Iksdzeva®

ULOTKA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Iksdzeva® (Xgeva®)

Skład:

substancja czynna: denozumab;

1 ml roztworu zawiera 70 mg denozumabu; 1 fiolka (1,7 ml) zawiera 120 mg denozumabu;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 420), kwas octowy lodowaty, wodorotlenek sodu, polisorbat 20, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub żółtawy roztwór, który może zawierać niewielką ilość od półprzezroczystych do białych, białkowatych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach kości. Inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości.

Kod ATC M05BX04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

RANKL występuje jako białko transbłonowe lub rozpuszczalne. RANKL jest niezbędny do powstawania, funkcjonowania i przeżycia osteoklastów – jedynego typu komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości. Zwiększona aktywność osteoklastów stymulowana przez RANKL jest głównym mediatorem destrukcji kości w przypadku jej przerzutów nowotworowych oraz choroby szpiczaka. Denosumab to monoklonalne ludzkie przeciwciało (IgG2), które z dużą powinowactwem i specyficznością wiąże się z RANKL, zapobiegając interakcji RANKL/RANK, co prowadzi do zmniejszenia liczby i osłabienia funkcji osteoklastów, a tym samym do zmniejszenia indukowanej przez nowotwór resorpcji i destrukcji kości.

Guzy komórek olbrzymich kości charakteryzują się ekspresją ligandy RANK przez nowotworowe komórki strzawiaste oraz RANK przez osteoklastopodobne komórki olbrzymie. U pacjentów z guzem komórek olbrzymich kości denosumab wiąże się z ligandą RANK, znacząco zmniejszając lub eliminując osteoklastopodobne komórki olbrzymie. W efekcie zmniejsza się osteoliza, a przerostowa stroma nowotworowa jest zastępowana nieprzerostową, zróżnicowaną, nową tkanką kostną.

Skutki farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych fazy II u pacjentów z zaawansowanymi stadiami nowotworów złośliwych przerzutujących do kości, podskórne podawanie leku Iksdzeva® co 4 tygodnie (Q4W) lub co 12 tygodni prowadziło do szybkiego obniżenia markerów resorpcji kości (uNTx/Cr, surowiczy CTx), przy czym średnie zmniejszenie wynosiło około 80% dla uNTx/Cr, osiągane w ciągu 1 tygodnia, niezależnie od wcześniejszego leczenia bisfosfonianami lub wyjściowego poziomu uNTx/Cr. W badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z zaawansowanymi stadiami nowotworów złośliwych przerzutujących do kości, średnie zmniejszenie uNTx/Cr o około 80% utrzymywało się do 49. tygodnia leczenia lekiem Iksdzeva® (120 mg co 4 tygodnie (Q4W)).

Imunogenność

W badaniach klinicznych nie wykryto przeciwciał neutralizujących przeciwko denosumabowi u pacjentów z zaawansowanym rakiem lub z guzem komórek olbrzymich kości. W badaniu immunoenzymatycznym mniej niż 1% pacjentów, którzy otrzymywali denosumab przez okres do 3 lat, wykazywało obecność nieutralizujących przeciwciał wiążących, bez dowodów zaburzonej farmakokinetyki, toksyczności lub reakcji klinicznych.

Sprawność i bezpieczeństwo kliniczne u pacjentów z przerzutami nowotworów ciałych do kości

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Iksdzeva® w dawce 120 mg po podaniu podskórnie co 4 tygodnie oraz kwasu zoledronowego w dawce 4 mg (dostosowanie dawki przy zaburzonej funkcji nerek) po podaniu dożylnym co 4 tygodnie porównywano w trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, aktywnie kontrolowanych badaniach u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali dożylnej terapii bisfosfonianami i mieli zaawansowane stadia nowotworu złośliwego z przerzutami do kości: dorośli z rakiem piersi (badanie 1), inne nowotwory ciałwe lub szpiczak mnogi (badanie 2) oraz rak prostaty oporny na kastrację (badanie 3). W tych aktywnie kontrolowanych badaniach klinicznych bezpieczeństwo oceniano u 5931 chorych. Pacjenci z wcześniejszą historią martwicy żuchwy (ONJ) lub osteomielitą żuchwy, pacjenci z aktywnymi chorobami zębów lub żuchwy wymagającymi zabiegu chirurgicznego stomatologicznego, pacjenci z niezagojonymi ranami po zabiegach stomatologicznych/chirurgicznych w jamie ustnej, oraz pacjenci z planowanymi procedurami inwazyjnymi nie spełniali kryteriów włączenia do tych badań. Punkty końcowe pierwotne i dodatkowe obejmowały wystąpienie jednego lub więcej zdarzeń kostnych (ZK). W badaniach, które wykazały większą skuteczność leku Iksdzeva® w porównaniu z kwasem zoledronowym, pacjentom oferowano otwarty tryb leczenia lekiem Iksdzeva® w zaplanowanej 2-letniej rozszerzonej fazie leczenia. Zdarzenia kostne (ZK) definiowano jako: złamanie patologiczne (kręgosłupowe lub niekręgosłupowe), radioterapię kości (w tym z zastosowaniem radioizotopów), zabieg chirurgiczny na kości lub kompresję rdzenia kręgowego.

Lek Iksdzeva® zmniejszał ryzyko wystąpienia ZK oraz ryzyko wystąpienia wielokrotnych ZK (pierwszych i kolejnych) u pacjentów z przerzutami nowotworów ciałych do kości (patrz tabela 1).

Tabela 1. Wyniki badania skuteczności u pacjentów z zaawansowanymi stadiami nowotworów złośliwych przerzutujących do kości

ND – nie osiągnięto; DW – dane nie są dostępne; HZ – hiperkalcemia nowotworowa; PKP – częstość występowania zdarzeń kostnych; WR – stosunek ryzyka; ZWR – zmniejszenie względnego ryzyka

† Skorygowane wartości p pochodzą z badań 1, 2 i 3 (pierwsze ZKP, a także punkty końcowe pierwszego i kolejnych ZKP). * Obejmuje wszystkie zdarzenia kostne w dynamice; zliczane są tylko zdarzenia, które wystąpiły po ≥ 21 dniach od poprzedniego zdarzenia.

** W tym NDRŁ (niedrobnokomórkowy rak płuca), rak komórkowy nerkowy, rak jelita grubego, drobnokomórkowy rak płuca, rak pęcherza moczowego, rak głowy i szyi, rak przewodu pokarmowego/moczowo-płciowego i inne lokalizacje, z wyłączeniem raka piersi i raka gruczołu krokowego.

Rys. 1. Wykresy Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego ZKP, które wystąpiło w trakcie badania

Postęp choroby i przeżycie ogólne u pacjentów z przerzutami nowotworów litych do kości

Postęp choroby był podobny w grupach leku Iksdzeva® i kwasu zoledronowego we wszystkich trzech badaniach oraz w wcześniej zdefiniowanej analizie połączonej trzech badań.

W badaniach 1, 2 i 3 przeżycie ogólne było porównywalne w grupach leku Iksdzeva® i kwasu zoledronowego u pacjentów z zaawansowanymi stadiami złośliwych nowotworów z zaangażowaniem kości: pacjenci z rakiem piersi (stosunek ryzyka [95 % CI] 0,95 [0,81; 1,11]), pacjenci z rakiem gruczołu krokowego (stosunek ryzyka [95 % CI] 1,03 [0,91; 1,17]) oraz pacjenci z innymi nowotworami litymi lub z chorobą szpiczakową (stosunek ryzyka [95 % CI] 0,95 [0,83; 1,08]). Analiza post-hoc w badaniu 2 (pacjenci z innymi nowotworami litymi lub z chorobą szpiczakową) oceniała przeżycie ogólne w obecności jednego z 3 typów nowotworów z wykorzystaniem stratyfikacji (niedrobnokomórkowy rak płuca, choroba szpiczakowa i inne). Przeżycie ogólne było dłuższe w grupie leku Iksdzeva® u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (stosunek ryzyka [95 % CI] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), w grupie kwasu zoledronowego u pacjentów z chorobą szpiczakową (stosunek ryzyka [95 % CI] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) oraz porównywalne w grupie leku Iksdzeva® i kwasu zoledronowego u pacjentów z innymi typami nowotworów (stosunek ryzyka [95 % CI] 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Badanie to nie kontrolowało czynników prognostycznych ani leczenia przeciwnowotworowego. W połączonej, wcześniej zdefiniowanej analizie badań 1, 2 i 3 przeżycie ogólne było porównywalne w grupie leku Iksdzeva® i kwasu zoledronowego (stosunek ryzyka [95 % CI] 0,99 [0,91; 1,07]).

Wpływ na ból

Czas do zmniejszenia bólu (tj. spadek o ≥ 2 punkty od wartości wyjściowych w skali oceny bólu z modyfikowanego krótkiego kwestionariusza oceny bólu [BPI-SF]) był podobny dla denozumabu i kwasu zoledronowego w każdym badaniu oraz w analizach zintegrowanych. W analizie post-hoc połączonych danych mediana czasu do nasilenia bólu (> 4 punkty nasilenia w skali oceny bólu) u pacjentów z łagodnym bólem lub bez bólu na poziomie wyjściowym była dłuższa w grupie leku Iksdzeva® w porównaniu z kwasem zoledronowym (198 kontra 143 dni) (p = 0,0002).

Skuteczność kliniczna u pacjentów z chorobą szpiczakową

W międzynarodowym, randomizowanym (1:1), podwójnie ślepych, aktywnie kontrolowanym badaniu lek Iksdzeva® porównywano z kwasem zoledronowym u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą szpiczakową (badanie 4).

W tym badaniu 1718 pacjentów z chorobą szpiczakową z co najmniej jednym ogniskiem kostnym zostało losowo przydzielonych do podskórnej aplikacji leku Iksdzeva® w dawce 120 mg co 4 tygodnie (Q4W) lub do dożylnej aplikacji kwasu zoledronowego w dawce 4 mg co 4 tygodnie (dawkowanie dostosowywano według funkcji nerek). Głównym punktem końcowym badania była demonstracja niegorszości leku Iksdzeva® pod względem czasu do pierwszego ZKP w porównaniu z kwasem zoledronowym. Do punktów końcowych wtórnych należały większa skuteczność pod względem czasu do pierwszego ZKP, czasu do pierwszego i kolejnego ZKP oraz przeżycia ogólnego. ZKP definiowano jako: złamanie patologiczne (kręgosłupowe lub pozakrążosłupowe), radioterapię kości (w tym z zastosowaniem radioizotopów), interwencję chirurgiczną na kościach lub ucisk rdzenia kręgowego.

W obu grupach badania 54,5 % pacjentów miało przeprowadzoną autologiczną transplantację komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC), 95,8 % stosowało/planowało stosowanie nowego leku przeciwszpiczakowego (bortezomib, lenalidomid lub talidomid) jako leczenia pierwszej linii, a 60,7 % miało już wcześniej ZKP. W obu grupach odsetek pacjentów z chorobą szpiczakową w stadium I, II i III według Międzynarodowego Systemu Stadializacji (ISS) w momencie ustalenia rozpoznania wynosił odpowiednio 32,4 %, 38,2 % i 29,3 %.

Mediana liczby podanych dawek wynosiła 16 dla leku Iksdzeva® i 15 dla kwasu zoledronowego.

Wyniki skuteczności w badaniu 4 przedstawiono na rysunku 2 oraz w tabeli 2.

Rys. 2. Wykresy Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego ZKP u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą szpiczakową

Tabela 2. Wyniki skuteczności leku Iksdzeva® w porównaniu z kwasem zoledronowym u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą szpiczakową

NO – nie do oceny

HKG – hiperkalcemia nowotworowa

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u dorosłych i dorastających z dojrzałym układem kostnym z guzem komórek olbrzymich

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Iksdzeva® oceniano w dwóch otwartych badaniach nieporównawczych fazy II (badanie 5 i 6), w których wzięło udział 554 pacjentów z nierozgraniczalnymi guzami kostnymi komórek olbrzymich lub u których interwencja chirurgiczna wiązała się z ciężką chorobą. Lek Iksdzeva® podawano podskórnie w dawce 120 mg co 4 tygodnie z dawką ładującą 120 mg w 8. i 15. dniu. Po zakończeniu leczenia lekiem Iksdzeva® pacjenci przechodzili do następnej fazy trwającej co najmniej 60 miesięcy w celu dalszej obserwacji stanu pacjentów w celu oceny bezpieczeństwa leku. Wznowienie leczenia lekiem Iksdzeva® w okresie obserwacji w celu oceny bezpieczeństwa było dozwolone dla tych uczestników badania, u których zaobserwowano początkową odpowiedź na lek Iksdzeva® (np. w przypadku nawrotu choroby).

Badanie 5 obejmowało 37 dorosłych pacjentów z potwierdzonymi histologicznie nierozgraniczalnymi lub nawracającymi guzami kostnymi komórek olbrzymich. Głównym punktem końcowym badania była odpowiedź obiektywna u pacjentów, określana jako eliminacja komórek olbrzymich o co najmniej 90% w porównaniu z poziomem wyjściowym (lub całkowita eliminacja komórek olbrzymich, jeśli ich frakcja była mniejsza niż 5% komórek nowotworowych), lub brak postępu w ognisku nowotworowym potwierdzonym badaniem rentgenowskim w przypadku braku danych z badania histopatologicznego. Spośród 35 pacjentów włączonych do analizy skuteczności, 85,7% (95% CI: 69,7; 95,2) odpowiadało na leczenie lekiem Iksdzeva®. Kryteria odpowiedzi na leczenie spełniło wszystkich 20 pacjentów (100%), u których uzyskano dane z badania histopatologicznego. Spośród pozostałych 15 pacjentów, 10 (67%) nie wykazywało postępu ogniska nowotworowego w badaniach rentgenowskich.

Badanie 6 obejmowało 535 dorosłych lub dorastających z dojrzałym układem kostnym z guzem kostnym komórek olbrzymich. Wiek 28 pacjentów w tej grupie wynosił od 12 do 17 lat. Pacjenci byli przydzielani do jednej z trzech kohort: kohorta 1 obejmowała pacjentów z chorobą nierozgraniczalną (np. ogniska krzyżowe, kręgosłupowe lub wielokrotne, w tym przerzuty do płuc); kohorta 2 obejmowała pacjentów z chorobą operowalną, u których planowana interwencja chirurgiczna wiązała się z poważnymi konsekwencjami (np. resekcja stawu, amputacja kończyny lub hemipelwektomia); kohorta 3 obejmowała pacjentów, którzy przeszli do tego badania po uczestnictwie w badaniu 5. Głównym celem było ocenienie profilu bezpieczeństwa denosumabu u pacjentów z guzem kostnym komórek olbrzymich. Do wtórnych punktów końcowych badania należały: dla kohorty 1 – czas do postępu choroby (według oceny badacza); dla kohorty 2 – odsetek pacjentów, którzy do 6. miesiąca nie poddali się żadnej interwencji chirurgicznej.

W wyniku analizy końcowej danych w kohorcie 1 postęp choroby zaobserwowano u 28 z 260 pacjentów, którzy otrzymali leczenie (10,8%). W kohorcie 2 interwencji chirurgicznej do 6. miesiąca nie przeprowadzono u 219 z 238 (92,0% CI, 95% CI: 87,8%, 95,1%) pacjentów poddanych ocenie i leczeniu lekiem Iksdzeva®. W kohorcie 2 u 82 (34,3%) z 239 pacjentów, u których ognisko nowotworowe docelowe lokalizowało się nie w płucach i nie w miękkich tkankach na poziomie wyjściowym lub w czasie uczestnictwa w badaniu, nie przeprowadzono interwencji chirurgicznej w czasie badania. Ogólnie wyniki skuteczności u dorastających z dojrzałym układem kostnym i u dorosłych były podobne.

Wpływ na ból

W analizie końcowej danych w połączonej grupie kohort 1 i 2 zgłaszano klinicznie istotne zmniejszenie silnego bólu (czyli spadek o ≥ 2 punkty od poziomu wyjściowego) u 30,8% pacjentów w grupie ryzyka (czyli u tych, którzy mieli najgorszy wynik w skali silnego bólu ≥ 2 od poziomu wyjściowego) w ciągu 1 tygodnia leczenia oraz ≥ 50% w 5. tygodniu. Umiarkowanie bólu utrzymywało się we wszystkich kolejnych ocenach.

Dzieci

Europejska Agencja Leków tymczasowo wstrzymała się od obowiązku przekazywania wyników badań zastosowania leku Iksdzeva® we wszystkich podgrupach dzieci w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym u pacjentów z przerzutami do kości oraz w podgrupach dzieci poniżej 12 roku życia w leczeniu guzów kostnych komórek olbrzymich (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

W badaniu 6 lek Iksdzeva® oceniano w podgrupie 28 dorastających (w wieku od 13 do 17 lat) z guzami kostnymi komórek olbrzymich z dojrzałym układem kostnym. Dojrzałość określano na podstawie zakończonego dojrzewania co najmniej jednej kości długiej (np. zamknięta plastynka wzrostu kości ramiennej) oraz masy ciała ≥ 45 kg. U jednego dorastającego z chorobą nierozgraniczalną (N = 14) doszło do nawrotu w czasie wstępnego leczenia. Do 6. miesiąca interwencji chirurgicznej nie przeprowadzono u 13 z 14 pacjentów z chorobą operowalną, u których planowana interwencja chirurgiczna wiązała się z poważnymi konsekwencjami.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po podaniu podskórnie biodostępność wynosiła 62%.

Biotransformacja

Denosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, podobnie jak naturalny immunoglobulina. Dlatego mało prawdopodobne jest, że będzie wydalany drogą wątrobowego metabolizmu. Zakłada się, że jego metabolizm i wydalanie zachodzą tymi samymi drogami, co klirens immunoglobuliny, prowadząc do rozpadu małych białek na pojedyncze aminokwasy.

Wydalanie

U pacjentów z zaawansowanym rakiem po wielokrotnym podawaniu dawek 120 mg co 4 tygodnie obserwowano prawie dwukrotne zwiększenie stężenia surowicy denosumabu, a stan równowagi osiągany był po 6 miesiącach, co odpowiada farmakokinetyce niezależnej od czasu. U osób z szpiczakiem mnogim otrzymujących 120 mg co 4 tygodnie mediany minimalnych stężeń rezydualnych różniły się o mniej niż 8% po 6 i 12 miesiącach. U pacjentów z guzami kostnymi komórek olbrzymich otrzymujących 120 mg co 4 tygodnie z dawką ładującą w 8. i 15. dniu, poziomy równowagi osiągane były w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. W 9. i 49. tygodniu mediany minimalnych stężeń rezydualnych różniły się o mniej niż 9%. U pacjentów, którzy przestali otrzymywać 120 mg co 4 tygodnie, średni okres półtrwania wynosił 28 dni (zakres: 14–55 dni).

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wskazała na klinicznie istotne zmiany wpływu systemowego denosumabu w stanie równowagi w zależności od wieku (18–87 lat), rasy/grupy etnicznej (badani pacjenci z ciemną karnacją, pochodzenie z Ameryki Łacińskiej, pochodzenie azjatyckie oraz reprezentanci rasy europejskiej), płci pacjenta, typów nowotworów litych lub obecności szpiczaka mnogiego u pacjenta. Zwiększenie masy ciała wiązało się ze zmniejszeniem wpływu systemowego i odwrotnie. Zmiany te nie były uważane za klinicznie istotne, ponieważ efekty farmakodynamiczne oparte na markerach remodelowania kości były odpowiednie w szerokim zakresie wskaźnika masy ciała.

Liniowość/nieliniowość

Denosumab wykazywał nieliniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek, ale prawie proporcjonalny wzrost wpływu dla dawek 60 mg (lub 1 mg/kg) i wyższych. Nieliniowość najprawdopodobniej wiąże się z ważnym szlakiem wydalania zależnym od celu, który ulega nasyceniu przy niskich stężeniach.

Niewydolność nerek

W badaniach denosumabu u pacjentów (60 mg, n = 55 oraz 120 mg, n = 32) bez zaawansowanego stadium raka, ale z różnym stopniem funkcji nerek, w tym pacjentów na dializie, stopień niewydolności nerek nie wpływał na farmakokinetykę denosumabu; w związku z tym nie ma potrzeby dostosowywania dawki przy niewydolności nerek. Podczas leczenia lekiem Iksdzeva® monitorowanie funkcji nerek nie jest wymagane.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. Ogólnie rzecz biorąc, przeciwciała monoklonalne nie są wydalane drogą wątrobowego metabolizmu. Nie oczekuje się, że niewydolność wątroby będzie wpływać na farmakokinetykę denosumabu.

Pacjenci starsi

Ogólnie nie zaobserwowano różnic w zakresie bezpieczeństwa lub skuteczności między pacjentami starszymi a młodymi. Kontrolowane badania kliniczne leku Iksdzeva® z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat z zaawansowanymi stadium złośliwych nowotworów z zaangażowaniem kości wykazały podobną skuteczność i bezpieczeństwo zarówno u starszych, jak i u młodszych pacjentów. Dla pacjentów starszych nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Dzieci

U dorastających z dojrzałym układem kostnym (w wieku od 12 do 17 lat) z guzem kostnym komórek olbrzymich, którzy otrzymywali 120 mg co 4 tygodnie z dawką ładującą w 8. i 15. dniu, farmakokinetyka denosumabu nie różniła się od odpowiednich parametrów uzyskanych u dorosłych pacjentów z guzem kostnym komórek olbrzymich.

Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa.

Ponieważ aktywność biologiczna denosumabu u naczelnych jest specyficzna, do oceny właściwości farmakodynamicznych denosumabu w modelach gryzoni stosowano myszy z modyfikacją genetyczną (technologia knockout) lub inne inhibitory biologiczne szlaku RANK/RANKL, takie jak OPG-Fc i RANK-Fc.

W modelach myszy z przerzutami kostnymi raka piersi receptorowo pozytywnego i negatywnego, raka gruczołu krokowego i nieoskrzolokomórkowego raka płuc człowieka OPG-Fc zmniejszał uszkodzenia osteolityczne, osteoblastyczne i osteolityczno-osteoblastyczne, opóźniał tworzenie się de novo przerzutów kostnych oraz hamował wzrost nowotworów w kościach. Gdy OPG-Fc był połączony z terapią hormonalną (tameksyfen) lub chemioterapią (doksetaksel), obserwowano dodatkowe hamowanie wzrostu ognisk kostnych raka piersi, gruczołu krokowego lub raka płuc odpowiednio. W modelu myszy z wywołanym guzem piersi RANK-Fc zmniejszał zależną od hormonów proliferację nabłonka piersi i opóźniał tworzenie się guza.

Standardowe testy mające na celu określenie potencjału genotoksyczności denosumabu nie były wykonywane, ponieważ takie testy nie są istotne dla tej cząsteczki. Jednakże mało prawdopodobne jest, że denosumab ma jakikolwiek potencjał genotoksyczny.

Potencjał kancerogenny denosumabu nie był oceniany w długoterminowych badaniach na zwierzętach.

W badaniach toksyczności jednorazowej i wielokrotnych dawek na makakach jawajskich dawki denosumabu prowadzące do odpowiedzi systemowej i wyższe o 2,7–15 razy niż zalecana dawka dla człowieka nie miały wpływu na fizjologię układu sercowo-naczyniowego, funkcję rozrodczą samców i samic ani na wystąpienie specyficznej toksyczności dla narządów docelowych.

W badaniu na makakach jawajskich otrzymujących denosumab przez okres odpowiadający pierwszemu trymestrowi ciąży dawki denosumabu prowadzące do odpowiedzi systemowej i wyższe o 9 razy niż zalecana dawka dla człowieka nie powodowały działania toksycznego na matkę ani płód w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi ciąży, choć węzły chłonne płodu nie były badane.

W innym badaniu na makakach jawajskich otrzymujących denosumab przez okres ciąży z wpływem systemowym 12 razy wyższym niż dawka dla człowieka zaobserwowano zwiększenie liczby martwych urodzeń i śmiertelności noworodków; patologiczny wzrost kości prowadzący do zmniejszenia wytrzymałości kości, zmniejszony hematopoeza i nieprawidłowy przegryz; brak węzłów chłonnych obwodowych; spowolnienie wzrostu noworodkowego. Maksymalna dawka, która nie powodowała obserwowanych niepożądanych efektów, nie została ustalona. Po 6 miesiącach od urodzenia zmiany związane z kośćmi wróciły do normy, nie zaobserwowano wpływu na przebijanie się zębów. Jednak wpływ na węzły chłonne i przegryz pozostał, a u jednego zwierzęcia zaobserwowano minimalną lub umiarkowaną mineralizację licznych tkanek (związek z leczeniem nie jest oczywisty). Nie było dowodów na szkodliwość dla matki przed porodem; niepożądane reakcje u matki rzadko występowały podczas porodu. Rozwój gruczołu mlekowego matki był normalny.

W badaniach przedklinicznych jakości kości na małpach przy długotrwałym leczeniu denosumabem opóźnienie remodelowania wiązano z poprawą wytrzymałości kości i normalnymi parametrami histologicznymi kości.

U samców myszy, które genetycznie modyfikowano w celu ekspresji huRANKL (technologia knock-in mice) i poddano złamaniu transkortykalnemu, denosumab opóźniał organizację tkanki chrzęstnej i remodelowanie miazgi kostnej w porównaniu z kontrolą, ale wytrzymałość biochemiczna nie była niekorzystnie wpływowana.

W badaniach przedklinicznych na myszach z zablokowanym genem RANK lub RANKL nie obserwowano laktacji ze względu na hamowanie dojrzewania gruczołów mlekowych (rozwój zrazowo-pęcherzykowy gruczołów podczas ciąży) oraz obserwowano zaburzenia tworzenia się węzłów chłonnych. Noworodki myszy z zablokowanym genem RANK/RANKL wykazywały zmniejszenie masy ciała, osłabienie wzrostu tkanki kostnej, zaburzenia stref wzrostu i brak przebijania się zębów. Osłabienie wzrostu tkanki kostnej, zaburzenia stref wzrostu i brak przebijania się zębów obserwowano również w badaniach na noworodkowych szczurach, którym podawano inhibitory RANKL, a te zmiany były częściowo odwracalne po odstawieniu inhibitora RANKL. U młodych naczelnych otrzymujących denosumab w dawce wyższej o 2,7 i 15 razy (dawka 10 i 50 mg/kg) niż dawka kliniczna stwierdzono patologiczne zmiany w strefach wzrostu. W związku z tym leczenie denosumabem może zakłócać wzrost tkanki kostnej u dzieci z otwartymi strefami wzrostu i może hamować przebijanie się zębów.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka zdarzeń kostnych (złamanie patologiczne, promieniowanie kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zabieg chirurgiczny na kościach) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych przenoszących się do kości (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Leczenie dorosłych i dorastających pacjentów z ukończonym wzrostem kostnym, u których występuje kostny guz komórek olbrzymich, który nie może być usunięty lub którego resekcja chirurgiczna najprawdopodobniej spowoduje poważne konsekwencje.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy wymieniony w punkcie „Skład”.

Nieuleczona ciężka hipokalcemia (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niezdrowiejące zmiany po zabiegach stomatologicznych lub chirurgicznych w jamie ustnej.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji nie były prowadzone. W badaniach klinicznych lek Iksdzeva® stosowano w połączeniu ze standardową terapią przeciwnowotworową oraz po wcześniejszym leczeniu bisfosfonianami. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia minimalnego w surowicy ani farmakodynamiki denosumabu (N-telopeptyd w moczu skorygowany o kreatyninę, uNTx/Cr) przy jednoczesnym stosowaniu chemioterapii i/lub terapii hormonalnej lub po wcześniejszym wstrzyknięciu dożylnym bisfosfonianu.

Szczególne środki ostrożności.

Suplementacja wapniem i witaminą D. Suplementacja wapniem i witaminą D jest konieczna dla wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z hiperkalcemią (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hipokalcemia. Istniejącą hipokalcemię należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia lekiem Iksdzeva®. Hipokalcemia może wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia lekiem Iksdzeva®. Monitorowanie poziomu wapnia należy przeprowadzać przed podaniem dawki początkowej leku Iksdzeva®, przez dwa tygodnie po podaniu dawki początkowej oraz w przypadku wystąpienia objawów sugerujących hipokalcemię (patrz sekcja „Działania niepożądane” w celu zapoznania się z objawami). Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie poziomu wapnia podczas leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia hipokalcemii lub w innych przypadkach, w zależności od stanu klinicznego pacjenta.

Pacjenci powinni zgłaszać objawy wskazujące na hipokalcemię. Jeśli hipokalcemia wystąpi podczas leczenia lekiem Iksdzeva®, może być konieczne dodatkowe stosowanie preparatów wapnia oraz dodatkowe monitorowanie poziomu wapnia.

W okresie po rejestracji leku zgłaszano ciężką, objawową hipokalcemię (w tym przypadki śmiertelne) (patrz sekcja „Działania niepożądane”), przy czym większość przypadków występowała w pierwszych tygodniach od rozpoczęcia leczenia, ale mogły one wystąpić również później.

Niewydolność nerek. Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub pacjenci poddawani dializie należą do grupy ryzyka rozwoju hipokalcemii. Ryzyko rozwoju hipokalcemii oraz towarzyszącego wzrostu poziomu parathormonu wzrasta wraz ze stopniem niewydolności nerek. Stałe monitorowanie poziomu wapnia jest szczególnie ważne dla tych pacjentów.

Nekroza żuchwy (ONJ). U pacjentów leczonych lekiem Iksdzeva® często zgłaszano występowanie ONJ (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Rozpoczęcie leczenia lub nowy cykl leczenia należy odłożyć u pacjentów z niegojącymi się otwartymi zmianami miękkich tkanek w jamie ustnej. Zaleca się wykonanie przeglądu stomatologicznego z odpowiednim leczeniem profilaktycznym oraz indywidualną oceną stosunku korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem stosowania denosumabu.

Przy ocenie ryzyka rozwoju ONJ u pacjenta należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:

• skuteczność leku powodującego hamowanie resorpcji kości (wyższe ryzyko w przypadku stosowania silnie działających leków), drogę podania (wyższe ryzyko przy podawaniu dożylnej lub domięśniowej) oraz całkowitą dawkę leków stosowanych w celu hamowania resorpcji kości;
• nowotwór, choroby współistniejące (np. anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcja), palenie tytoniu;
• terapia współistniejąca: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi;
• zła higiena jamy ustnej, choroby periodontalne, źle dopasowane protezy zębowe, istniejące choroby stomatologiczne, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcja zęba).

Wszyscy pacjenci powinni utrzymywać odpowiednią higienę jamy ustnej, poddawać się okresowym przeglądom stomatologicznym oraz natychmiast zgłaszać wszelkie objawy ze strony jamy ustnej, takie jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się lub ropiejące owrzodzenia, podczas leczenia denosumabem. Podczas leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać wyłącznie po dokładnej analizie, należy unikać ich bezpośrednio przed rozpoczęciem podawania leku Iksdzeva®.

Plan postępowania w przypadku poszczególnych pacjentów, u których rozwinęła się ONJ, powinien być opracowany we współpracy z lekarzem leczącym oraz stomatologiem lub chirurgiem szczękowo-twarzowym z doświadczeniem w leczeniu ONJ. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia lekiem Iksdzeva® do momentu ustąpienia choroby oraz, jeśli to możliwe, zmniejszenie czynników wywołujących.

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego. Podczas stosowania denosumabu zgłaszano nekrozę zewnętrznego kanału słuchowego. Możliwe czynniki ryzyka tego stanu to stosowanie sterydów i chemioterapii, a także lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcje i urazy. Należy brać pod uwagę możliwość nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów leczonych denosumabem, którzy mają objawy ze strony narządu słuchu, w tym przewlekłe infekcje ucha.

Atypowe złamania kości udowej. O atypowych złamaniach kości udowej zgłaszano u pacjentów leczonych denosumabem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Atypowe złamania kości udowej mogą wystąpić przy niewielkim urazie lub bez niego w okolicy subtrochanterowej lub diafizy. Charakterystyczne wyniki badań rentgenowskich opisują te zjawiska. O atypowych złamaniach kości udowej zgłaszano również u pacjentów z określonymi chorobami współistniejącymi (takimi jak niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfataza) oraz przy stosowaniu niektórych środków farmaceutycznych (np. bisfosfonatów, glikokortykosteroidów, inhibitorów pompy protonowej). Zjawiska te występowały również bez terapii antyrezorpcyjnej. Podobne złamania, o których zgłaszano w związku z przyjmowaniem bisfosfonatów, są często obustronne; dlatego należy przebadać przeciwległą kość udową u pacjentów leczonych denosumabem z potwierdzonym złamaniem trzonu kości udowej. Należy rozważyć odstawienie leku Iksdzeva® u pacjentów z podejrzeniem atypowego złamania kości udowej podczas oceny stanu pacjenta na podstawie indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka. Pacjentom leczonym denosumabem należy zalecić zgłaszanie nowego lub nietypowego bólu w udzie, stawie biodrowym lub okolicy pachwinowej. Pacjentów z takimi objawami należy przebadać pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Hiperkalcemia po zakończeniu leczenia u pacjentów z guzami komórek wielojądrowych kości oraz u pacjentów z rosnącym układem kostnym. O klinicznie istotnej hiperkalcemii, wymagającej hospitalizacji i powikłanej ostrym uszkodzeniem nerek, zgłaszano po stosowaniu leku Iksdzeva® u pacjentów z guzami komórek wielojądrowych kości, w ciągu kilku tygodni lub miesięcy po zakończeniu leczenia.

Po zakończeniu leczenia należy kontrolować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów i oznak hiperkalcemii, okresowo oznaczając poziom wapnia w surowicy krwi oraz ponownie oceniając potrzebę dodatkowego stosowania preparatów wapnia i witaminy D (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Lek Iksdzeva® nie jest zalecany pacjentom z rosnącym układem kostnym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). O klinicznie istotnej hiperkalcemii zgłaszano również w tej grupie pacjentów, która występowała po upływie od kilku tygodni do miesięcy od zakończenia stosowania leku.

Inne patologie. Pacjenci leczeni lekiem Iksdzeva® nie powinni jednocześnie stosować innych leków zawierających denosumab (w związku z osteoporozą).

Pacjenci leczeni lekiem Iksdzeva® nie powinni jednocześnie stosować bisfosfonatów.

Złośliwienie guza komórek wielojądrowych lub postęp z przerzutami występuje rzadko i jest znanym ryzykiem u pacjentów z guzem komórek wielojądrowych kości. Należy kontrolować pacjentów pod kątem obecności objawów rentgenologicznych złośliwienia, nowych ognisk prześwietlenia lub osteolizy. Dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko złośliwienia u pacjentów z guzem komórek wielojądrowych kości leczonych lekiem Iksdzeva®.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych. Ten lek zawiera sorbitol. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją fruktozy nie powinni stosować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 120 mg, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania denosumabu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną (patrz podsekcja „Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa”).

Lek Iksdzeva® nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych. Kobietom należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia lekiem Iksdzeva® oraz co najmniej przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Jakikolwiek wpływ leku Iksdzeva® będzie najprawdopodobniej silniejszy w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne swobodnie przechodzą przez łożysko w sposób liniowy wraz z rozwojem ciąży, przy czym największa ilość przechodzi w trzecim trymestrze.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy denosumab wydzielany jest z mlekiem matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Badania na myszach z genem typu „knockout” wykazały, że brak RANKL w czasie ciąży może wpływać na dojrzewanie gruczołów mlekowych, prowadząc do zaburzeń laktacji po porodzie (patrz podsekcja „Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa”). Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu terapii lekiem Iksdzeva®, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla noworodka/dziecka oraz korzyści z leczenia lekiem Iksdzeva® dla kobiety.

Funkcja rozrodcza. Brak danych dotyczących wpływu denosumabu na funkcję rozrodczą u człowieka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednich ani pośrednich szkodliwych skutków na funkcję rozrodczą (patrz podsekcja „Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Iksdzeva® nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Iksdzeva® należy stosować pod nadzorem lekarza.

Dawkowanie.

Należy zapewnić codzienne uzupełnienie diety co najmniej 500 mg wapnia oraz 400 MI witaminy D, z wyjątkiem przypadków hiperkalcemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Profilaktyka zdarzeń kostnych u dorosłych z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi przerzutującymi do kości. Zalecana dawka leku Iksdzeva® wynosi 120 mg, podawaną w postaci podskórnej iniekcji raz na 4 tygodnie w okolice uda, ściany brzusznej lub barku.

Gruczolakorak kostny. Zalecana dawka leku Iksdzeva® wynosi 120 mg, podawaną w postaci podskórnej iniekcji raz na 4 tygodnie w okolice uda, ściany brzusznej lub barku, z dodatkowymi dawkami 120 mg w 8. i 15. dniu leczenia w pierwszym miesiącu terapii.

Pacjenci w badaniu fazy II, u których wykonano całkowitą resekcję gruczolakoraka kostnego, otrzymywali leczenie wspomagające przez 6 miesięcy po operacji zgodnie z protokołem badania.

Należy regularnie oceniać stan pacjentów z gruczolakorakiem kostnym w celu ustalenia, czy nadal odnoszą korzyści z leczenia. U pacjentów z chorobą kontrolowaną lekiem Iksdzeva® nie oceniano wpływu przerwania lub tymczasowego wstrzymania terapii, jednak ograniczone dane u tych pacjentów nie wskazują na wystąpienie efektu odbicia po tymczasowym wstrzymaniu leczenia.

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” w celu uzyskania zaleceń dotyczących monitorowania poziomu wapnia, sekcja „Reakcje niepożądane” oraz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania denosumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie były badane (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania.

Do podania podskórnie.

• Przed wstrzyknięciem lek Iksdzeva® należy wizualnie ocenić roztwór. Roztwór może zawierać niewielką ilość przezroczystych lub białych, białkowych cząstek. Nie należy podawać roztworu, jeśli jest on zmętniały lub zmienił barwę.
• Nie wstrząsać.
• Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, fiolkę należy ogrzać do temperatury pokojowej (do 25 °C) i podawać lek powoli.
• Należy podać całą zawartość fiolki.
• Do podania denosumabu zaleca się igłę kalibru 27.
• Nie należy ponownie wkładać igły do fiolki.

Wszelkie niewykorzystane leki lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Iksdzeva® u dzieci (do 18 roku życia) nie były oceniane, z wyjątkiem nastolatków z dojrzałym układem kostnym (w wieku od 12 do 17 lat) z gruczolakorakiem kostnym.

Lek Iksdzeva® nie jest zalecany do stosowania u dzieci (do 18 roku życia), z wyjątkiem nastolatków z dojrzałym układem kostnym (w wieku od 12 do 17 lat) z gruczolakorakiem kostnym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie nastolatków z dojrzałym układem kostnym z gruczolakorakiem kostnym, którego nie można usunąć chirurgicznie lub gdy resekcja chirurgiczna najprawdopodobniej spowoduje poważne konsekwencje: dawka jest taka sama jak u dorosłych.

Hamowanie ligandu RANK/RANK (RANKL) (ligand receptora – aktywatora czynnika jądrowego kappa B) w badaniach na zwierzętach wiązało się z hamowaniem wzrostu kości i brakiem przebijania się zębów; te zmiany były częściowo odwracalne po zaprzestaniu hamowania RANKL (patrz podsekcja „Dane preklinicznych badań bezpieczeństwa”).

Przedawkowanie.

Doświadczenie z przedawkowaniem w badaniach klinicznych jest ograniczone. Lek Iksdzeva® był stosowany w badaniach klinicznych w dawkach do 180 mg co 4 tygodnie oraz 120 mg co 3 tygodnie.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa jest jednolity dla wszystkich zatwierdzonych wskazań leku Iksdzeva®.

Hipokalcemia po podaniu leku Iksdzeva® była donoszona bardzo często, głównie w pierwszych dwóch tygodniach. Hipokalcemia mogła mieć ciężki przebieg i charakter objawowy (patrz podrozdział „Opis wybranych efektów ubocznych”). Zazwyczaj spadek stężenia wapnia w surowicy skutecznie korygowano poprzez suplementację wapniem i witaminą D. Najczęstszym efektem ubocznym stosowania leku Iksdzeva® był ból mięśniowo-szkieletowy. U pacjentów otrzymujących lek Iksdzeva® często występował martwiczy zapalenie żuchwy (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” oraz podrozdział „Opis wybranych efektów ubocznych”).

Podsumowana tabela efektów ubocznych

Klasyfikacja częstości występowania efektów ubocznych zgłaszanych w czterech badaniach klinicznych fazy III oraz dwóch badaniach klinicznych fazy II, a także w okresie po rejestracji (patrz tabela 3): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości występowania i układu narządów efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia.

Tabela 3. Efekty uboczne zgłaszane u pacjentów z zaawansowanymi stadiami nowotworów złośliwych przerzutujących do kości, szpiczaka mnogiego lub guza kostniaczka z komórkami wielkobłoniastymi

1 Patrz podsekcja „Opis wybranych działań niepożądanych”.

2 Patrz podsekcja „Inne specjalne grupy pacjentów”.

3 Patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

4 Działanie charakterystyczne dla tej klasy leków.

Opis wybranych działań niepożądanych

Hipokalcemia. Wyższe częstości występowania hipokalcemii obserwowano w badaniach klinicznych zapobiegania powikłaniom kostnym (PK) u pacjentów leczonych denosumabem w porównaniu z pacjentami leczonymi kwasem zoledronowym.

Najwyższe częstości występowania hipokalcemii obserwowano w trakcie badania fazy III u pacjentów z mięsakiem plazmatycznym. Przypadki hipokalcemii wystąpiły u 16,9% pacjentów leczonych lekiem Iksdzeva®, oraz u 12,4% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Hipokalcemia stopnia 3 występowała u 1,4% i 0,6% pacjentów stosujących odpowiednio lek Iksdzeva® i kwas zoledronowy, a stopnia 4 – u 0,4% i 0,1% odpowiednio.

W trzech badaniach klinicznych fazy III z aktywnym kontrolowaniem udziału pacjentów z zaawansowanymi stadiami nowotworów z przerzutami do kości, o hipokalcemii zgłaszano u 9,6% pacjentów leczonych lekiem Iksdzeva® oraz u 5,0% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym.

Hipokalcemia stopnia 3 występowała u 2,5% pacjentów leczonych lekiem Iksdzeva® oraz u 1,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Hipokalcemia stopnia 4 występowała u 0,6% pacjentów leczonych lekiem Iksdzeva® oraz u 0,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

W dwóch badaniach klinicznych fazy II z jedną grupą uczestników o hipokalcemii zgłaszano u 5,7% pacjentów z guzem komórek olbrzymich kości. Żadne z działań niepożądanych nie uznano za poważne.

W okresie po rejestracji leku zgłaszano ciężką, objawową hipokalcemię (w tym przypadki śmiertelne), przy czym większość przypadków występowała w pierwszych tygodniach po rozpoczęciu leczenia. Przykłady objawów ciężkiej, objawowej hipokalcemii obejmowały wydłużenie odcinka QT, tetanię, drgawki i zaburzenia psychiczne (w tym śpiączkę) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Objawy hipokalcemii w badaniach klinicznych obejmowały mrowienie lub sztywność mięśni, mimowolne skurcze mięśni, skurcze i drgawki mięśni.

Osteonekroza żuchwy (ONŻ). W badaniach klinicznych częstość ONŻ była wyższa przy dłuższym działaniu leku; ONŻ była również diagnozowana po zakończeniu leczenia lekiem Iksdzeva®, przy czym większość przypadków występowała w ciągu 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Pacjenci z historią ONŻ lub osteomielitą żuchwy, aktywnymi chorobami zębów lub żuchwy wymagającymi interwencji chirurgicznej, niezagojonymi ranami po zabiegach stomatologicznych/chirurgicznych w jamie ustnej lub pacjenci z planowanymi inwazyjnymi zabiegami stomatologicznymi byli wykluczani z badań klinicznych.

Wyższa częstość występowania ONŻ była obserwowana w badaniach klinicznych zapobiegania PK u pacjentów leczonych denosumabem w porównaniu z kwasem zoledronowym. Najwyższa częstość występowania ONŻ była obserwowana w badaniu fazy III u pacjentów z mięsakiem plazmatycznym. W podwójnie ślepej fazie leczenia tego badania ONŻ potwierdzono u 5,9% pacjentów leczonych lekiem Iksdzeva® (mediana czasu stosowania 19,4 miesiąca; zakres: 1–52) oraz u 3,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. W momencie zakończenia podwójnie ślepej fazy terapii badania, skorygowana względem pacjenta-roku częstość występowania potwierdzonych przypadków ONŻ w grupie leku Iksdzeva® (mediana czasu stosowania 19,4 miesiąca; zakres: 1–52) wynosiła 2,0 na 100 pacjentów-rok w pierwszym roku leczenia, 5,0 – w drugim roku oraz 4,5 – w kolejnych latach. Mediana czasu do wystąpienia ONŻ wynosiła 18,7 miesiąca (zakres: 1–44).

W wczesnych fazach leczenia trzech kontrolowanych aktywnie badań klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z zaawansowanym stadium nowotworów z przerzutami do kości ONŻ potwierdzono u 1,8% pacjentów leczonych lekiem Iksdzeva® (średni czas ekspozycji 12 miesięcy; zakres: 0,1–40,5) oraz u 1,3% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Charakterystyki kliniczne tych przypadków były podobne w obu grupach leczenia. U większości pacjentów z potwierdzoną ONŻ (81% w obu grupach leczenia) w wywiadzie występowało usuwanie zębów, zła higiena jamy ustnej i/lub noszenie protez zębowych. Większość pacjentów otrzymywała lub wcześniej poddawano chemioterapii.

Badanie z udziałem pacjentów z rakiem piersi lub prostaty obejmowało rozszerzoną fazę leczenia lekiem Iksdzeva® (średni całkowity czas ekspozycji 14,9 miesiąca; zakres: 0,1–67,2). ONŻ potwierdzono u 6,9% pacjentów z rakiem piersi lub prostaty w trakcie rozszerzonej fazy leczenia.

Skorygowana względem pacjenta-roku częstość występowania potwierdzonych przypadków ONŻ wynosiła 1,1 na 100 pacjentów-rok w pierwszym roku leczenia, 3,7 – w drugim roku oraz 4,6 – w kolejnych latach. Mediana czasu do wystąpienia ONŻ wynosiła 20,6 miesiąca (zakres: 4–53).

Dane z nierandomizowanego, retrospektywnego badania obserwacyjnego z udziałem 2877 pacjentów z nowotworami, którzy otrzymywali leczenie lekiem Iksdzeva® lub kwasem zoledronowym w Szwecji, Danii i Norwegii, wykazały, że 5-letnia częstość występowania potwierdzonej ONŻ wynosiła 5,7% (95% CI: 4,4, 7,3; mediana czasu obserwacji: 20 miesięcy [zakres 0,2–60]) w kohorcie pacjentów leczonych Iksdzeva®, oraz 1,4% (95% CI: 0,8, 2,3; mediana czasu obserwacji: 13 miesięcy [zakres 0,1–60]) w oddzielnej kohorcie stosującej kwas zoledronowy. 5-letnia częstość występowania ONŻ u pacjentów, którzy przeszli na leczenie Iksdzeva® po stosowaniu kwasu zoledronowego, wynosiła 6,6% (95% CI: 4,2, 10,0; mediana czasu obserwacji: 13 miesięcy [zakres 0,2–60]).

W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z niemetastatycznym rakiem prostaty (pacjenci, u których lek Iksdzeva® nie jest wskazany do stosowania) przy długotrwałej ekspozycji do 7 lat leczenia, skorygowana względem pacjenta-roku częstość potwierdzonej ONŻ wynosiła 1,1 na 100 pacjentów-rok w pierwszym roku leczenia, 3,0 – w drugim roku oraz 7,1 – w kolejnych latach.

W długotrwałym, otwartym badaniu klinicznym fazy II u pacjentów z guzem komórek olbrzymich kości (badanie 6, patrz podsekcja „Farmakodynamika”) ONŻ potwierdzono u 6,8% pacjentów, w tym u jednego nastolatka (mediana liczby dawek: 34; zakres: 4–116). W momencie zakończenia badania mediana czasu trwania uczestnictwa w badaniu, w tym w fazie dalszej obserwacji, wynosiła 60,9 miesiąca (zakres: 0–112,6). Skorygowana względem pacjenta-roku całkowita częstość potwierdzonej ONŻ wynosiła 1,5 na 100 pacjentów-rok (0,2 na 100 pacjentów-rok w pierwszym roku leczenia, 1,5 – w drugim roku, 1,8 – w trzecim roku, 2,1 – w czwartym roku, 1,4 – w piątym roku oraz 2,2 – w kolejnych latach). Mediana czasu do wystąpienia ONŻ wynosiła 41 miesięcy (zakres: 11–96).

Reakcje nadwrażliwości związane z lekiem. W okresie po rejestracji, u pacjentów leczonych lekiem Iksdzeva®, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych.

Atypowe złamania kości udowej. W programie badań klinicznych u pacjentów leczonych lekiem Iksdzeva® rzadko zgłaszano atypowe złamania kości udowej, których ryzyko wzrastało wraz z przedłużeniem czasu leczenia. Zjawiska te występowały podczas leczenia oraz do 9 miesięcy po jego zakończeniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ból mięśniowo-szkieletowy. W okresie po rejestracji zgłaszano ból mięśniowo-szkieletowy, w tym przypadki ciężkie, u pacjentów leczonych lekiem Iksdzeva®. W badaniach klinicznych ból mięśniowo-szkieletowy zgłaszano bardzo często w grupach denosumabu i kwasu zoledronowego, jednak rzadko prowadził do odstawienia leku.

Nowotwór pierwotny. W wczesnych fazach podwójnie ślepej terapii w czterech kontrolowanych aktywnie badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z zaawansowanym stadium nowotworów z przerzutami do kości, nowotwory pierwotne obserwowano u 54 z 3691 (1,5%) pacjentów leczonych lekiem Iksdzeva® (mediana czasu stosowania 13,8 miesiąca; zakres: 1,0–51,7) oraz u 33 z 3688 (0,9%) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym (mediana czasu stosowania 12,9 miesiąca; zakres: 1,0–50,8).

Skumulowana częstość po jednym roku wynosiła 1,1% dla denosumabu i 0,6% dla kwasu zoledronowego.

Nie zaobserwowano żadnych zjawisk związanych z leczeniem dla poszczególnych typów nowotworów ani rozkładu nowotworów według grup.

Wypryski typu liścia. Wypryski typu liścia wywołane lekiem (np. reakcje przypominające opłucznik płaski) obserwowano u pacjentów w okresie po wprowadzeniu na rynek.

Dzieci

Lek Iksdzeva® badano w otwartym badaniu z udziałem 28 nastolatków z ukończonym wzrostem szkieletu, u których stwierdzono guz komórek olbrzymich kości. Na podstawie tych ograniczonych danych profil działań niepożądanych był podobny do profilu u dorosłych.

W okresie po rejestracji zgłaszano klinicznie istotną hiperkalcemię po zakończeniu leczenia u dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inne specjalne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniu klinicznym u pacjentów bez zaawansowanego stadium nowotworu z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub pacjentów na dializie obserwowano wyższe ryzyko wystąpienia hipokalcemii w przypadku braku przyjmowania suplementów wapnia. Ryzyko wystąpienia hipokalcemii podczas leczenia lekiem Iksdzeva® wzrasta wraz ze stopniem niewydolności nerek. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów bez zaawansowanego stadium nowotworu hipokalcemia występowała u 19% pacjentów z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u 63% pacjentów poddawanych hemodializie, mimo przyjmowania suplementów wapnia. Całkowita częstość występowania klinicznie istotnej hipokalcemii wynosiła 9%.

Obserwowano również współwystępujące wzrosty poziomu hormonu przytarczyc u pacjentów leczonych lekiem Iksdzeva® z ciężką niewydolnością nerek lub poddawanych dializie. Monitorowanie poziomu wapnia oraz odpowiednie dostarczanie wapnia i witaminy D są szczególnie ważne dla pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku. Umożliwia to kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Należy zgłaszać wszystkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamarzać. Nie wstrząsać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Po wyjęciu z lodówki lek Iksdzeva® można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25 °C) w oryginalnym opakowaniu nie dłużej niż 30 dni i należy go wtedy zużyć w ciągu tych 30 dni.

Niezgodność.

Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności z innymi lekami, niniejszy lek nie powinien być stosowany jednocześnie z innymi lekami.

Opakowanie.

1,7 ml (70 mg/ml) roztworu do wstrzykiwań w fiolce wykonanej ze szkła typu I (spełnia wymagania Europejskiej Farmakopei), z elastomerowym korkiem laminowanym fluoropolimerem i aluminiową obudową z ochronnym plastikowym kapturkiem. 1 fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

Amgen Europa B.V.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, Holandia.