезни. Деносумаб — это моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью направляется к RANKL и связывается с ним, предотвращая взаимодействие RANKL/RANK, что приводит к снижению количества и ослаблению функции остеокластов, тем самым уменьшая индуцированную раком резорбцию и разрушение костей.

Опухоли гигантоклеточной костной опухоли характеризуются экспрессией лиганда RANK неопластическими стромальными клетками и RANK — гигантскими клетками, подобными остеокластам. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости деносумаб связывается с лигандом RANK, значительно уменьшая или полностью устраняя количество гигантских клеток, подобных остеокластам. В результате снижается остеолиз, а пролиферирующая опухолевая строма замещается непролиферирующей дифференцированной плотной соединительной тканью и новой костью.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях фазы II у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости, подкожное введение препарата Иксседжа® каждые 4 недели (Q4W) или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx/Cr, сывороточный CTx), со средним снижением примерно на 80 % для uNTx/Cr, достигаемым в течение 1 недели независимо от предыдущего лечения бисфосфонатами или исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях фазы III у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости, среднее снижение uNTx/Cr на уровне около 80 % сохранялось вплоть до 49-й недели лечения препаратом Иксседжа® (по 120 мг каждые 4 недели (Q4W)).

Иммуногенность

В клинических исследованиях нейтрализующие антитела к деносумабу у пациентов с прогрессирующей стадией рака или гигантоклеточной опухолью кости выявлены не были. При использовании иммуноферментного анализа менее 1 % пациентов, получавших деносумаб в течение до 3 лет, были положительными по нейтрализующим связывающим антителам, без признаков нарушения фармакокинетики, токсичности или клинической реакции.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с метастазами твердых опухолей в кости

Эффективность и безопасность препарата Иксседжа® в дозе 120 мг после подкожного введения каждые 4 недели и золедроновой кислоты в дозе 4 мг (с коррекцией дозы при нарушении функции почек) после внутривенного введения каждые 4 недели сравнивались в трёх рандомизированных, двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов, ранее не получавших внутривенные бисфосфонаты и имевших поздние стадии злокачественных опухолей с поражением костей: взрослые с раком молочной железы (исследование 1), другие твёрдые опухоли или миеломная болезнь (исследование 2) и рак предстательной железы, резистентный к кастрации (исследование 3). В этих активно контролируемых клинических исследованиях безопасность оценивалась у 5931 пациента. Пациенты с анамнезом остеонекроза челюсти (ОНЧ), остеомиелитом челюсти, пациенты с активным заболеванием зубов или челюсти, которым требовалось стоматологическое хирургическое вмешательство, пациенты с незажившими ранами после стоматологического или хирургического вмешательства в полости рта, а также пациенты с запланированными инвазивными процедурами не соответствовали критериям включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одной или более костных событий (КС). В исследованиях, демонстрирующих большую эффективность препарата Иксседжа® по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксседжа® в заранее определённой двухлетней расширенной фазе лечения. Костные события (КС) определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (включая применение радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.

Препарат Иксседжа® снижал риск развития КС и развитие множественных КС (первое и последующие события) у пациентов с метастазами твёрдых опухолей в кости (см. таблицу 1).

Таблица 1. Результаты исследования эффективности у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости

НД – не достигнуто; ДВ – данные отсутствуют; ГКЗ – гиперкальциемия при злокачественной опухоли; ПКП – распространенность костных событий; ВР – отношение рисков; ЗВР – снижение относительного риска

† Скорректированные p-значения представлены по данным исследований 1, 2 и 3 (первая КП, а также конечные точки первой и последующих КП). * Учитывает все костные события в динамике; учитываются только события, возникшие через ≥ 21 день после предыдущего события.

** Включая НДРЛ (немелкоклеточный рак легкого), почечно-клеточный рак, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак ЖКТ/мочеполовой системы и других локализаций, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы.

Рис. 1. Графики Каплана – Мейера для времени первой КП, возникшей в ходе исследования

Прогрессирование заболевания и общая выживаемость при метастазах солидных опухолей в кости

Прогрессирование заболевания было сопоставимым в группах препарата Иксседжа® и золедроновой кислоты во всех трёх исследованиях и в заранее определённом объединённом анализе трёх исследований.

В исследованиях 1, 2 и 3 общая выживаемость была сопоставимой в группах препарата Иксседжа® и золедроновой кислоты у пациентов с распространёнными стадиями злокачественных опухолей с поражением костей: пациенты с раком молочной железы (отношение рисков [95 % ДИ] 0,95 [0,81; 1,11]), пациенты с раком предстательной железы (отношение рисков [95 % ДИ] 1,03 [0,91; 1,17]) и пациенты с другими солидными опухолями или множественной миеломой (отношение рисков [95 % ДИ] 0,95 [0,83; 1,08]). Post-hoc анализ в исследовании 2 (пациенты с другими солидными опухолями или множественной миеломой) оценивал общую выживаемость при наличии одной из 3 типов опухолей с использованием стратификации (немелкоклеточный рак лёгкого, множественная миелома и другие). Общая выживаемость была более продолжительной в группе препарата Иксседжа® при немелкоклеточном раке лёгкого (отношение рисков [95 % ДИ] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), в группе золедроновой кислоты при множественной миеломе (отношение рисков [95 % ДИ] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) и сопоставимой в группе препарата Иксседжа® и золедроновой кислоты при других типах опухолей (отношение рисков [95 % ДИ] 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Это исследование не контролировалось по прогностическим факторам и противоопухолевому лечению. В объединённом заранее определённом анализе исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость была сопоставимой в группе препарата Иксседжа® и золедроновой кислоты (отношение рисков [95 % ДИ] 0,99 [0,91; 1,07]).

Влияние на боль

Время до уменьшения боли (т.е. снижение на ≥ 2 балла от исходных значений по шкале оценки боли модифицированного короткого опросника оценки боли [BPI-SF]) было сопоставимым для деносумаба и золедроновой кислоты в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В post-hoc анализе объединённых данных медиана времени до усиления боли (> 4 баллов усиления по шкале оценки боли) у пациентов с лёгкой болью или без боли на исходном уровне была больше для препарата Иксседжа® по сравнению с золедроновой кислотой (198 против 143 дней) (p = 0,0002).

Клиническая эффективность у пациентов с множественной миеломой

В международном рандомизированном (1:1) двойном слепом активно контролируемом исследовании препарат Иксседжа® сравнивали с золедроновой кислотой у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (исследование 4).

В этом исследовании 1718 пациентов с множественной миеломой с не менее чем одним костным очагом были рандомизированы для подкожного введения препарата Иксседжа® в дозе 120 мг каждые 4 недели (Q4W) или внутривенного введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг каждые 4 недели (коррекция дозы проводилась с учётом функции почек). Первичной конечной точкой исследования была демонстрация не меньшей эффективности препарата Иксседжа® по сравнению с золедроновой кислотой по показателю возникновения первой КП. К вторичным конечным точкам относились более высокая эффективность по времени до первой КП, до первой и последующей КП и общая выживаемость. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.

В обеих группах исследования 54,5 % пациентов планировали пройти аутологичную трансплантацию стволовых клеток периферической крови (PBSC), 95,8 % использовали/планировали использовать новый противомиеломный препарат (бортезомиб, леналидомид или талидомид) в качестве терапии первого ряда, а 60,7 % ранее уже имели КП. В обеих группах количество пациентов с множественной миеломой на стадиях I, II и III по Международной системе стадирования (ISS) на момент постановки диагноза составляло 32,4 %, 38,2 % и 29,3 % соответственно.

Медиана количества введённых доз составляла 16 для препарата Иксседжа® и 15 — для золедроновой кислоты.

Результаты эффективности в исследовании 4 представлены на рисунке 2 и в таблице 2.

Рис. 2. Графики Каплана – Мейера для времени до первой КП, возникшей у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой

Таблица 2. Результаты эффективности для препарата Иксседжа® по сравнению с золедроновой кислотой у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой

НО – непригодно для оценки

ГКЗ – гиперкальциемия при злокачественной опухоли

Клиническая эффективность и безопасность у взрослых и подростков с сформированной костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль кости

Безопасность и эффективность препарата Иксседжива® исследовались в двух открытых нерандомизированных исследованиях фазы II (исследования 5 и 6), включавших 554 пациента с нерезектабельными гигантоклеточными опухолями костей или с такими случаями, при которых хирургическое вмешательство сопряжено с тяжелыми последствиями. Препарат Иксседжива® вводили подкожно в дозе 120 мг каждые 4 недели с нагрузочными дозами 120 мг на 8-й и 15-й день. После прекращения лечения препаратом Иксседжива® пациенты переходили в фазу последующего наблюдения продолжительностью не менее 60 месяцев для оценки безопасности препарата. Возобновление лечения препаратом Иксседжива® в период наблюдения для оценки безопасности разрешалось у участников исследования, у которых наблюдался первоначальный ответ на применение препарата Иксседжива® (например, при рецидиве заболевания).

Исследование 5 включало 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденными нерезектабельными или рецидивирующими гигантоклеточными опухолями костей. Основной конечной точкой исследования была объективная ответная реакция у пациентов, определяемая как элиминация гигантских клеток по меньшей мере на 90 % по сравнению с исходным уровнем (или полная элиминация гигантских клеток, если их доля составляла менее 5 % опухолевых клеток), либо отсутствие прогрессирования целевого опухолевого очага, подтвержденное результатами рентгенологического исследования при отсутствии данных гистопатологического исследования. Из 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7 % (95 % ДИ: 69,7; 95,2) ответили на лечение препаратом Иксседжива®. Критериям ответа на лечение удовлетворяли все 20 пациентов (100 %), у которых были получены данные гистопатологического исследования. Из оставшихся 15 пациентов у 10 (67 %) не наблюдалось прогрессирования целевого опухолевого очага по результатам рентгенологических исследований.

Исследование 6 включало 535 взрослых или подростков с сформированной костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль кости. Возраст 28 пациентов из этой группы составлял от 12 до 17 лет. Пациенты были распределены в одну из трех когорт: в когорту 1 входили пациенты с неоперабельным заболеванием (например, крестцовые, позвоночные или множественные опухолевые очаги, включая метастазы в легкие); в когорту 2 входили пациенты с операбельным заболеванием, при котором запланированное хирургическое вмешательство сопряжено с тяжелыми последствиями (например, резекция сустава, ампутация конечности или гемипельвэктомия); в когорту 3 входили пациенты, перешедшие в это исследование после участия в исследовании 5. Основной целью было оценка профиля безопасности деносумаба у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. К вторичным конечным точкам исследования относились: для когорты 1 – время до прогрессирования заболевания (по оценке исследователя); для когорты 2 – доля пациентов, которым до 6-го месяца не проводилось никакое хирургическое вмешательство.

По результатам заключительного анализа данных в когорте 1 прогрессирование заболевания было зафиксировано у 28 из 260 пациентов, получавших лечение (10,8 %). В когорте 2 до 6-го месяца хирургическое вмешательство не проводилось у 219 из 238 (92,0 % ДИ, 95 % ДИ: 87,8 %, 95,1 %) пациентов, подлежащих оценке и получавших лечение препаратом Иксседжива®. В когорте 2 у 82 (34,3 %) из 239 пациентов, у которых на исходном уровне или в период участия в исследовании целевой опухолевый очаг локализовался не в легких и не в мягких тканях, хирургическое вмешательство в ходе исследования не проводилось. В целом полученные результаты эффективности у подростков с сформированной костной системой и взрослых были схожими.

Влияние на боль

В заключительном анализе данных в объединенной группе из 1-й и 2-й когорт сообщалось о клинически значимом уменьшении сильной боли (то есть снижение на ≥ 2 балла от исходного уровня) у 30,8 % пациентов из группы риска (то есть у тех, кто имел наихудший балл по шкале сильной боли ≥ 2 от исходного уровня) в течение 1 недели лечения и ≥ 50 % на 5-й неделе. Это ослабление боли сохранялось при всех последующих оценках.

Дети

Европейское агентство лекарственных средств временно отказалось от обязательства представлять результаты исследований применения препарата Иксседжива® во всех подгруппах детей для профилактики костных событий у пациентов с метастазами в кости и в подгруппах детей в возрасте до 12 лет при лечении гигантоклеточных опухолей костей (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

В исследовании 6 препарат Иксседжива® оценивался в подгруппе из 28 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточными опухолями костей с сформированной костной системой. Зрелость определялась по завершенному созреванию по меньшей мере одной трубчатой кости (например, закрытая пластинка эпифизарного роста плечевой кости) и показателю массы тела ≥ 45 кг. У одного подростка с неоперабельным заболеванием (N = 14) произошел рецидив во время начального лечения. До 6-го месяца хирургическое лечение не проходили 13 из 14 пациентов с операбельным заболеванием, у которых запланированное хирургическое вмешательство сопряжено с тяжелыми последствиями.

Фармакокинетика.

Всасывание

После подкожного введения биодоступность составляла 62 %.

Биотрансформация

Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он будет выводиться путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и выведение происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, приводя к распаду небольших белков до отдельных аминокислот.

Выведение

У пациентов с распространенным раком при применении многократных доз по 120 мг каждые 4 недели наблюдалось увеличение сывороточной концентрации деносумаба почти в 2 раза, а равновесное состояние достигалось через 6 месяцев, что соответствует независимой от времени фармакокинетике. У лиц с миеломной болезнью, получавших 120 мг каждые 4 недели, медианы минимальных остаточных концентраций различались менее чем на 8 % на 6 и 12 месяцах. У пациентов с гигантоклеточными опухолями костей, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозой на 8-й и 15-й день, равновесные уровни достигались в течение первого месяца лечения. На 9 и 49 неделях медианы минимальных остаточных концентраций различались менее чем на 9 %. У пациентов, прекративших получать 120 мг каждые 4 недели, средний период полувыведения составлял 28 дней (диапазон: 14–55 дней).

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых изменений системного воздействия деносумаба в равновесном состоянии в зависимости от возраста (18–87 лет), расы/этнической группы (исследованные пациенты с темным цветом кожи, выходцы из Латинской Америки, пациенты азиатского происхождения и представители европеоидной расы), пола пациента или типов солидных опухолей или наличия у пациента миеломной болезни. Увеличение массы тела ассоциировалось со снижением системного воздействия и наоборот. Изменения не считались клинически значимыми, поскольку фармакодинамические эффекты на основе маркеров костного ремоделирования были соответствующими в широком диапазоне показателя массы тела.

Линейность/нелинейность

Деносумаб демонстрировал нелинейную фармакокинетику в широком диапазоне доз, но почти дозопропорциональное увеличение воздействия при дозах 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность, вероятнее всего, связана с важным путем выведения, опосредованным мишенью, который насыщается при низких концентрациях.

Почечная недостаточность

В исследованиях деносумаба у пациентов (60 мг, n = 55 и 120 мг, n = 32) без поздних стадий рака, но с различной степенью функции почек, включая пациентов на диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумаба; таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности. При лечении препаратом Иксседжива® мониторинг функции почек не требуется.

Печеночная недостаточность

Специальные исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. В целом, моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма. Не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на фармакокинетику деносумаба.

Пациенты пожилого возраста

Между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами в целом не наблюдалось различий по безопасности или эффективности. Контролируемые клинические исследования препарата Иксседжива® с участием пациентов в возрасте от 65 лет с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей выявили аналогичную эффективность и безопасность как у пожилых, так и у более молодых пациентов. Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.

Дети

У подростков с сформированной костной системой (в возрасте от 12 до 17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозой на 8-й и 15-й день, фармакокинетика деносумаба не отличалась от аналогичных показателей, полученных у взрослых пациентов с гигантоклеточной опухолью кости.

Данные доклинических исследований по безопасности.

Поскольку биологическая активность деносумаба у приматов специфична, для оценки фармакодинамических свойств деносумаба на моделях грызунов использовались генно-модифицированные мыши (технология knockout) или другие биологические ингибиторы пути RANK/RANKL, такие как OPG-Fc и RANK-Fc.

На моделях мышей с костными метастазами эстроген-рецептор-позитивного и негативного рака молочной железы, рака предстательной железы и недробноклеточного рака легких человека OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические/остеобластические повреждения, задерживал формирование de novo костных метастазов и подавлял рост опухолей в костях. При сочетании OPG-Fc с гормональной терапией (тамоксифен) или химиотерапией (доцетаксел) отмечалось дополнительное подавление роста костных очагов рака молочной железы, предстательной железы или легких соответственно. На модели мыши с индуцированной опухолью молочной железы RANK-Fc снижал опосредованную гормоном пролиферацию эпителия молочной железы и задерживал формирование опухоли.

Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумаба не проводились, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб обладает каким-либо потенциалом генотоксичности.

Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивался в длительных исследованиях на животных.

В исследованиях токсичности однократной и многократных доз на яванских макаках дозы деносумаба, приводившие к системной ответной реакции и превышавшие рекомендованную дозу для человека в 2,7–15 раз, не оказывали влияния на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивную функцию самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.

В исследовании на яванских макаках, получавших деносумаб в течение периода, эквивалентного первому триместру беременности, дозы деносумаба, приводившие к системной ответной реакции и превышавшие рекомендованную дозу для человека в 9 раз, не вызывали токсического действия на мать или плод в течение периода, эквивалентного первому триместру беременности, хотя лимфатические узлы плода не исследовались.

В другом исследовании на яванских макаках, получавших деносумаб в течение беременности с системным воздействием, в 12 раз превышавшим дозу для человека, отмечалось увеличение числа мертворождений и постнатальной смертности; патологический рост костей, приводивший к снижению прочности костей, снижение гемопоэза и неправильный прикус; отсутствие периферических лимфоузлов; замедление неонатального роста. Максимальная доза, не вызывающая наблюдаемых нежелательных эффектов, не была установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, вернулись к норме, не было отмечено влияния на прорезывание зубов. Однако влияние на лимфоузлы и прикус сохранилось, и у одной особи наблюдалась минимальная или умеренная минерализация многочисленных тканей (связь с лечением неочевидна). Не было доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери возникали редко во время родов. Развитие молочной железы у матери было нормальным.

В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования ассоциировалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей.

У самцов мышей, генетически модифицированных для экспрессии huRANKL (технология knock-in мышей), подвергавшихся транскортикальному перелому, деносумаб задерживал организацию хрящевой ткани и ремоделирование костного мозоля по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не подвергалась нежелательному влиянию.

В доклинических исследованиях мышей с заблокированным геном RANK или RANKL не было лактации в связи с подавлением созревания молочных желез (лобулярно-альвеолярное развитие желез во время беременности) и наблюдались нарушения формирования лимфоузлов. Новорожденные мыши с заблокированным геном RANK/RANKL демонстрировали снижение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушения зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушения зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимыми после отмены ингибитора RANKL. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 2,7 и 15 раз (доза 10 и 50 мг/кг) превышавшей клиническую дозу, были патологически изменены зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывание зубов.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика костных событий (патологический перелом, облучение костей, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на костях) у взрослых пациентов с опухолями на поздней стадии, поражающими кости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лечение взрослых и подростков с сформированной костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль кости, которую невозможно удалить, или когда хирургическая резекция, вероятно, приведет к тяжелым последствиям.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».

Нелеченная тяжелая гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»).

Незаживающие поражения полости рта после стоматологических или хирургических вмешательств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились. В клинических исследованиях препарат Иксджева® применялся в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией и при предшествующем лечении бисфосфонатами. Не было выявлено клинически значимых изменений минимальной сывороточной концентрации и фармакодинамики деносумаба (N-телопептид мочи с поправкой на креатинин, uNTx/Cr) при одновременном применении химиотерапии и/или гормональной терапии или при предшествующем внутривенном введении бисфосфоната.

Особенности применения.

Добавление кальция и витамина D. Добавление кальция и витамина D необходимо всем пациентам, за исключением пациентов с гиперкальциемией (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гипокальциемия. Существующую гипокальциемию необходимо скорректировать до начала лечения препаратом Иксджева®. Гипокальциемия может возникнуть в любой момент во время лечения препаратом Иксджева®. Мониторинг уровня кальция следует проводить перед введением начальной дозы препарата Иксджева®, в течение двух недель после введения начальной дозы, а также при появлении симптомов, указывающих на гипокальциемию (см. раздел «Побочные реакции» для ознакомления с симптомами). Необходимо рассмотреть возможность дополнительного мониторинга уровня кальция во время лечения у пациентов с факторами риска развития гипокальциемии или в других случаях в зависимости от клинического состояния пациента.

Пациенты должны сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемию. Если гипокальциемия возникает во время лечения препаратом Иксджева®, может возникнуть необходимость в дополнительном применении кальциевых добавок и дополнительном мониторинге уровней кальция.

В период пострегистрационного применения сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (включая летальные случаи) (см. раздел «Побочные реакции»), при этом большинство случаев возникало в первые недели после начала лечения, однако они могли возникать и позже.

Почечная недостаточность. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или пациенты, находящиеся на диализе, относятся к группе риска развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения уровня паратиреоидного гормона увеличивается с усилением степени почечной недостаточности. Постоянный мониторинг уровней кальция особенно важен для этих пациентов.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). У пациентов, получавших препарат Иксджева®, часто сообщалось о развитии ОНЧ (см. раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения/новый курс лечения следует отложить у пациентов с незажившими открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Рекомендуется провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальную оценку соотношения пользы и риска перед началом применения деносумаба.

При оценке риска развития ОНЧ у пациента следует учитывать следующие факторы риска:

• эффективность лекарственного средства, вызывающего подавление костной резорбции (более высокий риск при применении высокоэффективных препаратов), путь введения (более высокий риск при парентеральном введении) и суммарная доза препаратов, применяемых для подавления костной резорбции;
• рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение;
• сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;
• плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подогнанные зубные протезы, наличие стоматологического заболевания, инвазивные стоматологические вмешательства (например, удаление зуба).

Все пациенты должны поддерживать достаточную гигиену полости рта, проходить периодические стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживающие или прорывающиеся язвы, во время лечения деносумабом. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательного рассмотрения, а непосредственно перед началом введения препарата Иксджева® их следует избегать.

План ведения отдельных пациентов, у которых развился ОНЧ, должен быть разработан в тесном сотрудничестве лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт лечения ОНЧ. Временное прекращение лечения препаратом Иксджева® следует рассмотреть до завершения заболевания и, по возможности, уменьшения провоцирующих факторов.

Остеонекроз наружного слухового прохода. При применении деносумаба сообщалось об остеонекрозе наружного слухового прохода. Возможными факторами риска этого состояния являются применение стероидов и химиотерапии, а также локальные факторы риска, такие как инфекции и травмы. Вероятность остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих деносумаб и имеющих симптомы со стороны органов слуха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра. О атипичных переломах бедра сообщалось у пациентов, получавших деносумаб (см. раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительной травме или в отсутствие травмы в субтрохантерной или диафизарной области бедра. Специфические рентгенологические признаки характеризуют эти явления. Также о атипичных переломах бедра сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими состояниями (такими как дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и при применении определенных лекарственных средств (например, бисфосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Эти явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Аналогичные переломы, о которых сообщалось в связи с применением бисфосфонатов, часто являются билатеральными; таким образом, необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов, получающих деносумаб, с подтвержденным переломом диафиза бедренной кости. Следует рассмотреть возможность отмены препарата Иксджева® у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра при оценке состояния пациента на основе индивидуального соотношения пользы и риска. Пациентам во время лечения деносумабом следует рекомендовать сообщать о новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациентов с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедра.

Гиперкальциемия после прекращения применения препарата у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей и у пациентов с растущей костной системой. О клинически значимой гиперкальциемии, требовавшей госпитализации и осложнявшейся острым поражением почек, сообщали при применении препарата Иксджева® у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей через недели или месяцы после прекращения лечения.

После прекращения лечения необходимо контролировать пациентов на предмет возникновения признаков и симптомов гиперкальциемии с периодическим определением уровня кальция в сыворотке крови и повторной оценкой необходимости дополнительного применения препаратов кальция и витамина D (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат Иксджева® не рекомендуется пациентам с растущей костной системой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Также сообщалось о клинически значимой гиперкальциемии у этой группы пациентов, возникающей через промежуток времени от недель до месяцев после прекращения применения препарата.

Другие патологии. Пациенты, получающие препарат Иксджева®, не должны одновременно применять другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (при остеопорозе).

Пациенты, получающие препарат Иксджева®, не должны одновременно применять бисфосфонаты.

Злокачественное перерождение гигантоклеточной опухоли или прогрессирование с метастазированием возникает редко и является известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие рентгенологических признаков злокачественного перерождения, новых участков просветления или остеолиза. Доступные клинические данные не указывают на повышенный риск злокачественного перерождения у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей, получающих препарат Иксджева®.

Предупреждения относительно вспомогательных веществ. Данный лекарственный препарат содержит сорбит. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью фруктозы, не должны применять этот лекарственный препарат.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 120 мг, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Отсутствуют достаточные данные о применении деносумаба у беременных женщин. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность (см. подраздел «Данные доклинических исследований безопасности»).

Препарат Иксджева® не рекомендуется для применения беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности в процессе лечения препаратом Иксджева® и по меньшей мере в течение 5 месяцев после его окончания. Любые эффекты препарата Иксджева®, вероятнее всего, будут более выраженными во втором и третьем триместрах беременности, поскольку моноклональные антитела свободно проникают через плаценту в линейной зависимости от прогрессирования беременности, при этом наибольшее количество проникает в третьем триместре.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли деносумаб с грудным молоком человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Исследования на мышах с нокаутом гена показали, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на созревание молочных желез, приводя к нарушению лактации после родов (см. подраздел «Данные доклинических исследований безопасности»). Необходимо принять решение об отказе от грудного вскармливания или об отказе от терапии препаратом Иксджева®, учитывая пользу грудного вскармливания для новорожденного/младенца и пользу лечения препаратом Иксджева® для женщины.

Репродуктивная функция. Данные о влиянии деносумаба на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного влияния на репродуктивную функцию (см. подраздел «Данные доклинических исследований безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Иксджева® не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Икстдже́ва® следует применять под наблюдением врача.

Дозировка.

Необходимо ежедневное дополнительное введение с рационом питания не менее 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D, за исключением случаев гиперкальциемии (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика костных событий у взрослых с злокачественными новообразованиями поздних стадий, поражающими кости. Рекомендуемая доза препарата Икстдже́ва® составляет 120 мг, вводимых в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в область бедра, передней брюшной стенки или плеча.

Гигантоклеточная опухоль кости. Рекомендуемая доза препарата Икстдже́ва® — 120 мг, вводимых в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в область бедра, передней брюшной стенки или плеча, с дополнительными дозами по 120 мг на 8-й и 15-й день лечения в течение первого месяца терапии.

Пациенты в исследовании фазы II, которым была проведена полная резекция гигантоклеточной опухоли кости, получали дополнительное лечение в течение 6 месяцев после операции в соответствии с протоколом исследования.

Необходимо регулярно оценивать состояние пациентов с гигантоклеточной опухолью кости для определения, продолжают ли они получать пользу от лечения. У пациентов с заболеванием, контролируемым препаратом Икстдже́ва®, эффект от прекращения или временного приостановления терапии не оценивался, однако ограниченные данные для этих пациентов не указывают на эффект «рикошета» после временного прекращения лечения.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется (см. раздел «Особенности применения» для получения рекомендаций по проверке уровня кальция, раздел «Побочные реакции» и подраздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность. Безопасность и эффективность применения деносумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет). Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Для подкожного введения.

• Перед введением препарат Икстдже́ва® необходимо визуально проверить. Раствор может содержать незначительное количество прозрачных или белых белкоподобных частиц. Не вводить раствор, если он помутнел или изменил цвет.
• Не взбалтывать.
• Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, флакон следует нагреть до комнатной температуры (до 25 °C), и вводить препарат медленно.
• Вводить всё содержимое флакона.
• Для введения деносумаба рекомендуется игла калибра 27.
• Не вводить иглу в флакон повторно.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Икстдже́ва® у детей (до 18 лет) не оценивались, за исключением подростков с сформированной костной системой (в возрасте от 12 до 17 лет), имеющих гигантоклеточную опухоль кости.

Препарат Икстдже́ва® не рекомендуется для применения детям (до 18 лет), за исключением подростков с сформированной костной системой (в возрасте от 12 до 17 лет), имеющих гигантоклеточную опухоль кости (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение подростков с сформированной костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль кости, которую невозможно удалить, или когда хирургическая резекция, вероятно, приведёт к тяжёлым последствиям: доза аналогична дозе для взрослых.

Подавление лиганда RANK/RANKL (лиганда рецептора — активатора ядерного фактора каппа В) в доклинических исследованиях на животных ассоциировалось с подавлением роста костей и отсутствием прорезывания зубов; эти изменения были частично обратимыми после прекращения подавления RANKL (см. подраздел «Данные доклинических исследований безопасности»).

Передозировка.

Опыт передозировки в клинических исследованиях отсутствует. Препарат Икстдже́ва® вводился в клинических исследованиях в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг каждые 3 недели.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности является единообразным при всех утвержденных показаниях к применению лекарственного средства Иксджева®.

Очень часто сообщалось о гипокальциемии, возникающей после введения препарата Иксджева®, в основном в течение первых двух недель. Гипокальциемия могла быть тяжелой и симптоматической (см. подраздел «Описание отдельных побочных реакций»). Как правило, снижение уровней кальция в сыворотке крови эффективно устранялось путем добавления препаратов кальция и витамина D. Наиболее частой побочной реакцией при применении препарата Иксджева® была боль в костях и мышцах. У пациентов, получавших препарат Иксджева®, часто сообщалось о случаях остеонекроза челюсти (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций»).

Сводная таблица побочных реакций

Классификация частоты побочных реакций, о которых сообщалось в четырех клинических исследованиях фазы III и двух клинических исследованиях фазы II, а также во время пострегистрационного применения (см. таблицу 3): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте возникновения и по классу органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости, при миеломной болезни или гигантоклеточной опухоли кости

1 См. подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

2 См. подраздел «Другие особые группы пациентов».

3 См. раздел «Особенности применения».

4 Эффект, характерный для данного класса лекарственных средств.

Описание отдельных побочных реакций

Гипокальциемия. Более высокая частота развития гипокальциемии наблюдалась в клинических исследованиях профилактики КП у пациентов, получавших деносумаб, по сравнению с пациентами, получавшими золедроновую кислоту.

Наиболее высокая частота развития гипокальциемии наблюдалась в ходе исследования фазы III у пациентов с множественной миеломой. Случаи гипокальциемии отмечались у 16,9 % пациентов, получавших препарат Иксджева®, и у 12,4 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение уровня сывороточного кальция 3-й степени возникало у 1,4 % и 0,6 % пациентов, получавших препарат Иксджева® и золедроновую кислоту соответственно, а 4-й степени — у 0,4 % и 0,1 % соответственно.

В трех клинических исследованиях фазы III с активным контролем с участием пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей о гипокальциемии сообщалось у 9,6 % пациентов, получавших препарат Иксджева®, и у 5,0 % пациентов, получавших золедроновую кислоту.

Снижение 3-й степени уровней сывороточного кальция возникало у 2,5 % пациентов, получавших препарат Иксджева®, и у 1,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение 4-й степени уровней сывороточного кальция возникало у 0,6 % пациентов, получавших препарат Иксджева®, и у 0,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту (см. раздел «Особенности применения»).

В двух клинических исследованиях фазы II с одной группой участников о гипокальциемии сообщалось у 5,7 % пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Ни одна из побочных реакций не считалась серьезной.

В пострегистрационный период сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (включая летальные случаи), при этом большинство случаев возникали в первые недели после начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали удлинение интервала QT, тетанию, судороги и нарушения психического состояния (включая кому) (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезию или мышечную ригидность, мышечные подергивания, спазмы и мышечные судороги.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). В клинических исследованиях частота ОНЧ была выше при более длительном воздействии препарата; ОНЧ также диагностировался после прекращения лечения препаратом Иксджева®, при этом большинство случаев возникало в течение 5 месяцев после введения последней дозы. Пациенты с анамнезом ОНЧ или остеомиелита челюсти, с активными заболеваниями зубов или челюстей, требующими хирургического вмешательства, с незажившими ранами после стоматологического/хирургического вмешательства в полости рта, а также пациенты с любыми запланированными инвазивными стоматологическими вмешательствами исключались из клинических исследований.

Более высокая частота возникновения ОНЧ наблюдалась в ходе клинических исследований профилактики КП у пациентов, получавших деносумаб, по сравнению с золедроновой кислотой. Наиболее высокая частота возникновения ОНЧ была в исследовании фазы III у пациентов с множественной миеломой. В двойной слепой фазе лечения этого исследования ОНЧ был подтвержден у 5,9 % пациентов, получавших препарат Иксджева® (медиана применения 19,4 месяца; диапазон: 1–52), и у 3,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. На момент завершения двойной слепой фазы терапии исследования скорректированная по показателю пациент-год частота возникновения подтвержденных случаев ОНЧ в группе препарата Иксджева® (медиана применения 19,4 месяца; диапазон: 1–52) составляла 2,0 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 5,0 — второго года и 4,5 — в последующие годы. Медиана времени до возникновения ОНЧ составляла 18,7 месяца (диапазон: 1–44).

В первичных фазах лечения трех активно контролируемых клинических исследований фазы III с участием пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей с поражением костей ОНЧ был подтвержден у 1,8 % пациентов, получавших препарат Иксджева® (среднее воздействие 12 месяцев; диапазон: 0,1–40,5), и у 1,3 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Клинические характеристики этих случаев были аналогичными в группах лечения. У большинства пациентов с подтвержденным ОНЧ (81 % в обеих группах лечения) в анамнезе было удаление зубов, плохая гигиена полости рта и/или установка зубных протезов. Большинство пациентов получали или уже прошли химиотерапию.

Исследование с участием пациентов с раком молочной железы или простаты включало расширенную фазу лечения препаратом Иксджева® (среднее общее воздействие 14,9 месяца; диапазон: 0,1–67,2). ОНЧ был подтвержден у 6,9 % пациентов с раком молочной железы или простаты в течение расширенной фазы лечения.

Скорректированная по показателю пациент-год частота возникновения подтвержденных случаев ОНЧ составляла 1,1 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 3,7 — в течение второго года и 4,6 — в последующие годы. Медиана времени до возникновения ОНЧ составляла 20,6 месяца (диапазон: 4–53).

Данные нерандомизированного ретроспективного обсервационного исследования с участием 2877 пациентов со злокачественными опухолями, получавших лечение препаратом Иксджева® или золедроновой кислотой в Швеции, Дании и Норвегии, показали, что 5-летняя частота возникновения подтвержденного ОНЧ составляла 5,7 % (95 % ДИ: 4,4; 7,3; медиана времени наблюдения: 20 месяцев [диапазон 0,2–60]) в когорте пациентов, получавших Иксджева®, и 1,4 % (95 % ДИ: 0,8; 2,3; медиана времени наблюдения: 13 месяцев [диапазон 0,1–60]) в отдельной когорте применения золедроновой кислоты. Пятилетняя частота возникновения ОНЧ у пациентов, перешедших на лечение Иксджева® после приема золедроновой кислоты, составляла 6,6 % (95 % ДИ: 4,2; 10,0; медиана времени наблюдения: 13 месяцев [диапазон 0,2–60]).

В клиническом исследовании фазы III у пациентов с неметастатическим раком предстательной железы (пациенты, для которых препарат Иксджева® не показан для применения) с длительной экспозицией в течение периода до 7 лет лечения скорректированная по показателю пациент-год частота подтвержденного ОНЧ составляла 1,1 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 3,0 — в течение второго года и 7,1 — в последующие годы.

В долгосрочном открытом клиническом исследовании фазы II у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости (исследование 6, см. подраздел «Фармакодинамика») ОНЧ был подтвержден у 6,8 % пациентов, включая одного подростка (медиана количества доз: 34; диапазон: 4–116). На момент завершения исследования медиана продолжительности участия в исследовании, включая фазу дальнейшего наблюдения, составляла 60,9 месяца (диапазон: 0–112,6). Скорректированная по показателю пациент-год общая частота подтвержденного ОНЧ составляла 1,5 на 100 пациенто-лет (0,2 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 1,5 — в течение второго года, 1,8 — третьего года, 2,1 — четвертого года, 1,4 — в течение пятого года и 2,2 — в последующие годы). Медиана времени до возникновения ОНЧ составляла 41 месяц (диапазон: 11–96).

Реакции повышенной чувствительности, связанные с приемом препарата. В условиях пострегистрационного применения у пациентов, получавших препарат Иксджева®, сообщалось о возникновении повышенной чувствительности, включая редкие случаи анафилактических реакций.

Атипичные переломы бедра. В программе клинического исследования у пациентов, получавших препарат Иксджева®, редко сообщалось об атипичных переломах бедра, риск возникновения которых возрастал с увеличением продолжительности лечения. Эти явления возникали во время лечения и до 9 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Скелетно-мышечная боль. В условиях пострегистрационного применения о скелетно-мышечной боли, включая тяжелые случаи, сообщалось у пациентов, получавших препарат Иксджева®. В клинических исследованиях о скелетно-мышечной боли очень часто сообщалось в группах деносумаба и золедроновой кислоты, однако к отмене препарата это приводило редко.

Новое первичное злокачественное новообразование. На первичных фазах двойного слепого лечения четырех активно контролируемых клинических исследований фазы III с участием пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, первичные злокачественные новообразования наблюдались у 54 из 3691 (1,5 %) пациентов, получавших препарат Иксджева® (медиана применения 13,8 месяца; диапазон: 1,0–51,7), и у 33 из 3688 (0,9 %) пациентов, получавших золедроновую кислоту (медиана применения 12,9 месяца; диапазон: 1,0–50,8).

Кумулятивная частота через один год составляла 1,1 % для деносумаба и 0,6 % для золедроновой кислоты.

Не было выявлено никакого явления, связанного с лечением, для отдельных видов рака и рака с распределением по группам.

Лишайноподобные высыпания, вызванные лекарственным средством. Лишайноподобные высыпания, вызванные лекарственным средством (например, реакции, подобные плоскому лишаю), отмечались у пациентов в постмаркетинговый период.

Дети

Препарат Иксджева® изучался в открытом исследовании с участием 28 подростков со зрелой костной системой, имевших гигантоклеточную опухоль кости. На основании этих ограниченных данных профиль побочных реакций оказался аналогичным таковому у взрослых.

В пострегистрационный период сообщалось о клинически значимой гиперкальциемии после прекращения лечения у детей (см. раздел «Особенности применения»).

Другие особые группы пациентов

Почечная недостаточность

В клиническом исследовании у пациентов без поздней стадии рака с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или пациентов на диализе наблюдался более высокий риск развития гипокальциемии при отсутствии приема кальциевых добавок. Риск развития гипокальциемии во время лечения препаратом Иксджева® возрастает с увеличением степени почечной недостаточности. В клиническом исследовании с участием пациентов без поздней стадии рака у 19 % пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и у 63 % пациентов, находившихся на гемодиализе, возникала гипокальциемия, несмотря на прием кальциевых добавок. Общая частота возникновения клинически значимой гипокальциемии составляла 9 %.

Сопутствующие повышения уровней паратиреоидного гормона также наблюдались у пациентов, получавших препарат Иксджева®, и имевших тяжелую почечную недостаточность или находившихся на диализе. Мониторинг уровней кальция и достаточное поступление кальция и витамина D особенно необходимы для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, выявленных после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать наблюдать за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не взбалтывать. Хранить в недоступном для детей месте. После извлечения из холодильника лекарственное средство Иксджева® можно хранить при комнатной температуре (до 25 °С) в оригинальной упаковке не более 30 дней и следует использовать в течение этих 30 дней.

Несовместимость.

Поскольку исследования по совместимости с другими средствами не проводились, этот лекарственный препарат нельзя применять одновременно с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 1,7 мл (70 мг/мл) раствора для инъекций в флаконе, изготовленном из стекла типа I (соответствует требованиям Европейской фармакопеи), с фторполимерной ламинированной эластомерной пробкой и алюминиевой обкаткой с защитной пластиковой крышкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Амджен Европа Б.В.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды.