Iksdjeva®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE IKSJDJEVA® (XGEVA®)

Composizione:

Principio attivo: denosumab;

1 ml di soluzione contiene 70 mg di denosumab; 1 flaconcino (1,7 ml) contiene 120 mg di denosumab;

Eccipienti: sorbitolo (E 420), acido acetico glaciale, sodio idrossido, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o leggermente giallastra, che può contenere una piccola quantità di particelle proteiformi da semitrasparenti a bianche.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali per il trattamento delle malattie ossee. Altri medicinali che influenzano la struttura e la mineralizzazione ossea.

Codice ATC M05BX04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

RANKL esiste come proteina transmembrana o solubile. RANKL è necessario per la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti – l'unico tipo di cellule responsabili del riassorbimento osseo. L'attività aumentata degli osteoclasti, stimolata da RANKL, è il principale mediatore della distruzione ossea nel caso di metastasi ossee e della malattia da mieloma. Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) che si lega in modo altamente affine e specifico a RANKL, impedendo l'interazione RANKL/RANK e portando così a una riduzione del numero e della funzionalità degli osteoclasti, con conseguente diminuzione del riassorbimento osseo e della distruzione ossea indotta dal cancro.

I tumori gigantocellulari delle ossa sono caratterizzati dall'espressione del ligando RANK da parte delle cellule stromali neoplastiche e di RANK da parte delle cellule giganti osteoclasto-simili. Nei pazienti con tumore gigantocellulare delle ossa, denosumab si lega al ligando RANK, riducendo in modo significativo o eliminando le cellule giganti osteoclasto-simili. Di conseguenza, si riduce l'osteolisi e la stroma tumorale proliferativa viene sostituita da nuovo tessuto osseo denso, differenziato e non proliferativo.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici di Fase II condotti su pazienti con tumori maligni in stadio avanzato che interessano le ossa, la somministrazione sottocutanea del medicinale Iksdjeva® ogni 4 settimane (Q4W) o ogni 12 settimane ha determinato una rapida riduzione dei marcatori del riassorbimento osseo (uNTx/Cr, CTx sierico), con una riduzione media di circa l'80% per uNTx/Cr, raggiunta entro 1 settimana indipendentemente dal trattamento precedente con bifosfonati o dal livello basale di uNTx/Cr. Negli studi clinici di Fase III su pazienti con tumori maligni in stadio avanzato che interessano le ossa, la riduzione media di uNTx/Cr di circa l'80% è stata mantenuta fino alla 49ª settimana di trattamento con Iksdjeva® (120 mg ogni 4 settimane (Q4W)).

Immunogenicità

Negli studi clinici non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti anti-denosumab nei pazienti con cancro in stadio avanzato o con tumore gigantocellulare delle ossa. Mediante saggio immunoenzimatico, meno dell'1% dei pazienti trattati con denosumab fino a 3 anni ha mostrato anticorpi leganti non neutralizzanti, senza evidenze di alterazioni della farmacocinetica, tossicità o reazioni cliniche.

Efficacia clinica e sicurezza nei pazienti con metastasi ossee da tumori solidi

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Iksdjeva® alla dose di 120 mg somministrato sottocutaneamente ogni 4 settimane è stata confrontata con quella dell'acido zoledronico alla dose di 4 mg (dose aggiustata in caso di compromissione renale) somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane, in tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati attivamente, condotti su pazienti che non avevano precedentemente ricevuto bifosfonati endovenosi e affetti da tumore maligno in stadio avanzato con interessamento osseo: adulti con carcinoma della mammella (studio 1), altri tumori solidi o mieloma multiplo (studio 2) e carcinoma prostatico resistente alla castrazione (studio 3). In questi studi clinici controllati attivamente, la sicurezza è stata valutata su 5931 pazienti. I pazienti con anamnesi di osteonecrosi della mandibola (ONM), osteomielite della mandibola, pazienti con malattie attive dei denti o della mandibola che richiedevano un intervento chirurgico odontoiatrico, pazienti con ferite non cicatrizzate dopo un intervento odontoiatrico/chirurgico in cavità orale, o pazienti con procedure invasive programmate non soddisfacevano i criteri di inclusione in questi studi. Gli endpoint primari e secondari valutavano l'insorgenza di uno o più eventi ossei (EO). Negli studi che hanno dimostrato una maggiore efficacia di Iksdjeva® rispetto all'acido zoledronico, ai pazienti è stato offerto un regime di trattamento aperto con Iksdjeva® in una fase estesa predefinita di 2 anni. Gli EO sono stati definiti come: frattura patologica (vertebrale o non vertebrale), radioterapia ossea (incluso l'uso di radioisotopi), intervento chirurgico sulle ossa o compressione del midollo spinale.

Iksdjeva® riduce il rischio di sviluppare EO e di sviluppare multipli EO (primo e successivi) nei pazienti con metastasi ossee da tumori solidi (vedi tabella 1).

Tabella 1. Risultati dello studio sull'efficacia nei pazienti con tumori maligni in stadio avanzato che interessano le ossa

Nome della patologia/ Indicatore	Studio 1, cancro al seno		Studio 2, altre neoplasie solide** o mieloma multiplo		Studio 3, cancro alla prostata		Cancro solido (dati combinati)
Principio attivo	Iksdjeva®	acido zoledronico	Iksdjeva®	acido zoledronico	Iksdjeva®	acido zoledronico	Iksdjeva®	acido zoledronico
N	1026	1020	886	890	950	951	2862	2861
Primo EP
Tempo mediano (mesi)	ND	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Differenza nei tempi mediani (mesi)	ND		4,2		3,5		8,2
HR (IC 95%) / RRR (%)	0,82 (0,71; 0,95) / 18		0,84 (0,71; 0,98) / 16		0,82 (0,71; 0,95) / 18		0,83 (0,76; 0,90) / 17
Valore p di non inferiorità/superiorità	< 0,0001† / 0,0101†		0,0007† / 0,0619†		0,0002† / 0,0085†		< 0,0001 / < 0,0001
Proporzione di pazienti (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Primo e successivi EP*
Numero medio / paziente	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Rapporto di incidenza (IC 95%) / RRR (%)	0,77 (0,66; 0,89) / 23		0,90 (0,77; 1,04) / 10		0,82 (0,71; 0,94) / 18		0,82 (0,75; 0,89) / 18
Valore p di superiorità	0,0012†		0,1447†		0,0085†		< 0,0001
EPK all'anno	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Primo EP o RTS
Tempo mediano (mesi)	ND	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
HR (IC 95%) / RRR (%)	0,82 (0,70; 0,95) / 18		0,83 (0,71; 0,97) / 17		0,83 (0,72; 0,96) / 17		0,83 (0,76; 0,90) / 17
Valore p di superiorità	0,0074		0,0215		0,0134		< 0,0001
Prima radioterapia ossea
Tempo mediano (mesi)	ND	ND	ND	ND	ND	28,6	ND	33,2
HR (IC 95%) / RRR (%)	0,74 (0,59; 0,94) / 26		0,78 (0,63; 0,97) / 22		0,78 (0,66; 0,94) / 22		0,77 (0,69; 0,87) / 23
Valore p di superiorità	0,0121		0,0256		0,0071		< 0,0001

ND – non raggiunto; DV – dati non disponibili; GCE – ipercalcemia associata a neoplasia maligna; PKE – incidenza degli eventi ossei; VR – rapporto di rischio; RRR – riduzione del rischio relativo

† Valori p aggiustati riportati dagli studi 1, 2 e 3 (prima CE, nonché endpoint della prima e delle successive CE). * Include tutti gli eventi ossei nel tempo; vengono conteggiati solo gli eventi verificatisi ≥ 21 giorni dopo l’evento precedente.

** Inclusi CCRP (carcinoma polmonare non a piccole cellule), carcinoma renale a cellule chiare, carcinoma colorettale, carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma della vescica, carcinoma della testa e del collo, carcinoma del tratto gastrointestinale/apparato urinario e altre localizzazioni, ad eccezione del carcinoma della mammella e del carcinoma della prostata.

Fig. 1. Curve di Kaplan-Meier per il tempo alla prima CE verificatasi durante lo studio

Progressione della malattia e sopravvivenza globale nelle metastasi ossee da tumori solidi

La progressione della malattia è risultata simile nei gruppi trattati con Iksdjeva® e con acido zoledronico nei tre studi e nell’analisi combinata predefinita dei tre studi.

Negli studi 1, 2 e 3 la sopravvivenza globale è risultata comparabile nei gruppi trattati con Iksdjeva® e con acido zoledronico nei pazienti con stadi avanzati di neoplasie maligne con interessamento osseo: pazienti con carcinoma della mammella (rapporto di rischio [IC 95 %] 0,95 [0,81; 1,11]), pazienti con carcinoma della prostata (rapporto di rischio [IC 95 %] 1,03 [0,91; 1,17]) e pazienti con altri tumori solidi o mieloma multiplo (rapporto di rischio [IC 95 %] 0,95 [0,83; 1,08]). Un’analisi post-hoc nello studio 2 (pazienti con altri tumori solidi o mieloma multiplo) ha valutato la sopravvivenza globale in presenza di uno dei 3 tipi di tumore utilizzando la stratificazione (carcinoma polmonare non a piccole cellule, mieloma multiplo e altri). La sopravvivenza globale è risultata più lunga nel gruppo Iksdjeva® nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (rapporto di rischio [IC 95 %] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), nel gruppo acido zoledronico nei pazienti con mieloma multiplo (rapporto di rischio [IC 95 %] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) e comparabile nei gruppi Iksdjeva® e acido zoledronico per gli altri tipi di tumore (rapporto di rischio [IC 95 %] 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Questo studio non era controllato per fattori prognostici e trattamenti antineoplastici. Nell’analisi combinata predefinita degli studi 1, 2 e 3 la sopravvivenza globale è risultata comparabile tra il gruppo Iksdjeva® e quello con acido zoledronico (rapporto di rischio [IC 95 %] 0,99 [0,91; 1,07]).

Effetto sul dolore

Il tempo alla riduzione del dolore (cioè una diminuzione di ≥ 2 punti rispetto ai valori basali nella scala di valutazione del dolore del questionario breve modificato sulla valutazione del dolore [BPI-SF]) è risultato simile per denosumab e acido zoledronico in ciascuno studio e nelle analisi integrate. In un’analisi post-hoc dei dati combinati, la mediana del tempo alla riacutizzazione del dolore (> 4 punti di aumento nella scala di valutazione del dolore) nei pazienti con dolore lieve o assente al basale è risultata maggiore nel gruppo Iksdjeva® rispetto al gruppo acido zoledronico (198 contro 143 giorni) (p = 0,0002).

Efficacia clinica nei pazienti con mieloma multiplo

In uno studio internazionale randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con trattamento attivo, Iksdjeva® è stato confrontato con acido zoledronico in pazienti con mieloma multiplo diagnosticato per la prima volta (studio 4).

In questo studio, 1718 pazienti con mieloma multiplo e almeno un’area ossea interessata sono stati randomizzati a ricevere una somministrazione sottocutanea di Iksdjeva® 120 mg ogni 4 settimane (Q4W) o una somministrazione endovenosa di acido zoledronico 4 mg ogni 4 settimane (dose aggiustata in base alla funzionalità renale). L’endpoint primario dello studio era dimostrare l’efficacia non inferiore di Iksdjeva® rispetto all’acido zoledronico per il tempo alla prima CE. Gli endpoint secondari includevano una maggiore efficacia riguardo al tempo alla prima CE, al tempo alla prima e alle successive CE e alla sopravvivenza globale. Le CE sono state definite come: frattura patologica (vertebrale o non vertebrale), radioterapia ossea (inclusa l’uso di radioisotopi), intervento chirurgico osseo o compressione del midollo spinale.

Nel corso dello studio, il 54,5 % dei pazienti in entrambi i gruppi aveva previsto di sottoporsi a trapianto autologo di cellule staminali del sangue periferico (PBSC), il 95,8 % utilizzava o prevedeva di utilizzare un nuovo agente antimieloma (bortezomib, lenalidomide o talidomide) come terapia di prima linea e il 60,7 % aveva già avuto una CE in precedenza. Nei due gruppi, la distribuzione dei pazienti con mieloma multiplo allo stadio I, II e III secondo il sistema internazionale di stadiazione (ISS) al momento della diagnosi era rispettivamente del 32,4 %, 38,2 % e 29,3 %.

La mediana del numero di dosi somministrate è stata di 16 per Iksdjeva® e di 15 per acido zoledronico.

I risultati di efficacia nello studio 4 sono riportati nella Figura 2 e nella Tabella 2.

Fig. 2. Curve di Kaplan-Meier per il tempo alla prima CE verificatasi nei pazienti con mieloma multiplo diagnosticato per la prima volta

Tabella 2. Risultati di efficacia per Iksdjeva® confrontati con acido zoledronico in pazienti con mieloma multiplo diagnosticato per la prima volta

Indicatore	Iksdjeva® (N = 859)	Acido zoledronico (N = 859)
Primo evento osseo clinico
Numero di pazienti con eventi ossei clinici (%)	376 (43,8)	383 (44,6)
Mediana del tempo all'evento osseo clinico (mesi)	22,8 (14,7; NM)	23,98 (16,56; 33,31)
Rapporto dei rischi (IC 95%)	0,98 (0,85; 1,14)
Primo e successivi eventi ossei clinici
Numero medio di eventi/paziente	0,66	0,66
Coefficiente di rapporto (IC 95%)	1,01 (0,89; 1,15)
Frequenza degli eventi ossei all'anno	0,61	0,62
Primo evento osseo clinico o morte
Mediana del tempo (mesi)	22,14 (14,26; NM)	21,32 (13,86; 29,7)
Rapporto dei rischi (IC 95%)	0,98 (0,85; 1,12)
Primo trattamento radioterapico delle ossa
Rapporto dei rischi (IC 95%)	0,78 (0,53; 1,14)
Sopravvivenza globale
Rapporto dei rischi (IC 95%)	0,90 (0,70; 1,16)

NO – non idoneo alla valutazione

GCE – ipercalcemia maligna

Efficacia clinica e sicurezza negli adulti e negli adolescenti con sistema scheletrico maturo affetti da tumore a cellule giganti delle ossa

La sicurezza e l’efficacia di Iksdjeva® sono state valutate in due studi di fase II aperti e non comparativi (studio 5 e studio 6), che hanno coinvolto 554 pazienti con tumori a cellule giganti delle ossa non resecabili o per i quali l’intervento chirurgico comportava un elevato rischio di morbidità. Iksdjeva® è stato somministrato per via sottocutanea alla dose di 120 mg ogni 4 settimane con una dose di carico di 120 mg al giorno 8 e al giorno 15. Dopo l’interruzione del trattamento con Iksdjeva®, i pazienti sono passati a una fase di follow-up della durata minima di 60 mesi per la valutazione della sicurezza del farmaco. È stato consentito il ripristino del trattamento con Iksdjeva® durante il periodo di follow-up per la valutazione della sicurezza nei partecipanti allo studio in cui era stata osservata una risposta iniziale al trattamento con Iksdjeva® (ad esempio, in caso di recidiva della malattia).

Lo studio 5 ha coinvolto 37 adulti con tumore a cellule giganti delle ossa non resecabile o recidivante, confermato istologicamente. Il criterio primario di efficacia dello studio era la risposta oggettiva nei pazienti, definita come eliminazione delle cellule giganti di almeno il 90 % rispetto al basale (oppure eliminazione completa delle cellule giganti se rappresentavano meno del 5 % delle cellule tumorali), oppure assenza di progressione del lesione tumorale bersaglio, confermata mediante esame radiologico in assenza di dati istopatologici. Su 35 pazienti inclusi nell’analisi di efficacia, l’85,7 % (IC 95 %: 69,7; 95,2) ha risposto al trattamento con Iksdjeva®. Tutti i 20 pazienti (100 %) con dati istopatologici disponibili hanno soddisfatto i criteri di risposta. Dei restanti 15 pazienti, 10 (67 %) non hanno mostrato progressione della lesione tumorale bersaglio in base agli esami radiologici.

Lo studio 6 ha coinvolto 535 adulti o adolescenti con sistema scheletrico maturo affetti da tumore a cellule giganti delle ossa. L’età di 28 pazienti di questo gruppo era compresa tra 12 e 17 anni. I pazienti sono stati assegnati a una delle tre coorti: la coorte 1 includeva pazienti con malattia non operabile (ad esempio, lesioni sacrali, vertebrali o multiple, comprese metastasi polmonari); la coorte 2 includeva pazienti con malattia operabile, in cui l’intervento chirurgico programmato comportava gravi conseguenze (ad esempio, resezione articolare, amputazione di un arto o emipelvectomia); la coorte 3 includeva pazienti che avevano partecipato allo studio 5 e sono stati trasferiti in questo studio. L’obiettivo principale era la valutazione del profilo di sicurezza di denosumab nei pazienti con tumore a cellule giganti delle ossa. Gli obiettivi secondari dello studio erano: per la coorte 1 – il tempo alla progressione della malattia (valutato dall’investigatore); per la coorte 2 – la percentuale di pazienti che non avevano subito alcun intervento chirurgico entro il mese 6.

All’analisi finale dei dati, nella coorte 1 la progressione della malattia è stata osservata in 28 dei 260 pazienti trattati (10,8 %). Nella coorte 2, entro il mese 6, 219 su 238 pazienti valutabili e trattati con Iksdjeva® (92,0 % IC, IC 95 %: 87,8 %, 95,1 %) non avevano subito alcun intervento chirurgico. Nella coorte 2, 82 (34,3 %) su 239 pazienti con lesione tumorale bersaglio localizzata né nei polmoni né nei tessuti molli al basale o durante lo studio non avevano subito intervento chirurgico durante lo studio. Nel complesso, i risultati di efficacia ottenuti negli adolescenti con sistema scheletrico maturo e negli adulti sono risultati simili.

Effetto sul dolore

Nell’analisi finale dei dati nel gruppo combinato delle coorti 1 e 2, è stato riportato un riduzione clinicamente significativa del dolore intenso (cioè una riduzione di almeno 2 punti rispetto al basale) nel 30,8 % dei pazienti a rischio (cioè quelli con il punteggio più alto di dolore intenso ≥ 2 al basale) entro 1 settimana di trattamento e nel ≥ 50 % al 5° settimana. Questo effetto analgesico è stato mantenuto in tutte le successive valutazioni.

Pediatrici

L’Agenzia europea per i medicinali ha temporaneamente rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con Iksdjeva® in tutte le sottopopolazioni pediatriche per la prevenzione degli eventi ossei nei pazienti con metastasi ossee e nelle sottopopolazioni pediatriche di età inferiore ai 12 anni nel trattamento dei tumori a cellule giganti delle ossa (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull’uso pediatrico).

Nello studio 6, Iksdjeva® è stato valutato in un sottogruppo di 28 adolescenti (età compresa tra 13 e 17 anni) con tumore a cellule giganti delle ossa e sistema scheletrico maturo. La maturità è stata definita come completamento della maturazione di almeno un osso lungo (ad esempio, chiusura della cartilagine di accrescimento dell’omero) e un indice di massa corporea ≥ 45 kg. In un adolescente con malattia non operabile (N = 14) si è verificata una recidiva durante il trattamento iniziale. Entro il mese 6, 13 su 14 pazienti con malattia operabile, per i quali l’intervento chirurgico programmato comportava gravi conseguenze, non avevano subito trattamento chirurgico.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità era del 62 %.

Biotrasformazione

Denosumab è composto esclusivamente da amminoacidi e carboidrati, come l’immunoglobulina naturale. È quindi improbabile che venga eliminato attraverso il metabolismo epatico. Si ritiene che il suo metabolismo e l’eliminazione avvengano attraverso gli stessi meccanismi del clearance delle immunoglobuline, portando alla degradazione delle piccole proteine in singoli amminoacidi.

Eliminazione

Nei pazienti con cancro avanzato, dopo somministrazione ripetuta di 120 mg ogni 4 settimane, si è osservato un aumento di circa 2 volte della concentrazione plasmatica di denosumab, con raggiungimento dello stato stazionario entro 6 mesi, coerente con una farmacocinetica indipendente dal tempo. In pazienti con mieloma multiplo trattati con 120 mg ogni 4 settimane, la mediana delle concentrazioni minime residue differiva di meno dell’8 % ai mesi 6 e 12. Nei pazienti con tumore a cellule giganti delle ossa trattati con 120 mg ogni 4 settimane con dose di carico ai giorni 8 e 15, i livelli stazionari sono stati raggiunti entro il primo mese di trattamento. Alle settimane 9 e 49, la mediana delle concentrazioni minime residue differiva di meno del 9 %. Nei pazienti che hanno interrotto il trattamento con 120 mg ogni 4 settimane, la semivita media di eliminazione era di 28 giorni (intervallo: 14–55 giorni).

L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato variazioni clinicamente significative nell’esposizione sistemica a denosumab allo stato stazionario in base all’età (18–87 anni), razza/gruppo etnico (pazienti di colore, pazienti di origine ispanica, pazienti di origine asiatica e pazienti caucasici), sesso del paziente, tipo di tumore solido o presenza di mieloma multiplo. L’aumento della massa corporea era associato a una riduzione dell’esposizione sistemica e viceversa. Tuttavia, tali variazioni non sono state considerate clinicamente significative poiché gli effetti farmacodinamici basati sui marcatori di rimodellamento osseo sono risultati adeguati in un ampio intervallo di massa corporea.

Linearità/non linearità

Denosumab ha mostrato una farmacocinetica non lineare in un ampio intervallo di dosi, ma un aumento quasi proporzionale all’esposizione per dosi di 60 mg (o 1 mg/kg) e superiori. La non linearità è probabilmente legata a un importante percorso di eliminazione mediato dal target, che si satura a basse concentrazioni.

Insufficienza renale

Negli studi su denosumab in pazienti (60 mg, n = 55 e 120 mg, n = 32) senza cancro in stadio avanzato ma con diversi gradi di funzionalità renale, inclusi pazienti in dialisi, il grado di insufficienza renale non ha influenzato la farmacocinetica di denosumab; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale. Non è richiesto il monitoraggio della funzionalità renale durante il trattamento con Iksdjeva®.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con insufficienza epatica. In generale, gli anticorpi monoclonali non vengono eliminati attraverso il metabolismo epatico. Non si prevede che l’insufficienza epatica influenzi la farmacocinetica di denosumab.

Anziani

Non sono state osservate differenze generali di sicurezza o efficacia tra pazienti anziani e più giovani. Studi clinici controllati con Iksdjeva® in pazienti di età pari o superiore a 65 anni con tumori avanzati con interessamento osseo hanno mostrato un’efficacia e una sicurezza simili sia nei pazienti più anziani che in quelli più giovani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani.

Pediatrici

Negli adolescenti con sistema scheletrico maturo (età compresa tra 12 e 17 anni) con tumore a cellule giganti delle ossa trattati con 120 mg ogni 4 settimane con dose di carico ai giorni 8 e 15, la farmacocinetica di denosumab non differiva da quella osservata negli adulti con tumore a cellule giganti delle ossa.

Dati preclinici sulla sicurezza.

Poiché l’attività biologica di denosumab nei primati è specifica, per valutare le proprietà farmacodinamiche di denosumab nei modelli roditori sono stati utilizzati topi geneticamente modificati (tecnologia knockout) o altri inibitori biologici della via RANK/RANKL, come OPG-Fc e RANK-Fc.

Nei modelli murini di metastasi ossee da carcinoma mammario recettore per gli estrogeni positivo e negativo, carcinoma prostatico e carcinoma polmonare non a piccole cellule umano, OPG-Fc ha ridotto le lesioni osteolitiche, osteoblastiche e miste osteolitico/osteoblastiche, ha ritardato la formazione de novo di metastasi ossee e ha inibito la crescita tumorale nell’osso. Quando OPG-Fc è stato combinato con terapia ormonale (tamoxifene) o chemioterapia (docetaxel), si è osservata una ulteriore inibizione della crescita delle metastasi ossee da carcinoma mammario, prostatico e polmonare rispettivamente. In un modello murino di tumore mammario indotto, RANK-Fc ha ridotto la proliferazione epiteliale mammaria mediata dagli ormoni e ha ritardato la formazione tumorale.

Non sono stati effettuati test standard per determinare il potenziale genotossico di denosumab poiché tali test non sono pertinenti per questa molecola. Tuttavia, è improbabile che denosumab abbia un potenziale genotossico.

Il potenziale cancerogeno di denosumab non è stato valutato in studi a lungo termine sugli animali.

Negli studi di tossicità con dosi singole e ripetute in macachi di Giava, dosi di denosumab che determinavano una risposta sistemica da 2,7 a 15 volte superiore alla dose raccomandata nell’uomo non hanno avuto effetti sulla fisiologia cardiovascolare, sulla funzione riproduttiva di maschi o femmine né su tossicità specifica per organi bersaglio.

In uno studio su macachi di Giava trattati con denosumab durante un periodo equivalente al primo trimestre di gravidanza, dosi di denosumab che determinavano una risposta sistemica 9 volte superiore alla dose raccomandata nell’uomo non hanno causato effetti tossici sulla madre o sul feto durante il periodo equivalente al primo trimestre di gravidanza, sebbene i linfonodi fetali non siano stati esaminati.

In un altro studio su macachi di Giava trattati con denosumab durante la gravidanza con un’esposizione sistemica 12 volte superiore alla dose umana, sono stati osservati aumento di mortinati e mortalità postnatale; crescita patologica delle ossa con riduzione della resistenza ossea, emopoiesi ridotta e malocclusione; assenza di linfonodi periferici; ritardo della crescita neonatale. La dose massima senza effetti avversi osservati non è stata stabilita. Dopo 6 mesi dalla nascita, i cambiamenti legati alle ossa sono tornati alla normalità e non è stato osservato alcun effetto sulla eruzione dentale. Tuttavia, gli effetti sui linfonodi e sulla malocclusione sono rimasti, e in un animale è stata osservata una minima o moderata mineralizzazione di numerosi tessuti (la relazione con il trattamento non è chiara). Non sono state osservate prove di danno alla madre prima del parto; le reazioni avverse nella madre si sono verificate raramente durante il parto. Lo sviluppo della ghiandola mammaria della madre è stato normale.

Negli studi preclinici sulla qualità ossea in scimmie, un trattamento prolungato con denosumab ha determinato un rallentamento del rimodellamento associato a un miglioramento della resistenza ossea e parametri istologici ossei normali.

In topi maschi geneticamente modificati per esprimere huRANKL (tecnologia knock-in) sottoposti a frattura transcorticale, denosumab ha ritardato l’organizzazione del tessuto cartilagineo e il rimodellamento del callo osseo rispetto al controllo, ma la resistenza biochimica non è stata negativamente influenzata.

Negli studi preclinici su topi con gene RANK o RANKL bloccato, non si è verificata lattazione a causa dell’inibizione della maturazione delle ghiandole mammarie (sviluppo lobulo-alveolare durante la gravidanza) e si è osservato un difetto nella formazione dei linfonodi. I neonati con gene RANK/RANKL bloccato hanno mostrato riduzione del peso corporeo, ridotta crescita ossea, alterazioni delle zone di accrescimento e assenza di eruzione dentale. Il rallentamento della crescita ossea, le alterazioni delle zone di accrescimento e l’assenza di eruzione dentale sono stati osservati anche negli studi su ratti neonati trattati con inibitori di RANKL, e questi cambiamenti sono stati in parte reversibili dopo la sospensione dell’inibitore di RANKL. In primati giovani trattati con denosumab a dosi da 2,7 a 15 volte superiori alla dose clinica (dosi di 10 e 50 mg/kg), sono state osservate alterazioni patologiche delle zone di accrescimento. Pertanto, il trattamento con denosumab potrebbe interferire con la crescita ossea nei bambini con cartilagini di accrescimento aperte e potrebbe inibire l’eruzione dentale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione degli eventi ossei (fratture patologiche, radioterapia ossea, compressione del midollo spinale o intervento chirurgico sulle ossa) in adulti con neoplasie maligne in stadio avanzato che interessano l'osso (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Trattamento di adulti e adolescenti con sistema scheletrico maturo affetti da tumore a cellule giganti dell'osso non resecabile o in cui la resezione chirurgica potrebbe comportare conseguenze gravi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Icalcemia grave non trattata (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Lesioni orali non risolte conseguenti a interventi odontoiatrici o chirurgici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi di interazione. Negli studi clinici, il medicinale Iksdjeva® è stato utilizzato in combinazione con la terapia antineoplastica standard e in pazienti precedentemente trattati con bifosfonati. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione plasmatica minima e della farmacodinamica di denosumab (NTx urinario corretto per la creatinina, uNTx/Cr) con l'uso concomitante di chemioterapia e/o terapia ormonale o dopo precedente somministrazione endovenosa di bifosfonati.

Caratteristiche particolari di impiego.

Supplementazione di calcio e vitamina D. La supplementazione di calcio e vitamina D è necessaria per tutti i pazienti, ad eccezione di quelli con ipercalcemia (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Ipoparatiroidismo. L’ipocalcemia preesistente deve essere corretta prima dell’inizio del trattamento con Iksdjeva®. L’ipocalcemia può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento con Iksdjeva®. Il monitoraggio dei livelli di calcio deve essere effettuato prima della somministrazione della dose iniziale di Iksdjeva®, durante le prime due settimane dopo la somministrazione della dose iniziale e in caso di comparsa di sintomi sospetti di ipocalcemia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati» per conoscere i sintomi). È necessario considerare un monitoraggio aggiuntivo dei livelli di calcio durante il trattamento nei pazienti con fattori di rischio per ipocalcemia o in altri casi in base alle condizioni cliniche del paziente.

I pazienti devono riferire qualsiasi sintomo indicativo di ipocalcemia. Se si verifica ipocalcemia durante il trattamento con Iksdjeva®, potrebbe essere necessario un ulteriore apporto di integratori di calcio e un monitoraggio più frequente dei livelli di calcio.

Durante l’uso post-marketing sono stati riportati casi di ipocalcemia grave sintomatica (inclusi casi fatali) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), la maggior parte dei quali si è verificata nelle prime settimane dall’inizio del trattamento, sebbene possano verificarsi anche in seguito.

Insufficienza renale. I pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o pazienti in dialisi appartengono al gruppo a rischio di sviluppare ipocalcemia. Il rischio di ipocalcemia e il conseguente aumento del livello dell’ormone paratiroideo aumentano con l’aumentare del grado di insufficienza renale. Il monitoraggio costante dei livelli di calcio è particolarmente importante per questi pazienti.

Osteonecrosi della mandibola (ONM). Nei pazienti trattati con Iksdjeva® sono stati frequentemente riportati casi di osteonecrosi della mandibola (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

L’inizio del trattamento o un nuovo ciclo di trattamento devono essere posticipati nei pazienti con lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale. Si raccomanda un esame odontoiatrico con trattamento odontoiatrico preventivo adeguato e una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio prima dell’inizio del trattamento con denosumab.

Nella valutazione del rischio di sviluppare ONM, si devono considerare i seguenti fattori di rischio:

• l’efficacia del farmaco che inibisce il riassorbimento osseo (rischio più elevato con farmaci ad alto potere), la via di somministrazione (rischio più elevato con somministrazione parenterale) e la dose cumulativa dei farmaci utilizzati per inibire il riassorbimento osseo;
• neoplasia, malattie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatia, infezione), fumo di tabacco;
• terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia della testa e del collo;
• scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentale mal aderente, presenza di patologia odontoiatrica, interventi odontoiatrici invasivi (ad esempio estrazione dentale).

Tutti i pazienti devono mantenere un’adeguata igiene orale, sottoporsi a controlli odontoiatrici periodici e riferire immediatamente qualsiasi sintomo a carico della cavità orale, come mobilità dentale, dolore o gonfiore, ulcere non guarite o fistole, durante il trattamento con denosumab. Durante il trattamento, le procedure odontoiatriche invasive devono essere effettuate solo dopo un’attenta valutazione e devono essere evitate immediatamente prima dell’inizio della somministrazione di Iksdjeva®.

Il piano di gestione per i singoli pazienti nei quali si sviluppi un’ONM deve essere elaborato in stretta collaborazione tra il medico curante e un odontoiatra o un chirurgo maxillo-facciale esperto nella gestione dell’ONM. Deve essere considerata la sospensione temporanea del trattamento con Iksdjeva® fino al completamento della guarigione e, se possibile, ridurre i fattori scatenanti.

Osteonecrosi del condotto uditivo esterno. Sono stati riportati casi di osteonecrosi del condotto uditivo esterno con l’uso di denosumab. I possibili fattori di rischio per questa condizione includono l’uso di steroidi e chemioterapia, nonché fattori di rischio locali come infezioni e traumi. L’osteonecrosi del condotto uditivo esterno deve essere considerata nei pazienti in trattamento con denosumab che presentano sintomi a carico dell’udito, inclusi infezioni croniche dell’orecchio.

Fratture atipiche del femore. Sono stati riportati casi di fratture atipiche del femore in pazienti trattati con denosumab (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Tali fratture possono verificarsi con trauma minimo o in assenza di trauma, a livello sottotrocanterico o diafisario del femore. Specifici reperti radiologici caratterizzano questi eventi. Sono stati riportati casi anche in pazienti con determinate condizioni concomitanti (come carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) e con l’uso di determinati farmaci (ad esempio bifosfonati, glucocorticoidi, inibitori della pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antiriassorbente. Fratture simili, riportate in associazione con l’uso di bifosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto, è necessario esaminare il femore controlaterale nei pazienti in trattamento con denosumab con frattura confermata del femore. Deve essere considerata la sospensione di Iksdjeva® nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore, valutando il singolo caso in base al rapporto individuale beneficio/rischio. Durante il trattamento con denosumab, i pazienti devono essere informati di riferire qualsiasi nuovo dolore o dolore insolito all’anca, all’inguine o alla coscia. I pazienti con tali sintomi devono essere valutati per la presenza di fratture incomplete del femore.

Ipercalcemia dopo interruzione del trattamento in pazienti con tumori a cellule giganti delle ossa e in pazienti con scheletro in crescita. È stata riportata ipercalcemia clinicamente significativa, che ha richiesto ricovero ospedaliero e complicata da danno renale acuto, dopo settimane o mesi dall’interruzione del trattamento con Iksdjeva® in pazienti con tumori a cellule giganti delle ossa.

Dopo l’interruzione del trattamento, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di ipercalcemia, con determinazioni periodiche del calcio sierico e rivalutazione della necessità di ulteriore supplementazione di calcio e vitamina D (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Iksdjeva® non è raccomandato per pazienti con scheletro in crescita (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Sono stati inoltre riportati casi di ipercalcemia clinicamente significativa in questo gruppo di pazienti, che si è manifestata da alcune settimane a mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Altre patologie. I pazienti in trattamento con Iksdjeva® non devono assumere contemporaneamente altri medicinali contenenti denosumab (per l’osteoporosi).

I pazienti in trattamento con Iksdjeva® non devono assumere contemporaneamente bifosfonati.

La malignità del tumore a cellule giganti o la progressione con metastasi è un evento raro ma noto nei pazienti con tumore a cellule giganti delle ossa. È necessario monitorare i pazienti per la comparsa di segni radiologici di malignità, nuove aree di rarefazione o osteolisi. I dati clinici disponibili non indicano un aumento del rischio di malignità nei pazienti con tumore a cellule giganti delle ossa trattati con Iksdjeva®.

Avvertenze relative agli eccipienti. Questo medicinale contiene sorbitolo. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 120 mg, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non vi sono dati sufficienti sull’uso di denosumab in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo «Dati di tossicità preclinica»).

Iksdjeva® non è raccomandato per l’uso in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. Le donne devono essere informate di evitare la gravidanza durante il trattamento con Iksdjeva® e per almeno 5 mesi dopo la fine del trattamento. Eventuali effetti di Iksdjeva® saranno probabilmente più marcati durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, poiché gli anticorpi monoclonali attraversano la placenta con maggiore facilità man mano che la gravidanza progredisce, con il massimo passaggio nel terzo trimestre.

Allattamento. Non è noto se denosumab sia escreto nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Studi su topi knock-out hanno dimostrato che l’assenza di RANKL durante la gravidanza può influenzare la maturazione delle ghiandole mammarie, causando disturbi della lattazione dopo il parto (vedere il paragrafo «Dati di tossicità preclinica»). Deve essere presa una decisione sul rinunciare all’allattamento o al trattamento con Iksdjeva®, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il neonato/lattante e del beneficio del trattamento con Iksdjeva® per la donna.

Funzione riproduttiva. Non sono disponibili dati sull’effetto di denosumab sulla funzione riproduttiva nell’uomo. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva (vedere il paragrafo «Dati di tossicità preclinica»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Iksdjeva® non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Iksdjeva® deve essere utilizzato sotto la supervisione di un medico.

Dosi.

È necessario assumere giornalmente almeno 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D con la dieta, salvo nei casi di ipercalcemia (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Prevenzione degli eventi ossei in adulti con tumori maligni in stadio avanzato che interessano le ossa. La dose raccomandata di Iksdjeva® è di 120 mg, somministrati come iniezione sottocutanea una volta ogni 4 settimane nell’area della coscia, della parete addominale o della spalla.

Tumore a cellule giganti delle ossa. La dose raccomandata di Iksdjeva® è di 120 mg, somministrati come iniezione sottocutanea una volta ogni 4 settimane nell’area della coscia, della parete addominale o della spalla, con dosi aggiuntive di 120 mg ai giorni 8 e 15 del trattamento durante il primo mese di terapia.

Nei pazienti dello studio di fase II sottoposti a resezione completa del tumore a cellule giganti delle ossa, il trattamento aggiuntivo è stato somministrato per 6 mesi dopo l’intervento chirurgico secondo il protocollo dello studio.

È necessario valutare regolarmente lo stato dei pazienti con tumore a cellule giganti delle ossa per determinare se il trattamento continua a fornire benefici. Negli individui con malattia controllata da Iksdjeva®, l’effetto dell’interruzione o della sospensione temporanea del trattamento non è stato studiato, tuttavia dati limitati in questi pazienti non indicano un effetto di rimbalzo dopo la sospensione temporanea della terapia.

Insufficienza renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» per le raccomandazioni sul monitoraggio dei livelli di calcio, il paragrafo «Effetti indesiderati» e la sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica. La sicurezza e l’efficacia dell’uso di denosumab nei pazienti con insufficienza epatica non sono state studiate (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione.

Per somministrazione sottocutanea.

• Prima della somministrazione, il medicinale Iksdjeva® deve essere ispezionato visivamente. La soluzione può contenere una piccola quantità di particelle trasparenti o bianche simili a proteine. Non somministrare la soluzione se è torbida o se ha cambiato colore.
• Non agitare.
• Per ridurre il disagio nel sito di iniezione, il flaconcino deve essere portato a temperatura ambiente (fino a 25 °C) e il medicinale deve essere iniettato lentamente.
• Somministrare tutto il contenuto del flaconcino.
• Per la somministrazione di denosumab si raccomanda un ago calibro 27.
• Non inserire nuovamente l’ago nel flaconcino.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia di Iksdjeva® nei bambini (sotto i 18 anni) non sono state valutate, ad eccezione degli adolescenti con sistema scheletrico maturo (dai 12 ai 17 anni) affetti da tumore a cellule giganti delle ossa.

Iksdjeva® non è raccomandato per l’uso nei bambini (sotto i 18 anni), ad eccezione degli adolescenti con sistema scheletrico maturo (dai 12 ai 17 anni) affetti da tumore a cellule giganti delle ossa (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Trattamento degli adolescenti con sistema scheletrico maturo affetti da tumore a cellule giganti delle ossa non resecabile o quando la resezione chirurgica potrebbe comportare conseguenze gravi: la dose è analoga a quella degli adulti.

L’inibizione del legame RANK/RANKL (ligando del recettore – attivatore del fattore nucleare kappa B) negli studi sugli animali è stata associata a inibizione della crescita ossea e mancata eruzione dentale; tali alterazioni sono state in parte reversibili dopo l’interruzione dell’inibizione di RANKL (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Sovradosaggio.

Non vi sono esperienze di sovradosaggio negli studi clinici. Iksdjeva® è stato somministrato negli studi clinici a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane e 120 mg ogni 3 settimane.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo risulta uniforme per tutte le indicazioni approvate del medicinale Iksdjeva®.

È stata riportata molto frequentemente ipocalcemia dopo la somministrazione di Iksdjeva®, principalmente durante le prime due settimane. L'ipocalcemia poteva essere grave e sintomatica (vedere il paragrafo «Descrizione di singoli effetti indesiderati»). Generalmente, la riduzione dei livelli sierici di calcio è stata efficacemente gestita con l’aggiunta di supplementi di calcio e vitamina D. L’effetto indesiderato più comune con Iksdjeva® è stato il dolore muscoloscheletrico. Nei pazienti trattati con Iksdjeva® è stato spesso riportato osteonecrosi della mandibola (vedere il paragrafo «Proprietà particolari di impiego» e il paragrafo «Descrizione di singoli effetti indesiderati»).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

La classificazione per frequenza degli effetti indesiderati riportati negli studi clinici di Fase III (quattro studi) e di Fase II (due studi), nonché durante l’uso post-registrazione (vedere Tabella 3) è la seguente: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 – < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 – < 1/100), rari (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto rari (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria per frequenza e per classe di sistema organo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3. Effetti indesiderati riportati nei pazienti con stadi avanzati di tumori maligni che interessano le ossa, con mieloma multiplo o con tumore a cellule giganti dell’osso

Classe di sistema e di organo secondo MedDRA	Categoria di frequenza	Reazioni avverse
Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (incluse cisti e polipi)	Comune	Nuova neoplasia maligna primaria1
Disturbi del sistema immunitario	Raro	Ipersensibilità al medicinale1 Reazione anafilattica1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Icalcemia1, 2
	Comune	Iposfosfatemia
	Non comune	Ipercalcemia dopo l’interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso3
Disturbi del sistema respiratorio, degli organi del torace e del mediastino	Molto comune	Dispnea
Disturbi del sistema gastrointestinale	Molto comune	Diarrea
	Comune	Estrazione dentale
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Iperidrosi
	Non comune	Eruzione cutanea eritematosa da farmaco1
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico1
	Comune	Necrosi della mandibola1
	Non comune	Frattura atipica del femore1
	Frequenza non nota	Necrosi dell’orecchio esterno3, 4

1 Vedi sottosezione «Descrizione di singole reazioni avverse».

2 Vedi sottosezione «Altri gruppi di pazienti particolari».

3 Vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

4 Effetto caratteristico di questa classe di medicinali.

Descrizione di singole reazioni avverse

Ipocalcemia. Una frequenza più elevata di ipocalcemia è stata osservata negli studi clinici sulla prevenzione delle CPE nei pazienti trattati con denosumab rispetto ai pazienti trattati con acido zoledronico.

La frequenza più elevata di ipocalcemia è stata osservata nello studio di fase III nei pazienti con mieloma multiplo. I casi di ipocalcemia si sono verificati nel 16,9% dei pazienti trattati con Iksdjeva® e nel 12,4% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una riduzione del calcio sierico di grado 3 si è verificata rispettivamente nel 1,4% e 0,6% dei pazienti trattati con Iksdjeva® e acido zoledronico, mentre una riduzione di grado 4 si è verificata rispettivamente nell’1,4% e 0,6%.

In tre studi clinici di fase III con controllo attivo, coinvolti pazienti con tumori maligni in stadio avanzato con interessazione ossea, l’ipocalcemia è stata riportata nel 9,6% dei pazienti trattati con Iksdjeva® e nel 5,0% dei pazienti trattati con acido zoledronico.

Una riduzione di grado 3 dei livelli di calcio sierico si è verificata nel 2,5% dei pazienti trattati con Iksdjeva® e nell’1,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una riduzione di grado 4 dei livelli di calcio sierico si è verificata nello 0,6% dei pazienti trattati con Iksdjeva® e nello 0,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In due studi clinici di fase II con un solo braccio, l’ipocalcemia è stata riportata nel 5,7% dei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso. Nessuna delle reazioni avverse è stata considerata grave.

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di ipocalcemia grave sintomatica (inclusi casi fatali), la maggior parte dei quali si è verificata nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento. Gli esempi di manifestazioni cliniche di ipocalcemia grave includono prolungamento dell’intervallo QT, tetania, convulsioni e alterazioni dello stato mentale (incluso coma) (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). I sintomi di ipocalcemia negli studi clinici includevano parestesia o rigidità muscolare, scosse muscolari, crampi e spasmi muscolari.

Osteonecrosi della mandibola (ONM). Negli studi clinici, la frequenza di ONM è stata maggiore con un’esposizione più prolungata al medicinale; ONM è stata diagnosticata anche dopo l’interruzione del trattamento con Iksdjeva®, con la maggior parte dei casi che si è verificata entro 5 mesi dall’ultima dose. I pazienti con anamnesi di ONM o osteomielite della mandibola, malattie attive dei denti o della mandibola che richiedono interventi chirurgici, ferite orali post-operatorie non cicatrizzate o con interventi odontoiatrici invasivi programmati sono stati esclusi dagli studi clinici.

Una frequenza più elevata di ONM è stata osservata negli studi clinici sulla prevenzione delle CPE nei pazienti trattati con denosumab rispetto all’acido zoledronico. La frequenza più elevata di ONM si è verificata nello studio di fase III nei pazienti con mieloma multiplo. Nella fase in doppio cieco di questo studio, ONM è stato confermato nel 5,9% dei pazienti trattati con Iksdjeva® (mediana di esposizione 19,4 mesi; intervallo: 1–52) e nel 3,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Al termine della fase in doppio cieco dello studio, la frequenza aggiustata per paziente-anno di casi confermati di ONM nel gruppo Iksdjeva® (mediana di esposizione 19,4 mesi; intervallo: 1–52) è stata di 2,0 per 100 paziente-anni nel primo anno di trattamento, 5,0 nel secondo anno e 4,5 negli anni successivi. La mediana del tempo alla comparsa di ONM è stata di 18,7 mesi (intervallo: 1–44).

Nelle fasi primarie di trattamento di tre studi clinici di fase III con controllo attivo, coinvolti pazienti con tumori maligni in stadio avanzato con interessazione ossea, ONM è stato confermato nell’1,8% dei pazienti trattati con Iksdjeva® (esposizione media 12 mesi; intervallo: 0,1–40,5) e nell’1,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Le caratteristiche cliniche di questi casi sono state simili nei gruppi di trattamento. Nella maggior parte dei pazienti con ONM confermato (81% in entrambi i gruppi di trattamento) c’era anamnesi di estrazione dentale, scarsa igiene orale e/o protesi dentaria. La maggior parte dei pazienti riceveva o aveva ricevuto chemioterapia.

Uno studio coinvolti pazienti con cancro al seno o alla prostata includeva una fase estesa di trattamento con Iksdjeva® (esposizione media totale 14,9 mesi; intervallo: 0,1–67,2). ONM è stato confermato nel 6,9% dei pazienti con cancro al seno o alla prostata durante la fase estesa di trattamento.

La frequenza aggiustata per paziente-anno di casi confermati di ONM è stata di 1,1 per 100 paziente-anni nel primo anno di trattamento, 3,7 nel secondo anno e 4,6 negli anni successivi. La mediana del tempo alla comparsa di ONM è stata di 20,6 mesi (intervallo: 4–53).

I dati di uno studio osservazionale retrospettivo non randomizzato con 2877 pazienti con tumori maligni trattati con Iksdjeva® o acido zoledronico in Svezia, Danimarca e Norvegia hanno mostrato che la frequenza a 5 anni di ONM confermato era del 5,7% (IC 95%: 4,4, 7,3; mediana del tempo di osservazione: 20 mesi [intervallo 0,2–60]) nella coorte trattata con Iksdjeva® e dell’1,4% (IC 95%: 0,8, 2,3; mediana del tempo di osservazione: 13 mesi [intervallo 0,1–60]) nella coorte separata trattata con acido zoledronico. La frequenza a 5 anni di ONM nei pazienti passati al trattamento con Iksdjeva® dopo l’acido zoledronico era del 6,6% (IC 95%: 4,2, 10,0; mediana del tempo di osservazione: 13 mesi [intervallo 0,2–60]).

In uno studio clinico di fase III in pazienti con cancro alla prostata non metastatico (pazienti per i quali Iksdjeva® non è indicato) con esposizione prolungata fino a 7 anni di trattamento, la frequenza aggiustata per paziente-anno di ONM confermato è stata di 1,1 per 100 paziente-anni nel primo anno di trattamento, 3,0 nel secondo anno e 7,1 negli anni successivi.

In uno studio clinico aperto a lungo termine di fase II in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso (studio 6, vedi sottosezione «Farmacodinamica»), ONM è stato confermato nel 6,8% dei pazienti, inclusi un adolescente (mediana del numero di dosi: 34; intervallo: 4–116). Alla fine dello studio, la mediana della durata della partecipazione allo studio, inclusa la fase di ulteriore osservazione, era di 60,9 mesi (intervallo: 0–112,6). La frequenza totale aggiustata per paziente-anno di ONM confermato era di 1,5 per 100 paziente-anni (0,2 per 100 paziente-anni nel primo anno di trattamento, 1,5 nel secondo anno, 1,8 nel terzo anno, 2,1 nel quarto anno, 1,4 nel quinto anno e 2,2 negli anni successivi). La mediana del tempo alla comparsa di ONM è stata di 41 mesi (intervallo: 11–96).

Reazioni di ipersensibilità correlate al farmaco. Durante il periodo post-commercializzazione, nei pazienti trattati con Iksdjeva®, sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi rari di reazioni anafilattiche.

Fratture atipiche del femore. Nel programma di studi clinici in pazienti trattati con Iksdjeva®, sono state riportate raramente fratture atipiche del femore, il cui rischio aumentava con la durata del trattamento. Questi eventi si sono verificati durante il trattamento e fino a 9 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dolore muscoloscheletrico. Durante il periodo post-commercializzazione, sono stati riportati casi di dolore muscoloscheletrico, inclusi casi gravi, in pazienti trattati con Iksdjeva®. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato riportato molto frequentemente nei gruppi di denosumab e acido zoledronico, ma raramente ha portato all’interruzione del trattamento.

Nuova neoplasia maligna primaria. Nelle fasi primarie del trattamento in doppio cieco di quattro studi clinici di fase III con controllo attivo, coinvolti pazienti con tumori maligni in stadio avanzato con interessazione ossea, neoplasie maligne primarie sono state osservate in 54 su 3691 (1,5%) pazienti trattati con Iksdjeva® (mediana di esposizione 13,8 mesi; intervallo: 1,0–51,7) e in 33 su 3688 (0,9%) pazienti trattati con acido zoledronico (mediana di esposizione 12,9 mesi; intervallo: 1,0–50,8).

La frequenza cumulativa a un anno è stata dell’1,1% per denosumab e dello 0,6% per acido zoledronico.

Non è stato osservato alcun evento correlato al trattamento per singoli tipi di cancro o per distribuzione per gruppi.

Eruzioni cutanee simili al lichene indotte da farmaci. Sono state osservate eruzioni cutanee simili al lichene (ad esempio reazioni simili al lichen planus) in pazienti nel periodo post-marketing.

Pediatria

Iksdjeva® è stato studiato in uno studio aperto con 28 adolescenti con sistema scheletrico maturo affetti da tumore a cellule giganti dell’osso. Sulla base di questi dati limitati, il profilo di reazioni avverse è risultato simile a quello negli adulti.

Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi clinicamente significativi di ipercalcemia dopo l’interruzione del trattamento nei bambini (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Altri gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale

In uno studio clinico in pazienti senza tumore in stadio avanzato con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in dialisi, è stato osservato un rischio più elevato di ipocalcemia in assenza di supplementazione di calcio. Il rischio di ipocalcemia durante il trattamento con Iksdjeva® aumenta con l’aumentare del grado di insufficienza renale. In uno studio clinico con pazienti senza tumore in stadio avanzato, l’ipocalcemia si è verificata nel 19% dei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e nel 63% dei pazienti in emodialisi, nonostante la supplementazione di calcio. La frequenza totale di ipocalcemia clinicamente significativa è stata del 9%.

Aumenti concomitanti dei livelli di ormone paratiroideo sono stati osservati anche nei pazienti trattati con Iksdjeva® con insufficienza renale grave o in dialisi. Il monitoraggio dei livelli di calcio e un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D sono particolarmente necessari nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. È necessario segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione originale per proteggere dalla luce. Non congelare. Non agitare. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Dopo l’uscita dal frigorifero, il medicinale Iksdjeva® può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25 °C) nella confezione originale per non più di 30 giorni e deve essere utilizzato entro questi 30 giorni.

Incompatibilità.

Poiché non sono stati condotti studi sulla compatibilità con altri medicinali, questo medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali.

Confezione.

1,7 ml (70 mg/ml) di soluzione iniettabile in un flacone di vetro di tipo I (conforme ai requisiti della Farmacopea Europea), con tappo elastomerico laminato in fluoropolimero e capsula in alluminio con tappo protettivo in plastica. 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Amgen Europa B.V.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, Paesi Bassi.