Iksdeva®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IXDEJAV® (XGEVA®)

Composición:

Principio activo: denosumab;

1 ml de solución contiene 70 mg de denosumab; 1 vial (1,7 ml) contiene 120 mg de denosumab;

Excipientes: sorbitol (E 420), ácido acético glacial, hidróxido de sodio, polisorbato 20, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta, que puede contener una pequeña cantidad de partículas proteicas, de translúcidas a blancas.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos para el tratamiento de enfermedades óseas. Otros medicamentos que afectan la estructura y la mineralización ósea.

Código ATC M05BX04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámia.

Mecanismo de acción

RANKL existe como una proteína transmembranal o soluble. RANKL es necesario para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, el único tipo de células responsables de la resorción ósea. La actividad aumentada de los osteoclastos estimulada por RANKL es el principal mediador de la destrucción ósea en la afectación metastásica de los huesos y en la enfermedad de mieloma. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une al RANKL con alta afinidad y especificidad, previniendo la interacción RANKL/RANK y provocando una reducción en el número y una disminución de la función de los osteoclastos, reduciendo así la resorción y la destrucción ósea inducida por el cáncer.

Los tumores de células gigantes de hueso se caracterizan por la expresión del ligando RANK en las células estromales neoplásicas y de RANK en las células gigantes osteoclasto-similares. En pacientes con tumor de células gigantes de hueso, denosumab se une al ligando RANK, reduciendo significativamente o eliminando el número de células gigantes osteoclasto-similares. Como consecuencia, se reduce la osteólisis y el estroma tumoral proliferativo es reemplazado por nuevo hueso denso, diferenciado y no proliferativo.

Efectos farmacodinámicos

En estudios clínicos de fase II en pacientes con cáncer maligno avanzado que afecta a los huesos, la administración subcutánea del medicamento Xgeva® cada 4 semanas (Q4W) o cada 12 semanas provocó una rápida reducción de los marcadores de resorción ósea (uNTx/Cr, CTx sérico), con una reducción media de aproximadamente el 80 % para uNTx/Cr, que se alcanzaba dentro de la primera semana, independientemente del tratamiento previo con bifosfonatos o del nivel basal de uNTx/Cr. En estudios clínicos de fase III en pacientes con cáncer maligno avanzado que afecta a los huesos, se mantuvo una reducción media de uNTx/Cr de aproximadamente el 80 % hasta la semana 49 del tratamiento con Xgeva® (120 mg cada 4 semanas (Q4W)).

Inmunogenicidad

En estudios clínicos no se detectaron anticuerpos neutralizantes frente a denosumab en pacientes con cáncer avanzado o con tumor de células gigantes de hueso. Mediante análisis inmunoenzimático, menos del 1 % de los pacientes que recibieron denosumab durante hasta 3 años resultaron positivos para anticuerpos ligantes no neutralizantes, sin evidencia de alteración de la farmacocinética, toxicidad o reacción clínica.

Eficacia clínica y seguridad en pacientes con metástasis de tumores sólidos en huesos

La eficacia y seguridad del medicamento Xgeva® en dosis de 120 mg tras administración subcutánea cada 4 semanas, o del ácido zoledrónico en dosis de 4 mg (ajuste de dosis en caso de función renal deteriorada) tras administración intravenosa cada 4 semanas, se compararon en tres estudios aleatorizados, doble ciego y controlados activamente, en pacientes que previamente no habían recibido bifosfonatos intravenosos y que presentaban cáncer maligno avanzado con afectación ósea: adultos con cáncer de mama (estudio 1), otros tumores sólidos o enfermedad de mieloma (estudio 2) y cáncer de próstata resistente a la castración (estudio 3). En estos estudios clínicos controlados activamente, la seguridad se evaluó en 5931 pacientes. Los pacientes con antecedentes de osteonecrosis de la mandíbula (ONM), osteomielitis de la mandíbula, pacientes con enfermedad activa de dientes o mandíbula que requirieran intervención quirúrgica odontológica, pacientes con heridas no cicatrizadas tras procedimientos odontológicos o quirúrgicos en la cavidad oral, o pacientes con cualquier procedimiento invasivo planeado, no cumplían los criterios de inclusión en estos estudios. Los puntos finales primarios y secundarios evaluaron la aparición de uno o más eventos óseos (EO). En los estudios que demostraron mayor eficacia de Xgeva® en comparación con ácido zoledrónico, a los pacientes se les ofreció un régimen abierto de tratamiento con Xgeva® en una fase extendida de tratamiento predefinida de 2 años. Los EO se definieron como: fractura patológica (vertebral o no vertebral), radioterapia ósea (incluyendo el uso de radioisótopos), intervención quirúrgica en huesos o compresión medular.

Xgeva® redujo el riesgo de aparición de EO y el desarrollo de múltiples EO (primera y posteriores) en pacientes con metástasis de tumores sólidos en huesos (ver tabla 1).

Tabla 1. Resultados del estudio de eficacia en pacientes con cáncer maligno avanzado que afecta a los huesos

ND – no alcanzado; DV – datos no disponibles; HC – hipercalcemia por tumor maligno; PCE – proporción de eventos óseos; VR – razón de riesgos; RRR – reducción del riesgo relativo

† Se muestran valores p ajustados de los estudios 1, 2 y 3 (primera CE, así como puntos finales de primera y posteriores CE). * Incluye todos los eventos óseos a lo largo del tiempo; solo se cuentan los eventos que ocurrieron ≥ 21 días después del evento anterior.

** Incluyendo CCRP (carcinoma de pulmón no microcítico), carcinoma de células renales, cáncer colorrectal, carcinoma de pulmón microcítio, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del TGI/sistema urinario y otras localizaciones, excepto cáncer de mama y cáncer de próstata.

Fig. 1. Curvas de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la primera CE ocurrida durante el estudio

Progresión de la enfermedad y supervivencia global en metástasis óseas de tumores sólidos

La progresión de la enfermedad fue similar en los grupos del medicamento Xgeva® y ácido zoledrónico en los tres estudios y en el análisis combinado preespecificado de los tres estudios.

En los estudios 1, 2 y 3, la supervivencia global fue comparable entre los grupos del medicamento Xgeva® y ácido zoledrónico en pacientes con estadios avanzados de tumores malignos con afectación ósea: pacientes con cáncer de mama (razón de riesgos [IC del 95 %] 0,95 [0,81; 1,11]), pacientes con cáncer de próstata (razón de riesgos [IC del 95 %] 1,03 [0,91; 1,17]) y pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple (razón de riesgos [IC del 95 %] 0,95 [0,83; 1,08]). Un análisis post-hoc en el estudio 2 (pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple) evaluó la supervivencia global según la presencia de uno de los 3 tipos de tumores mediante estratificación (carcinoma de pulmón no microcítico, mieloma múltiple y otros). La supervivencia global fue más prolongada en el grupo del medicamento Xgeva® en el carcinoma de pulmón no microcítico (razón de riesgos [IC del 95 %] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), en el grupo de ácido zoledrónico en el mieloma múltiple (razón de riesgos [IC del 95 %] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) y comparable entre los grupos del medicamento Xgeva® y ácido zoledrónico en otros tipos de tumores (razón de riesgos [IC del 95 %] 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Este estudio no fue controlado respecto a factores pronósticos ni al tratamiento antitumoral. En el análisis combinado preespecificado de los estudios 1, 2 y 3, la supervivencia global fue comparable entre el grupo del medicamento Xgeva® y el de ácido zoledrónico (razón de riesgos [IC del 95 %] 0,99 [0,91; 1,07]).

Efecto sobre el dolor

El tiempo hasta la reducción del dolor (es decir, disminución ≥ 2 puntos desde los valores basales en la escala de evaluación del dolor del cuestionario breve modificado para la evaluación del dolor [BPI-SF]) fue similar para denosumab y ácido zoledrónico en cada estudio y en los análisis integrados. En un análisis post-hoc de los datos combinados, la mediana del tiempo hasta el empeoramiento del dolor (> 4 puntos de aumento en la escala de evaluación del dolor) en pacientes con dolor leve o sin dolor al inicio fue mayor con el medicamento Xgeva® en comparación con ácido zoledrónico (198 frente a 143 días) (p = 0,0002).

Eficacia clínica en pacientes con mieloma múltiple

En un estudio internacional, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado activamente, se comparó el medicamento Xgeva® frente al ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado (estudio 4).

En este estudio, 1718 pacientes con mieloma múltiple y al menos una lesión ósea fueron aleatorizados para recibir administración subcutánea del medicamento Xgeva® a una dosis de 120 mg cada 4 semanas (Q4W) o administración intravenosa de ácido zoledrónico a una dosis de 4 mg cada 4 semanas (ajuste de dosis según función renal). El objetivo primario del estudio fue demostrar la no inferioridad del medicamento Xgeva® respecto a la aparición de la primera CE en comparación con el ácido zoledrónico. Los objetivos secundarios incluyeron una mayor eficacia respecto al tiempo hasta la primera CE, hasta la primera y posteriores CE, y la supervivencia global. Las CE se definieron como: fractura patológica (vertebral o no vertebral), radioterapia ósea (incluido el uso de radioisótopos), intervención quirúrgica ósea o compresión medular.

En ambos grupos del estudio, el 54,5 % de los pacientes tenían previsto realizar un trasplante autólogo de células madre de sangre periférica (PBSC), el 95,8 % usaron o planeaban usar un nuevo agente antimieloma (bortezomib, lenalidomida o talidomida) como terapia de primera línea, y el 60,7 % ya habían tenido CE previas. En ambos grupos, la proporción de pacientes con mieloma múltiple en estadios I, II y III según el Sistema Internacional de Estadificación (ISS) al momento del diagnóstico fue del 32,4 %, 38,2 % y 29,3 %, respectivamente.

La mediana del número de dosis administradas fue de 16 para el medicamento Xgeva® y de 15 para el ácido zoledrónico.

Los resultados de eficacia en el estudio 4 se muestran en la Figura 2 y en la Tabla 2.

Fig. 2. Curvas de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la primera CE ocurrida en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado

Tabla 2. Resultados de eficacia del medicamento Xgeva® en comparación con ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado

NO – no evaluable

HHC – hipercalcemia en neoplasia maligna

Eficacia clínica y seguridad en adultos y adolescentes con sistema óseo maduro que presentan tumor de células gigantes óseo

La seguridad y eficacia del medicamento Ixjéva® se evaluaron en dos estudios abiertos no comparativos de Fase II (estudios 5 y 6), que incluyeron a 554 pacientes con tumores óseos de células gigantes no resecables o para quienes la intervención quirúrgica conllevaba una morbilidad significativa. Ixjéva® se administró por vía subcutánea en una dosis de 120 mg cada 4 semanas, con una dosis de carga de 120 mg en los días 8 y 15. Tras la interrupción del tratamiento con Ixjéva®, los pacientes pasaron a una fase de seguimiento de al menos 60 meses para evaluar la seguridad del medicamento. Se permitió la reanudación del tratamiento con Ixjéva® durante el periodo de seguimiento de seguridad a aquellos participantes que hubieran mostrado inicialmente respuesta al tratamiento (por ejemplo, en caso de recidiva de la enfermedad).

El estudio 5 incluyó a 37 pacientes adultos con tumores óseos de células gigantes confirmados histológicamente, no resecables o recurrentes. El punto final principal del estudio fue la respuesta objetiva en los pacientes, definida como la eliminación de células gigantes en al menos un 90 % respecto al nivel basal (o eliminación completa de células gigantes si su proporción era inferior al 5 % de las células tumorales), o como la ausencia de progresión del lesión tumoral objetivo, confirmada mediante imágenes radiológicas en ausencia de datos histopatológicos. De los 35 pacientes incluidos en el análisis de eficacia, el 85,7 % (IC del 95 %: 69,7; 95,2) respondieron al tratamiento con Ixjéva®. Todos los 20 pacientes (100 %) que proporcionaron datos histopatológicos cumplieron los criterios de respuesta al tratamiento. De los 15 pacientes restantes, 10 (67 %) no mostraron progresión de la lesión tumoral objetivo según los estudios radiológicos.

El estudio 6 incluyó a 535 adultos o adolescentes con sistema óseo maduro que presentaban tumor de células gigantes óseo. La edad de 28 pacientes de este grupo oscilaba entre 12 y 17 años. Los pacientes se distribuyeron en una de tres cohortes: la cohorte 1 incluyó pacientes con enfermedad inoperable (por ejemplo, lesiones sacras, vertebrales o múltiples, incluyendo metástasis pulmonares); la cohorte 2 incluyó pacientes con enfermedad operable, en quienes la cirugía planeada conllevaba consecuencias graves (por ejemplo, resección articular, amputación de extremidad o hemipelvectomía); la cohorte 3 incluyó pacientes que pasaron a este estudio tras participar en el estudio 5. El objetivo principal fue evaluar el perfil de seguridad de denosumab en pacientes con tumor de células gigantes óseo. Los puntos finales secundarios del estudio fueron: para la cohorte 1, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (evaluado por el investigador); para la cohorte 2, la proporción de pacientes que no requirieron cirugía alguna hasta el mes 6.

Según el análisis final de datos en la cohorte 1, la progresión de la enfermedad se registró en 28 de 260 pacientes tratados (10,8 %). En la cohorte 2, 219 de 238 pacientes evaluables (92,0 % IC, IC del 95 %: 87,8 %, 95,1 %) no requirieron cirugía hasta el mes 6, tras recibir tratamiento con Ixjéva®. En la cohorte 2, 82 (34,3 %) de 239 pacientes, cuya lesión tumoral objetivo no se localizaba en pulmón ni en tejidos blandos al inicio del estudio o durante su participación, no requirieron cirugía durante el estudio. En general, los resultados de eficacia obtenidos en adolescentes con sistema óseo maduro y adultos fueron similares.

Efecto sobre el dolor

En el análisis final de datos del grupo combinado de las cohortes 1 y 2, se informó de una reducción clínicamente significativa del dolor intenso (es decir, una disminución de ≥ 2 puntos respecto al valor basal) en el 30,8 % de los pacientes del grupo de riesgo (es decir, aquellos con peor puntuación en la escala de dolor intenso ≥ 2 desde el valor basal) durante la primera semana de tratamiento y en ≥ 50 % en la semana 5. Esta reducción del dolor se mantuvo en todas las evaluaciones posteriores.

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto temporalmente la obligación de presentar los resultados de los estudios con Ixjéva® en todos los subgrupos pediátricos para la prevención de eventos óseos en pacientes con metástasis óseas, así como en subgrupos pediátricos menores de 12 años en el tratamiento de tumores óseos de células gigantes (véase la sección «Modo de administración y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

En el estudio 6, Ixjéva® se evaluó en un subgrupo de 28 adolescentes (de 13 a 17 años) con tumores óseos de células gigantes y sistema óseo maduro. La madurez se definió por la finalización del desarrollo de al menos un hueso largo (por ejemplo, cierre de la placa de crecimiento epifisaria del húmero) y un índice de masa corporal ≥ 45 kg. Un adolescente con enfermedad inoperable (N = 14) presentó recidiva durante el tratamiento inicial. Hasta el mes 6, 13 de 14 pacientes con enfermedad operable, cuya cirugía planeada conllevaba consecuencias graves, no requirieron cirugía.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad fue del 62 %.

Biotransformación

Denosumab está compuesto exclusivamente por aminoácidos y carbohidratos, al igual que la inmunoglobulina natural. Por tanto, es poco probable que sea eliminado mediante metabolismo hepático. Se considera que su metabolismo y eliminación ocurren por los mismos mecanismos que el aclaramiento de inmunoglobulina, conduciendo a la degradación de proteínas pequeñas en aminoácidos individuales.

Eliminación

En pacientes con cáncer avanzado que recibieron dosis múltiples de 120 mg cada 4 semanas, se observó un aumento casi dos veces mayor en la concentración sérica de denosumab, alcanzándose el estado de equilibrio a los 6 meses, lo que corresponde a una farmacocinética independiente del tiempo. En personas con mieloma múltiple que recibieron 120 mg cada 4 semanas, la mediana de concentraciones residuales mínimas difería en menos del 8 % a los 6 y 12 meses. En pacientes con tumores óseos de células gigantes que recibieron 120 mg cada 4 semanas con dosis de carga en los días 8 y 15, los niveles de equilibrio se alcanzaron durante el primer mes de tratamiento. A las semanas 9 y 49, las medianas de concentraciones residuales mínimas diferían en menos del 9 %. En pacientes que interrumpieron el tratamiento con 120 mg cada 4 semanas, el periodo medio de semivida fue de 28 días (rango: 14–55 días).

El análisis farmacocinético poblacional no mostró cambios clínicamente relevantes en la exposición sistémica de denosumab en estado de equilibrio en función de la edad (18–87 años), raza/grupo étnico (pacientes con piel oscura, de origen latinoamericano, asiático y caucásico), sexo del paciente o tipo de tumor sólido, ni en presencia de mieloma múltiple. El aumento del peso corporal se asoció con una disminución de la exposición sistémica y viceversa. Estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes, ya que los efectos farmacodinámicos basados en marcadores de remodelación ósea fueron adecuados en un amplio rango de índice de masa corporal.

Linealidad/no linealidad

Denosumab mostró farmacocinética no lineal en un amplio rango de dosis, pero un aumento casi proporcional a la dosis para dosis de 60 mg (o 1 mg/kg) o superiores. La no linealidad probablemente se deba a una vía importante de eliminación mediada por el blanco, que se satura a bajas concentraciones.

Insuficiencia renal

En estudios con denosumab en pacientes (60 mg, n = 55 y 120 mg, n = 32) sin cáncer en estadio avanzado, pero con diversos grados de función renal, incluidos pacientes en diálisis, el grado de insuficiencia renal no afectó a la farmacocinética de denosumab; por lo tanto, no es necesaria la corrección de la dosis en caso de insuficiencia renal. No se requiere monitorización de la función renal durante el tratamiento con Ixjéva®.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios específicos con pacientes con insuficiencia hepática. En general, los anticuerpos monoclonales no se eliminan mediante metabolismo hepático. No se espera que la insuficiencia hepática influya en la farmacocinética de denosumab.

Pacientes de edad avanzada

No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre pacientes mayores y más jóvenes. Los estudios clínicos controlados con Ixjéva® en pacientes de 65 años o más con estadios avanzados de cáncer maligno con afectación ósea mostraron eficacia y seguridad similares en pacientes mayores y más jóvenes. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos

En adolescentes con sistema óseo maduro (de 12 a 17 años) con tumor de células gigantes óseo que recibieron 120 mg cada 4 semanas con dosis de carga en los días 8 y 15, la farmacocinética de denosumab no difirió de la observada en adultos con tumor de células gigantes óseo.

Datos preclínicos sobre seguridad.

Dado que la actividad biológica de denosumab es específica en primates, para evaluar las propiedades farmacodinámicas de denosumab en modelos de roedores se utilizaron ratones modificados genéticamente (tecnología knockout) u otros inhibidores biológicos de la vía RANK/RANKL, como OPG-Fc y RANK-Fc.

En modelos de ratón con metástasis óseas de cáncer de mama receptor de estrógenos positivo y negativo, cáncer de próstata y cáncer de pulmón no microcítico humano, OPG-Fc redujo la destrucción osteolítica, osteoblástica y mixta, retrasó la formación de metástasis óseas de novo y suprimió el crecimiento tumoral en hueso. Cuando OPG-Fc se combinó con terapia hormonal (tamoxifeno) o quimioterapia (docetaxel), se observó una supresión adicional del crecimiento de focos óseos de cáncer de mama, próstata y pulmón, respectivamente. En un modelo de ratón con tumor inducido en mama, RANK-Fc redujo la proliferación epitelial inducida por hormonas y retrasó la formación tumoral.

No se realizaron pruebas estándar para evaluar el potencial genotóxico de denosumab, ya que no son relevantes para esta molécula. Sin embargo, es poco probable que denosumab tenga potencial genotóxico alguno.

El potencial carcinogénico de denosumab no se evaluó en estudios de larga duración en animales.

En estudios de toxicidad con dosis única y múltiple en macacos de Java, las dosis de denosumab que provocaron respuesta sistémica y que fueron 2,7–15 veces superiores a la dosis recomendada en humanos no tuvieron efecto sobre la fisiología cardiovascular, la función reproductiva de machos o hembras ni causaron toxicidad específica en órganos diana.

En un estudio con macacos de Java que recibieron denosumab durante un periodo equivalente al primer trimestre de gestación, las dosis de denosumab que provocaron respuesta sistémica y que fueron 9 veces superiores a la dosis recomendada en humanos no causaron efectos tóxicos en la madre ni en el feto durante ese periodo, aunque no se evaluaron los ganglios linfáticos fetales.

En otro estudio con macacos de Java que recibieron denosumab durante la gestación con una exposición sistémica 12 veces superior a la dosis humana, se observó un aumento de muertes fetales y mortalidad postnatal; crecimiento patológico óseo que provocó reducción de la resistencia ósea, hematopoyesis disminuida y mordida incorrecta; ausencia de ganglios linfáticos periféricos; y retraso del crecimiento neonatal. No se estableció la dosis máxima sin efectos adversos observados. Seis meses después del nacimiento, los cambios relacionados con el hueso regresaron a la normalidad y no se observó impacto en la erupción dental. Sin embargo, los efectos sobre ganglios linfáticos y mordida persistieron, y en un animal se observó mineralización mínima o moderada en numerosos tejidos (la relación con el tratamiento no fue clara). No hubo evidencia de daño materno antes del parto; las reacciones adversas en la madre fueron infrecuentes durante el parto. El desarrollo de la glándula mamaria materna fue normal.

En estudios preclínicos sobre la calidad ósea en monos, con tratamiento prolongado con denosumab, la reducción del remodelado se asoció con mejoría de la resistencia ósea y parámetros histológicos óseos normales.

En ratones macho modificados genéticamente para expresar huRANKL (tecnología knock-in) y sometidos a fractura transcortical, denosumab retrasó la organización del cartílago y el remodelado del callo óseo en comparación con el control, aunque la resistencia bioquímica no se vio afectada negativamente.

En estudios preclínicos, ratones con el gen RANK o RANKL bloqueado no presentaron lactancia debido a la supresión de la maduración de las glándulas mamarias (desarrollo lobuloalveolar durante el embarazo) y mostraron alteraciones en la formación de ganglios linfáticos. Los ratones recién nacidos con el gen RANK/RANKL bloqueado mostraron disminución del peso corporal, retraso del crecimiento óseo, alteraciones en las zonas de crecimiento y ausencia de erupción dental. El retraso del crecimiento óseo, alteraciones en las zonas de crecimiento y ausencia de erupción dental también se observaron en estudios con ratas recién nacidas tratadas con inhibidores de RANKL, y estos cambios fueron parcialmente reversibles tras la suspensión del inhibidor de RANKL. En primates jóvenes que recibieron denosumab en dosis 2,7 y 15 veces superiores (10 y 50 mg/kg) a la dosis clínica, se observaron alteraciones patológicas en las zonas de crecimiento. Por lo tanto, el tratamiento con denosumab puede alterar el crecimiento óseo en niños con zonas de crecimiento abiertas y puede suprimir la erupción dental.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de eventos óseos (fractura patológica, necesidad de radioterapia sobre hueso, compresión medular o intervención quirúrgica en hueso) en adultos con enfermedad tumoral avanzada que afecta al hueso (ver sección «Farmacodinámica»).

Tratamiento de adultos y adolescentes con sistema óseo maduro que presentan tumor de células gigantes óseo no resecable o cuya resección quirúrgica probablemente causaría consecuencias graves.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Hipocalcemia grave no tratada (ver sección «Precauciones de uso»).

Lesiones orales no curadas tras intervenciones odontológicas o quirúrgicas.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción. En estudios clínicos, el medicamento Xgeva® se administró en combinación con terapia antineoplásica estándar y en pacientes previamente tratados con bifosfonatos. No se observaron cambios clínicamente relevantes en la concentración sérica mínima ni en la farmacodinámica de denosumab (péptido telopeptídico N urinario corregido por creatinina, uNTx/Cr) cuando se administró concomitantemente con quimioterapia y/o terapia hormonal, ni tras la administración previa intravenosa de bifosfonatos.

Características de uso.

Suplementación con calcio y vitamina D. La suplementación con calcio y vitamina D es necesaria para todos los pacientes, excepto para aquellos con hipercalcemia (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Hipocalcemia. Cualquier hipocalcemia existente debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con Ixjewa®. La hipocalcemia puede presentarse en cualquier momento durante el tratamiento con Ixjewa®. Se debe realizar un monitoreo de los niveles de calcio antes de la administración de la dosis inicial de Ixjewa®, durante las dos primeras semanas tras dicha dosis inicial y cuando aparezcan síntomas sospechosos de hipocalcemia (véase la sección «Reacciones adversas» para conocer los síntomas). Debe considerarse un monitoreo adicional de calcio durante el tratamiento en pacientes con factores de riesgo de hipocalcemia o en otras situaciones según el estado clínico del paciente.

Los pacientes deben informar sobre cualquier síntoma que sugiera hipocalcemia. Si se desarrolla hipocalcemia durante el tratamiento con Ixjewa®, puede ser necesario administrar suplementos de calcio adicionales y realizar un monitoreo más frecuente de los niveles séricos de calcio.

Durante la experiencia poscomercialización se han notificado casos de hipocalcemia grave sintomática (incluyendo casos fatales) (véase la sección «Reacciones adversas»), la mayoría de los cuales ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento, aunque también pueden presentarse más tarde.

Insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o los pacientes en diálisis pertenecen al grupo de riesgo para el desarrollo de hipocalcemia. El riesgo de hipocalcemia y el consiguiente aumento en los niveles de hormona paratiroidea aumentan con la gravedad de la insuficiencia renal. El monitoreo continuo de los niveles de calcio es especialmente importante en estos pacientes.

Necrosis ósea de la mandíbula (NOM). Se han notificado frecuentemente casos de necrosis ósea de la mandíbula en pacientes que recibieron Ixjewa® (véase la sección «Reacciones adversas»).

El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento debe retrasarse en pacientes con lesiones abiertas no cicatrizadas de los tejidos blandos en la cavidad oral. Se recomienda un examen odontológico previo con tratamiento odontológico preventivo adecuado y una evaluación individual del balance beneficio-riesgo antes de iniciar el tratamiento con denosumab.

Al evaluar el riesgo de NOM, deben considerarse los siguientes factores de riesgo:

• eficacia del fármaco que inhibe la resorción ósea (mayor riesgo con fármacos más potentes), vía de administración (mayor riesgo con administración parenteral) y dosis acumulada de fármacos usados para inhibir la resorción ósea;
• cáncer, enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, coagulopatía, infección), tabaquismo;
• terapia concomitante: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello;
• mala higiene bucal, enfermedad periodontal, prótesis dentales mal ajustadas, presencia de enfermedad odontológica, procedimientos odontológicos invasivos (por ejemplo, extracción dental).

Todos los pacientes deben mantener una adecuada higiene bucal, realizarse exámenes odontológicos periódicos y notificar inmediatamente cualquier síntoma oral, como movilidad dental, dolor o hinchazón, úlceras que no cicatrizan o fístulas, durante el tratamiento con denosumab. Durante el tratamiento, los procedimientos odontológicos invasivos deben realizarse solo tras una evaluación cuidadosa y deben evitarse justo antes del inicio del tratamiento con Ixjewa®.

El manejo de pacientes que desarrollen NOM debe planificarse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un dentista o cirujano maxilofacial con experiencia en el tratamiento de NOM. Debe considerarse la suspensión temporal del tratamiento con Ixjewa® hasta la resolución de la enfermedad y, si es posible, reducir los factores desencadenantes.

Necrosis ósea del conducto auditivo externo. Se han notificado casos de necrosis ósea del conducto auditivo externo con el uso de denosumab. Los posibles factores de riesgo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia, así como factores locales como infecciones y traumatismos. La posibilidad de necrosis ósea del conducto auditivo externo debe considerarse en pacientes que reciben denosumab y presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones óticas crónicas.

Fracturas atípicas del fémur. Se han notificado fracturas atípicas del fémur en pacientes que recibieron denosumab (véase la sección «Reacciones adversas»). Estas fracturas pueden ocurrir con trauma mínimo o sin trauma, en la región subtrocanteriana o diafisaria del fémur. Hallazgos radiológicos específicos caracterizan estos eventos. También se han notificado en pacientes con ciertas condiciones concomitantes (como deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el uso de ciertos fármacos (por ejemplo, bifosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones). Estos eventos también pueden ocurrir sin terapia antirresortiva. Fracturas similares notificadas con el uso de bifosfonatos suelen ser bilaterales; por lo tanto, se debe examinar el fémur contralateral en pacientes que reciben denosumab y que presentan una fractura confirmada del cuerpo femoral. Debe considerarse la interrupción de Ixjewa® en pacientes con sospecha de fractura atípica del fémur, evaluando el balance beneficio-riesgo individual. Durante el tratamiento con denosumab, los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar cualquier dolor nuevo o inusual en el muslo, la cadera o la ingle. Los pacientes con tales síntomas deben evaluarse para descartar una fractura incompleta del fémur.

Hipercalcemia tras la interrupción del tratamiento en pacientes con tumores de células gigantes óseas y en aquellos con sistema óseo en crecimiento. Se ha notificado hipercalcemia clínicamente significativa, que requirió hospitalización y se complicó con daño renal agudo, tras semanas o meses de la interrupción del tratamiento con Ixjewa® en pacientes con tumores de células gigantes óseas.

Tras la interrupción del tratamiento, es necesario controlar a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipercalcemia, con determinaciones periódicas del calcio sérico y reevaluación de la necesidad de continuar los suplementos de calcio y vitamina D (véase la sección «Reacciones adversas»).

Ixjewa® no se recomienda en pacientes con sistema óseo en crecimiento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). También se han notificado casos de hipercalcemia clínicamente significativa en este grupo de pacientes, que ocurre semanas o meses tras la interrupción del tratamiento.

Otras patologías. Los pacientes que reciben Ixjewa® no deben usar simultáneamente otros medicamentos que contengan denosumab (para el tratamiento de la osteoporosis).

Los pacientes que reciben Ixjewa® no deben usar bifosfonatos simultáneamente.

La malignización o progresión metastásica del tumor de células gigantes óseo es poco frecuente y es un riesgo conocido en estos pacientes. Debe controlarse la presencia de hallazgos radiológicos de malignización, nuevas áreas de rarefacción u osteólisis. Los datos clínicos disponibles no indican un riesgo aumentado de malignización en pacientes con tumor de células gigantes óseo tratados con Ixjewa®.

Advertencias sobre excipientes. Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con raras enfermedades hereditarias de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 120 mg, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de denosumab en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva (véase la sección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»).

Ixjewa® no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos. Se debe recomendar a las mujeres evitar el embarazo durante el tratamiento con Ixjewa® y al menos durante 5 meses después de finalizarlo. Cualquier efecto de Ixjewa® será probablemente más pronunciado durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, ya que los anticuerpos monoclonales atraviesan la placenta de forma creciente a medida que avanza el embarazo, siendo la mayor transferencia durante el tercer trimestre.

Lactancia. No se sabe si denosumab se excreta en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. Estudios en ratones con gen knockout han demostrado que la ausencia de RANKL durante el embarazo puede afectar la maduración de las glándulas mamarias, provocando alteraciones en la lactancia tras el parto (véase la sección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»). Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o del tratamiento con Ixjewa®, considerando los beneficios de la lactancia para el recién nacido/lactante y los beneficios del tratamiento con Ixjewa® para la madre.

Función reproductiva. No existen datos sobre el efecto de denosumab en la función reproductiva humana. Los estudios en animales no mostraron efectos directos ni indirectos perjudiciales sobre la función reproductiva (véase la sección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Ixjewa® no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Xgeva® debe administrarse bajo supervisión médica.

Dosis.

Se recomienda un aporte diario adicional de al menos 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D a la dieta, excepto en casos de hipercalcemia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Prevención de eventos óseos en adultos con cáncer avanzado que afecta a los huesos. La dosis recomendada de Xgeva® es de 120 mg, administrados como inyección subcutánea una vez cada 4 semanas en el muslo, la pared abdominal o el hombro.

Tumor de células gigantes de hueso. La dosis recomendada de Xgeva® es de 120 mg, administrados como inyección subcutánea una vez cada 4 semanas en el muslo, la pared abdominal o el hombro, con dosis adicionales de 120 mg en los días 8 y 15 del tratamiento durante el primer mes.

En el estudio de fase II, los pacientes sometidos a resección completa del tumor de células gigantes de hueso recibieron tratamiento adicional durante 6 meses tras la cirugía, según el protocolo del estudio.

Debe evaluarse periódicamente al paciente con tumor de células gigantes de hueso para determinar si continúa obteniendo beneficio del tratamiento. En pacientes con enfermedad controlada mediante Xgeva®, no se ha evaluado el efecto de la interrupción o suspensión temporal del tratamiento; sin embargo, los datos limitados disponibles en estos pacientes no indican un efecto de rebote tras la suspensión temporal del tratamiento.

Insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Precauciones de uso» para recomendaciones sobre la monitorización del calcio, la sección «Reacciones adversas» y la subsección «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática. No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de denosumab en pacientes con insuficiencia hepática (véase la subsección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada (edad ≥ 65 años). No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la subsección «Farmacocinética»).

Vía de administración.

Para administración subcutánea.

• Antes de la inyección, el medicamento Xgeva® debe inspeccionarse visualmente. La solución puede contener una pequeña cantidad de partículas transparentes o blancas similares a proteínas. No se debe inyectar si la solución está turbia o ha cambiado de color.
• No agitar.
• Para evitar molestias en el sitio de inyección, se recomienda calentar el frasco a temperatura ambiente (hasta 25 °C) y administrar el medicamento lentamente.
• Administrar todo el contenido del frasco.
• Para la administración de denosumab se recomienda una aguja de calibre 27.
• No volver a insertar la aguja en el frasco.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Pacientes pediátricos.

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Xgeva® en niños (menores de 18 años), excepto en adolescentes con sistema esquelético maduro (de 12 a 17 años de edad) que presenten tumor de células gigantes de hueso.

Xgeva® no se recomienda para su uso en niños (menores de 18 años), excepto en adolescentes con sistema esquelético maduro (de 12 a 17 años) con tumor de células gigantes de hueso (véase la sección «Precauciones de uso»).

El tratamiento de adolescentes con sistema esquelético maduro que presenten tumor de células gigantes de hueso no resecable o cuya resección quirúrgica probablemente cause consecuencias graves: la dosis es análoga a la dosis en adultos.

La inhibición del ligando RANK/RANKL (ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B) en estudios en animales se asoció con supresión del crecimiento óseo y ausencia de erupción dental; estos cambios fueron parcialmente reversibles tras la interrupción de la inhibición de RANKL (véase la subsección «Datos preclínicos de seguridad»).

Sobredosis.

No existen experiencias de sobredosis en estudios clínicos. Xgeva® se ha administrado en estudios clínicos en dosis de hasta 180 mg cada 4 semanas y 120 mg cada 3 semanas.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad general es uniforme para todas las indicaciones aprobadas del medicamento Xgeva®.

Se ha notificado muy frecuentemente hipocalcemia tras la administración de Xgeva®, principalmente durante las primeras dos semanas. La hipocalcemia podía ser grave y sintomática (ver sección «Descripción de reacciones adversas individuales»). Por lo general, la disminución de los niveles séricos de calcio se resolvió eficazmente mediante suplementos de calcio y vitamina D. La reacción adversa más frecuente con el uso de Xgeva® fue el dolor osteomuscular. En pacientes tratados con Xgeva® se han notificado frecuentemente casos de osteonecrosis de la mandíbula (ver sección «Precauciones de uso» y subsección «Descripción de reacciones adversas individuales»).

Tabla resumida de reacciones adversas

Clasificación por frecuencia de las reacciones adversas notificadas en cuatro estudios clínicos de fase III y dos estudios clínicos de fase II, así como durante la utilización poscomercialización (ver Tabla 3): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 – < 1/100), raros (≥ 1/10.000 – < 1/1.000), muy raros (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia y por clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 3. Reacciones adversas notificadas en pacientes con estadios avanzados de tumores malignos que afectan al hueso, mieloma múltiple o tumor de células gigantes del hueso

1 Véase la sección «Descripción de reacciones adversas individuales».

2 Véase la sección «Otros grupos de pacientes especiales».

3 Véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas».

4 Efecto característico de esta clase de medicamentos.

Descripción de reacciones adversas individuales

Hipocalcemia. En estudios clínicos de prevención de CPE, la frecuencia de hipocalcemia fue mayor en pacientes que recibieron denosumab en comparación con aquellos que recibieron ácido zoledrónico.

La frecuencia más alta de hipocalcemia se observó en un estudio de fase III en pacientes con mieloma múltiple. Los casos de hipocalcemia se presentaron en el 16,9 % de los pacientes tratados con Xgeva® y en el 12,4 % de los pacientes que recibieron ácido zoledrónico. La disminución del calcio sérico de grado 3 ocurrió en el 1,4 % y el 0,6 % de los pacientes que recibieron Xgeva® y ácido zoledrónico, respectivamente, y la disminución de grado 4 ocurrió en el 0,4 % y el 0,1 %, respectivamente.

En tres estudios clínicos controlados de fase III con pacientes con cáncer avanzado con metástasis óseas, la hipocalcemia se notificó en el 9,6 % de los pacientes tratados con Xgeva® y en el 5,0 % de los pacientes que recibieron ácido zoledrónico.

La disminución de grado 3 en los niveles séricos de calcio ocurrió en el 2,5 % de los pacientes tratados con Xgeva® y en el 1,2 % de los pacientes que recibieron ácido zoledrónico. La disminución de grado 4 en los niveles séricos de calcio ocurrió en el 0,6 % de los pacientes tratados con Xgeva® y en el 0,2 % de los pacientes que recibieron ácido zoledrónico (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

En dos estudios clínicos de fase II con un solo grupo de pacientes con tumor de células gigantes óseo, se notificó hipocalcemia en el 5,7 % de los pacientes. Ninguna de las reacciones adversas se consideró grave.

Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos de hipocalcemia sintomática grave (incluyendo casos fatales), la mayoría de los cuales ocurrieron durante las primeras semanas tras iniciar el tratamiento. Los ejemplos de manifestaciones clínicas de hipocalcemia grave incluyen prolongación del intervalo QT, tetania, convulsiones y alteraciones del estado mental (incluyendo coma) (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»). Los síntomas de hipocalcemia observados en estudios clínicos incluyeron parestesia o rigidez muscular, fasciculaciones musculares, espasmos y calambres musculares.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM). En estudios clínicos, la frecuencia de ONM fue mayor con exposición prolongada al medicamento; también se diagnosticó ONM tras la interrupción del tratamiento con Xgeva®, con la mayoría de los casos ocurriendo dentro de los 5 meses tras la última dosis. Los pacientes con antecedentes de ONM u osteomielitis de la mandíbula, enfermedades activas dentales o mandibulares que requieran intervención quirúrgica, heridas orales no cicatrizadas tras procedimientos odontológicos/quirúrgicos o pacientes con procedimientos odontológicos invasivos planificados fueron excluidos de los estudios clínicos.

Una frecuencia más alta de ONM se observó en estudios clínicos de prevención de CPE en pacientes tratados con denosumab en comparación con ácido zoledrónico. La frecuencia más alta de ONM se observó en un estudio de fase III en pacientes con mieloma múltiple. En la fase doble ciego de tratamiento de este estudio, la ONM se confirmó en el 5,9 % de los pacientes tratados con Xgeva® (mediana de duración de tratamiento: 19,4 meses; rango: 1–52) y en el 3,2 % de los pacientes que recibieron ácido zoledrónico. Al final de la fase doble ciego del estudio, la tasa de incidencia ajustada por paciente-año de casos confirmados de ONM en el grupo Xgeva® (mediana de duración de tratamiento: 19,4 meses; rango: 1–52) fue de 2,0 por 100 pacientes-año durante el primer año de tratamiento, 5,0 en el segundo año y 4,5 en años posteriores. La mediana del tiempo hasta la aparición de ONM fue de 18,7 meses (rango: 1–44).

En las fases iniciales de tratamiento de tres estudios clínicos controlados activamente de fase III con pacientes con cáncer avanzado con metástasis óseas, la ONM se confirmó en el 1,8 % de los pacientes tratados con Xgeva® (exposición media: 12 meses; rango: 0,1–40,5) y en el 1,3 % de los pacientes que recibieron ácido zoledrónico. Las características clínicas de estos casos fueron similares entre los grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes con ONM confirmado (81 % en ambos grupos de tratamiento) tenían antecedentes de extracción dental, mala higiene bucal y/o prótesis dental. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo o habían recibido quimioterapia.

Un estudio con pacientes con cáncer de mama o de próstata incluyó una fase de tratamiento extendida con Xgeva® (exposición media total: 14,9 meses; rango: 0,1–67,2). La ONM se confirmó en el 6,9 % de los pacientes con cáncer de mama o de próstata durante la fase de tratamiento extendida.

La tasa de incidencia ajustada por paciente-año de casos confirmados de ONM fue de 1,1 por 100 pacientes-año durante el primer año de tratamiento, 3,7 durante el segundo año y 4,6 en años posteriores. La mediana del tiempo hasta la aparición de ONM fue de 20,6 meses (rango: 4–53).

Los datos de un estudio observacional retrospectivo no aleatorizado con 2877 pacientes con cáncer que recibieron tratamiento con Xgeva® o ácido zoledrónico en Suecia, Dinamarca y Noruega mostraron que la incidencia a 5 años de ONM confirmada fue del 5,7 % (IC del 95 %: 4,4, 7,3; mediana de seguimiento: 20 meses [rango 0,2–60]) en la cohorte tratada con Xgeva® y del 1,4 % (IC del 95 %: 0,8, 2,3; mediana de seguimiento: 13 meses [rango 0,1–60]) en la cohorte independiente tratada con ácido zoledrónico. La incidencia a 5 años de ONM en pacientes que cambiaron a Xgeva® tras recibir ácido zoledrónico fue del 6,6 % (IC del 95 %: 4,2, 10,0; mediana de seguimiento: 13 meses [rango 0,2–60]).

En un estudio clínico de fase III con pacientes con cáncer de próstata no metastásico (pacientes para los que Xgeva® no está indicado) con exposición prolongada durante un periodo de hasta 7 años de tratamiento, la tasa de incidencia ajustada por paciente-año de ONM confirmada fue de 1,1 por 100 pacientes-año durante el primer año de tratamiento, 3,0 durante el segundo año y 7,1 en años posteriores.

En un estudio clínico abierto de larga duración de fase II con pacientes con tumor de células gigantes óseo (estudio 6, véase la sección «Farmacodinámica»), la ONM se confirmó en el 6,8 % de los pacientes, incluyendo un adolescente (mediana de número de dosis: 34; rango: 4–116). Al final del estudio, la mediana de duración de participación, incluyendo la fase de seguimiento adicional, fue de 60,9 meses (rango: 0–112,6). La tasa total ajustada por paciente-año de ONM confirmada fue de 1,5 por 100 pacientes-año (0,2 por 100 pacientes-año durante el primer año de tratamiento, 1,5 durante el segundo año, 1,8 durante el tercero, 2,1 durante el cuarto, 1,4 durante el quinto y 2,2 en años posteriores). La mediana del tiempo hasta la aparición de ONM fue de 41 meses (rango: 11–96).

Reacciones de hipersensibilidad relacionadas con el medicamento. En condiciones poscomercialización, se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que recibieron Xgeva®, incluyendo casos raros de reacciones anafilácticas.

Fracturas atípicas del fémur. En el programa de estudios clínicos con pacientes tratados con Xgeva®, se notificaron raramente fracturas atípicas del fémur, cuyo riesgo aumentaba con la duración prolongada del tratamiento. Estos eventos ocurrieron durante el tratamiento y hasta 9 meses tras la interrupción del mismo (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Dolor musculoesquelético. En condiciones poscomercialización, se han notificado casos de dolor musculoesquelético, incluyendo casos graves, en pacientes tratados con Xgeva®. En estudios clínicos, el dolor musculoesquelético se notificó muy frecuentemente en los grupos tratados con denosumab y ácido zoledrónico, aunque rara vez condujo a la interrupción del tratamiento.

Nuevo tumor maligno primario. En las fases iniciales de tratamiento doble ciego de cuatro estudios clínicos controlados activamente de fase III con pacientes con cáncer avanzado con metástasis óseas, se observaron tumores malignos primarios en 54 de 3691 (1,5 %) pacientes tratados con Xgeva® (mediana de duración de tratamiento: 13,8 meses; rango: 1,0–51,7) y en 33 de 3688 (0,9 %) pacientes que recibieron ácido zoledrónico (mediana de duración de tratamiento: 12,9 meses; rango: 1,0–50,8).

La frecuencia acumulada a un año fue del 1,1 % para denosumab y del 0,6 % para ácido zoledrónico.

No se identificó ningún patrón relacionado con el tratamiento para tipos específicos de cáncer o distribución por grupos.

Erupciones cutáneas tipo liquenoides inducidas por medicamentos. Se han observado erupciones cutáneas tipo liquenoides inducidas por medicamentos (por ejemplo, reacciones similares al liquen plano) en pacientes durante el periodo poscomercialización.

Pediatría

Xgeva® fue estudiado en un estudio abierto con 28 adolescentes con sistema esquelético maduro que tenían tumor de células gigantes óseo. Basado en estos datos limitados, el perfil de reacciones adversas fue similar al de adultos.

Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos de hipercalcemia clínicamente significativa tras la interrupción del tratamiento en niños (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Otros grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal

En un estudio clínico con pacientes sin cáncer avanzado y con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o pacientes en diálisis, se observó un mayor riesgo de hipocalcemia en ausencia de suplementación con calcio. El riesgo de hipocalcemia durante el tratamiento con Xgeva® aumenta con el grado de insuficiencia renal. En un estudio clínico con pacientes sin cáncer avanzado, la hipocalcemia ocurrió en el 19 % de los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y en el 63 % de los pacientes en hemodiálisis, a pesar de la suplementación con calcio. La frecuencia total de hipocalcemia clínicamente significativa fue del 9 %.

También se observaron aumentos concomitantes en los niveles de hormona paratiroidea en pacientes tratados con Xgeva® que tenían insuficiencia renal grave o estaban en diálisis. El monitoreo de los niveles de calcio y una adecuada ingesta de calcio y vitamina D son especialmente necesarios en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Debe notificarse cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en nevera a una temperatura de 2–8 °C en el envase original para protegerlo de la luz. No congelar. No agitar. Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Tras su extracción de la nevera, Xgeva® puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) en el envase original durante un máximo de 30 días y debe usarse dentro de ese periodo.

Incompatibilidades.

Dado que no se han realizado estudios sobre compatibilidad con otros medicamentos, este medicamento no debe mezclarse con otros productos.

Envase.

1,7 ml (70 mg/ml) de solución inyectable en un frasco de vidrio tipo I (cumple con los requisitos de la Farmacopea Europea), con tapón elastomérico laminado con polímero fluorado y cubierta de aluminio con tapa protectora de plástico. Un frasco en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Amgen Europa B.V.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, Países Bajos.