Грастим

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГРАСТИМ® (GRASTIMTM)

Состав:

действующее вещество: filgrastim;

1 мл раствора содержит человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) 0,3 мг (30 млн ЕД или 300 мкг);

вспомогательные вещества: сорбит (E 420), полисорбат 80, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор, свободный от видимых частиц и посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа. Иммуномодуляторы. Колониестимулирующие факторы. Код АТХ L03А A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активным веществом препарата является филграстим — рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Филграстим обладает такой же биологической активностью, как и эндогенный человеческий G-CSF, и отличается от последнего только тем, что представляет собой негликозилированный белок с дополнительным N-концевым остатком метионина. Филграстим, получаемый методом рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Escherichia coli, в генетический аппарат которых введен ген, кодирующий белок G-CSF.

Эндогенный G-CSF представляет собой фактор роста, синтезируемый моноцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами. На секрецию G-CSF этими клетками влияют колебания концентраций нейтрофилов крови и стимуляция клеток, индуцированная медиаторами воспалительных реакций. Сам фактор роста непосредственно связывается с высокоафинными рецепторами на поверхности гранулоцитов, стимулируя их пролиферацию, дифференцировку и активацию. Препарат действует только на те гемопоэтические клетки, которые могут превратиться в нейтрофилы, поэтому он известен как линейно-специфический агент. Физиологические эффекты колониестимулирующих факторов многочисленны и сложны, и последствия их действия полностью не изучены.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — гликопротеин — регулирует образование функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим значительно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже в течение первых 24 часов после введения и одновременно приводит к некоторому увеличению количества моноцитов. Увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов при применении препарата в диапазоне рекомендованных доз зависит от величины дозы. Их функциональные свойства нормальны или усилены, о чём свидетельствуют результаты исследования хемотаксиса и фагоцитоза. После окончания лечения препаратом количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови снижается на 50 % в течение 1–2 дней и до нормального уровня — в течение 1–7 дней.

Применение филграстима значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении у пациентов после химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Применение филграстима как в качестве первичной терапии, так и после химиотерапии, активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). Эти аутологичные КПГПК можно забирать у пациента и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах вместо трансплантации костного мозга или в качестве дополнения к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.

Применение филграстима пациентам с нейтропенией, связанной с химиотерапией, приводит к уменьшению лихорадки и риска возникновения инфекции, связанной с тяжелой нейтропенией, к стимуляции пролиферации, дифференцировки и созревания клеток-предшественников нейтрофилов, а также к потенцированию действия зрелых нейтрофилов, в частности антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), инфильтрации, фагоцитоза и хемотаксиса. Клинический ответ на терапию филграстимом может быть снижен у пациентов, ранее получавших курс широкопольной лучевой терапии или длительную химиотерапию, поскольку у этих пациентов может быть уменьшено количество целевых клеток-предшественников.

Фармакокинетика.

Как при внутривенном, так и при подкожном введении препарата наблюдается положительная линейная зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После подкожного введения рекомендованных доз препарата концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 часов; объём распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Как после подкожного, так и после внутривенного введения элиминация препарата из организма соответствует кинетике первого порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 часа, а скорость клиренса — приблизительно 0,6 мл/мин/кг. Непрерывное введение путём инфузии в течение 28 дней пациентам, восстанавливающимся после аутологической трансплантации костного мозга, не сопровождалось признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

• Сокращение продолжительности и снижение частоты возникновения нейтропении и фебрильной нейтропении у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома);
• сокращение продолжительности нейтропении и её клинических последствий у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга;
• мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии;
• длительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой наследственной, периодической или идиопатической нейтропенией и абсолютным количеством нейтрофилов ≤ 0,5 х 10⁹/л и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
• снижение риска бактериальных инфекций и лечение стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤1 х 10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других средств контроля нейтропении;
• мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к филграстиму, колониестимулирующим факторам, Escherichia coli или к любым вспомогательным веществам.
• Тяжелая наследственная нейтропения (синдром Константина) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения.
• Терминальная стадия хронической почечной недостаточности.
• Хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не установлены безопасность и эффективность введения препарата в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. В связи с чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток, применение Грастим® в интервале 24 часов до или после введения препаратов для миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии не рекомендуется.

При одновременном назначении филграстима и 5-фторурацила тяжесть нейтропении может усиливаться. Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата при комбинированном введении.

В связи с фармацевтической несовместимостью нельзя смешивать препарат с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Особенности применения.

Не следует превышать установленную дозу препарата при химиотерапии цитотоксическими препаратами.

Препарат не следует назначать пациентам с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых развилась лейкемия или имеются признаки ее развития.

У пациентов, получавших терапию филграстимом, отмечались реакции гиперчувствительности, в частности анафилактические реакции, возникающие в начале применения препарата или при последующем приеме. Пациентам с клинически значимой гиперчувствительностью следует полностью отменить применение филграстима. Не применять филграстим пациентам с гиперчувствительностью к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе.

Как и для всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности. Обычно частота образования антител к филграстиму низкая. Связывание антител, как и ожидается, происходит со всеми биологическими препаратами; однако на данный момент они не связаны с нейтрализующей активностью.

Одновременное применение с химиотерапией и лучевой терапией

Безопасность и эффективность филграстима при одновременном применении с цитотоксической химиотерапией не установлены. Из-за потенциальной чувствительности к цитотоксической химиотерапии миелоидных клеток, быстро делящихся, не следует применять филграстим в течение 24 часов до или 24 часов после проведения цитотоксической химиотерапии.

Эффективность филграстима не оценивалась у пациентов, получавших химиотерапию, связанную с отсроченной миелосупрессией (например, нитрозомочевиной), или с митомицином-С, или с миелосупрессивными дозами таких антиметаболитов, как 5-фторурацил.

Безопасность и эффективность филграстима не оценивались у пациентов, одновременно получавших лучевую терапию; в связи с этим следует избегать одновременного применения филграстима с химиотерапией и лучевой терапией.

Потенциальное влияние на злокачественные клетки

Филграстим — это фактор роста, который в первую очередь стимулирует нейтрофилы. Однако нельзя исключить возможность того, что филграстим может действовать как фактор роста для любого типа опухолевых клеток. В рандомизированном исследовании, оценивавшем эффекты филграстима по сравнению с плацебо у пациентов, прошедших индукцию ремиссии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), существенной разницы в частоте ремиссий, безрецидивной или общей выживаемости не наблюдалось. Когда филграстим используется для мобилизации клеток-предшественников периферической крови, опухолевые клетки могут быть выделены из костного мозга или, в дальнейшем, собираться в продукт лейкафереза. Эффект реинфузии опухолевых клеток недостаточно изучен, а имеющиеся ограниченные данные не являются убедительными. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор может способствовать росту миелоидных клеток in vitro, а аналогичные эффекты могут наблюдаться в некоторых немиелоидных клетках in vitro.

Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелоидным лейкозом не установлены. Филграстим не показан для применения при этих состояниях. Особое внимание следует уделить дифференциации бластной трансформации хронического миелоидного лейкоза от острого миелоидного лейкоза. В связи с ограниченными данными о безопасности и эффективности, филграстим следует применять с осторожностью у пациентов со вторичной формой ОМЛ.

Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов в возрасте до 55 лет, ранее не болевших ОМЛ, при прогностически благоприятных цитогенетических факторах {t(8;21), t(15;17) и inv(16)} не установлены.

Другие специальные меры предосторожности

Мониторинг плотности костной ткани может быть показан пациентам с остеопоротическими поражениями костей, получающим постоянную терапию филграстимом более 6 месяцев.

После применения G-CSF были зарегистрированы побочные эффекты со стороны легких, в частности интерстициальное заболевание легких. Пациенты, у которых недавно были легочные инфильтраты или пневмония, могут подвергаться более высокому риску. Появление легочных симптомов, таких как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов в легких и ухудшением функции легких, могут быть начальными признаками острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). При развитии ОРДС филграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Сообщалось о возникновении синдрома повышенной капиллярной проницаемости, характеризующегося гипотензией, гипоальбуминемией, отеками и гемоконцентрацией, после введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. За состоянием пациентов, у которых развиваются симптомы повышенной капиллярной проницаемости, необходимо тщательно наблюдать и проводить стандартное симптоматическое лечение, которое может включать необходимость проведения интенсивной терапии.

Сообщалось о случаях возникновения гломерулонефрита у пациентов, получавших филграстим и пегфилграстим. Как правило, проявления гломерулонефрита исчезали после снижения дозы или отмены филграстима и пегфилграстима. Рекомендуется контролировать показатели анализа мочи.

Колпачок иглы предварительно заполненного шприца может содержать сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызвать аллергические реакции.

Пациенты с раком, получающие миелосупрессивную химиотерапию

О редких случаях спленомегалии и разрыва селезенки после применения филграстима сообщалось. Некоторые случаи разрыва селезенки были летальными. Лиц, получающих филграстим и сообщающих о боли в левой верхней части живота и (или) верхней части плеча, следует обследовать на предмет увеличения селезенки или ее разрыва.

Лейкоцитоз

Количество лейкоцитов 100 × 10⁹/л или более наблюдается менее чем у 5 % пациентов, получавших филграстим в дозах более 0,3 млн ЕД/кг в сутки (3 мкг/кг в сутки). О нежелательных реакциях, непосредственно связанных с таким уровнем лейкоцитоза, не сообщалось. В связи с потенциальным риском, связанным с тяжелым лейкоцитозом, во время терапии филграстимом подсчет количества лейкоцитов следует проводить через регулярные промежутки времени. Если количество лейкоцитов превышает 50 × 10⁹/л после ожидаемого минимума, применение филграстима следует немедленно отменить. Однако в течение периода применения филграстима для мобилизации КПГПК (клеток-предшественников гемопоэза периферической крови) его следует отменить или снизить дозировку, если количество лейкоцитов увеличивается до уровня > 70 × 10⁹/л.

Риски, связанные с повышенными дозами химиотерапевтических препаратов

Лечение пациентов высокодозной химиотерапией следует проводить с особой осторожностью,

поскольку улучшения ответа опухоли на такое лечение не наблюдалось, тогда как повышенные дозы химиотерапевтических препаратов могут привести к увеличению токсичности, в частности возникновению сердечных, легочных, неврологических и дерматологических проявлений (см. инструкции по применению конкретных химиопрепаратов). Лечение одним филграстимом не исключает возникновение тромбоцитопении и анемии вследствие миелосупрессивной химиотерапии.

Из-за возможности применения более высоких доз химиотерапевтических препаратов (например, полных доз по назначенному графику) у пациента повышается риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Особое внимание следует уделять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, которые могут вызвать серьезную тромбоцитопению.

Другие специальные меры предосторожности

Эффекты филграстима у пациентов с существенно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучены. Филграстим действует преимущественно на клетки-предшественники нейтрофилов, что приводит к увеличению количества нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным количеством клеток-предшественников нейтрофильная реакция может быть ослабленной (например, у пациентов, получавших обширную лучевую терапию или химиотерапию, или у пациентов с инфильтрацией костного мозга опухолью).

Иногда у пациентов, получающих химиотерапию в высоких дозах с последующей трансплантацией, сообщают о сосудистых заболеваниях, в частности о веноокклюзионной болезни и нарушениях водно-электролитного баланса.

Сообщалось о реакциях трансплантата против хозяина (РТПХ) и летальных случаях у пациентов, получавших G-CSF после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Повышенная гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию фактором роста была связана с временными патологическими изменениями, выявленными при визуализации костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов снимков костей.

Специальные меры предосторожности для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Часто сообщалось о случаях спленомегалии после применения филграстима. Следовательно, состояние пациентов, получающих филграстим и сообщающих о боли в левой верхней части живота и (или) верхней части левого плеча, следует мониторировать на предмет увеличения селезенки или ее разрыва.

Общий анализ крови

Необходимо регулярно определять абсолютное количество нейтрофилов (АКН), особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов может наблюдаться очень быстрая реакция со значительным увеличением количества нейтрофилов после введения начальной дозы филграстима. Рекомендуется определять АКН ежедневно в течение первых 2–3 дней после введения филграстима. После этого рекомендуется определять АКН не менее двух раз в неделю в течение первых двух недель, а затем — 1 раз в неделю или через 1 неделю в течение поддерживающей терапии. В период прерывистого введения филграстима в дозе 30 млн ЕД/сут (300 мкг/сут) могут наблюдаться широкие колебания АКН у пациента. Для определения минимального или самого низкого уровня АКН у пациента рекомендуется брать образцы крови для такого определения непосредственно перед любым плановым применением филграстима.

Риск, связанный с повышенными дозами миелосупрессивных препаратов

При монотерапии филграстимом у пациентов, получающих миелотоксическую терапию, сохраняется риск развития тромбоцитопении и анемии. Из-за потенциального применения химиотерапии в высоких дозах пациент может иметь повышенный риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг показателей анализа крови.

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

Нейтропения может быть связана с такими инфильтративными оппортунистическими инфекциями костного мозга, как Mycobacterium avium complex, или со злокачественными опухолями, в частности с лимфомой. У пациентов с инфильтративными инфекциями или злокачественными опухолями костного мозга, в дополнение к лечению филграстимом нейтропении, следует учитывать соответствующую терапию для лечения основного заболевания. Влияние филграстима на нейтропению, возникшую вследствие инфильтративной инфекции костного мозга или злокачественного перерождения, достаточным образом не установлено.

Специальные меры предосторожности при серповидноклеточной аномалии эритроцитов и серповидноклеточной анемии

Серповидноклеточный криз, в некоторых случаях с летальным исходом, наблюдался при применении филграстима у лиц с серповидноклеточной аномалией или серповидноклеточной анемией. Врачи должны проявлять осторожность при принятии решения о назначении филграстима пациентам с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидноклеточной анемией.

Все пациенты

Препарат содержит сорбит (Е 420). Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не должны принимать этот препарат.

Филграстим содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 0,6 мг/мл, то есть практически не содержит натрия.

Аортит

Случаи аортита наблюдались после применения колониестимулирующего фактора здоровым добровольцам и онкологическим больным. Симптомы включали: лихорадку, боль в животе, спине, недомогание и повышенный уровень маркеров воспаления — например, С-реактивного белка и количество лейкоцитов. В большинстве случаев аортит был диагностирован с помощью КТ-сканирования и, как правило, исчезал после отмены колониестимулирующего фактора.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

По применению филграстима беременным женщинам недостаточно данных. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Увеличение частоты случаев потери плода и материнская токсичность наблюдались у кроликов. Опубликованы данные о трансплацентарном проникновении филграстима при применении беременным женщинам. Применение филграстима во время беременности не рекомендуется.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко. Риск для новорожденного/плода не может быть исключен. Решение о прекращении кормления грудью или отказе/прекращении приема препарата принимают, учитывая соотношение риска для ребенка и пользы для матери, получающей лечение препаратом. Применять его в период кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность

Филграстим не влиял на репродуктивную функцию или фертильность у крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

О случаях нежелательного влияния препарата Грастим® на скорость психомоторных реакций не сообщалось. Влияние препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не установлено.

Способ применения и дозы.

Терапию препаратом Грастим® можно проводить в лечебных учреждениях, где имеется необходимое диагностическое оборудование. Врачи должны обладать опытом применения лекарственных средств, содержащих гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), а также лечения пациентов с гематологическими заболеваниями.

Процедуры мобилизации и афереза следует проводить при взаимодействии с врачами, имеющими соответствующий опыт и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Нейтропения у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний.

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 0,5 млн ЕД/кг (5 мкг/кг) массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 часа после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Препарат применяют до тех пор, пока общее количество нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый уровень и не достигнет нормы. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелоидного лейкоза продолжительность лечения может быть значительно увеличена (до 38 дней) в зависимости от вида, дозы и схемы применённой цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение количества нейтрофилов обычно наблюдается через 1–2 суток после начала лечения препаратом Грастим®. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение препаратом до перехода количества нейтрофилов через ожидаемый минимум.

Способ введения.

Препарат Грастим® применяют 1 раз в сутки в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий после разведения 5% раствором глюкозы в течение 30 минут. В большинстве случаев предпочтителен подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность действия препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных при применении многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого пациента индивидуально.

Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Рекомендуемая начальная доза препарата Грастим® — 1 млн ЕД/кг (10 мкг/кг) массы тела в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии и не позднее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

Коррекция дозы.

После достижения максимального снижения количества нейтрофилов суточную дозу препарата необходимо скорректировать в зависимости от изменения количества нейтрофилов (см. таблицу 1).

Таблица 1

Подбор дозы препарата Грастим® после достижения низшего уровня количества нейтрофилов.

Способ введения.

Препарат растворять в 20 мл 5 % раствора глюкозы и применять в виде недлительной внутривенной инфузии в течение 30 минут или длительной подкожной или внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансфузией ПСКК.

Для мобилизации ПСКК при применении препарата Грастим® в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1 млн ЕД/кг (10 мкг/кг) массы тела в сутки в течение 5–7 дней подряд в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 часов. Проводить 1–2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводить 1 сеанс лейкафереза. Не следует изменять дозу препарата до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза препарата Грастим® составляет 0,5 млн ЕД/кг (5 мкг/кг) массы тела в сутки ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в период роста АЧН с <0,5×10⁹/л до >5×10⁹/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, следует проводить 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ПСКК.

Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая доза препарата Грастим® составляет 1 млн ЕД/кг (10 мкг/кг) массы тела в сутки в течение 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводить с 5-го дня и при необходимости продолжать до 6-го дня с целью получения 4×10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения.

Препарат следует вводить путем подкожной инъекции.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией.

Наследственная нейтропения.

Рекомендуемая начальная доза — 1,2 млн ЕД/кг (12 мкг/кг) массы тела в сутки однократно подкожно или с разделением на несколько введений.

Идиопатическая или периодическая нейтропения.

Рекомендуемая начальная доза — 0,5 млн ЕД/кг (5 мкг/кг) массы тела в сутки однократно или мелкими дозами подкожно.

Подбор дозы.

Препарат Грастим® вводить ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5×10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое в зависимости от эффективности терапии. Далее каждые 1–2 недели проводить индивидуальную коррекцию дозы для стабилизации среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5×10⁹/л до 10×10⁹/л. Пациентам с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении пациентов дозами свыше 2,4 млн ЕД (24 мкг/кг) в сутки не установлена.

Снижение риска бактериальных инфекций и лечение стойкой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции.

Восстановление количества нейтрофилов.

Рекомендуемая начальная доза препарата — 0,1 млн ЕД/кг (1 мкг/кг) массы тела в сутки с увеличением дозы до 0,4 млн ЕД/кг (4 мкг/кг) массы тела в сутки однократной подкожной инъекцией до нормализации количества нейтрофилов (АЧН >2,0×10⁹/л). Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. В редких случаях (<1 % пациентов) для восстановления количества нейтрофилов доза препарата может быть увеличена до 1 млн ЕД/кг (10 мкг/кг массы тела в сутки).

Поддержание нормального количества нейтрофилов.

После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза составляет 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки 2–3 раза в неделю по альтернативной схеме (через день). Далее может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное применение препарата для поддержания среднего количества нейтрофилов >2×10⁹/л.

Особые категории пациентов.

Коррекция дозы не требуется пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, поскольку их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались схожими с таковыми у здоровых добровольцев.

Особых рекомендаций по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

Рекомендации по разведению препарата.

Препарат Грастим® можно вводить в разведенном виде в 5 % растворе глюкозы. Разведение до концентрации менее 0,2 млн ЕД/мл (2 мкг/мл) не рекомендуется. При разведении до концентрации

1,5 млн ЕД/мл (15 мкг/мл) необходимо дополнительно ввести человеческий альбумин для достижения концентрации 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл и общей дозе филграстима 30 млн ЕД (300 мкг) требуется дополнительное введение 0,2 мл 20 % (200 мг/мл) раствора альбумина. Разведенный препарат может адсорбироваться стеклом и другими материалами, используемыми для инфузионного введения. Неиспользованный лекарственный препарат следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Запрещено использовать раствор натрия хлорида для разведения препарата.

Рекомендации перед применением.

Перед применением препарата проводят визуальный контроль содержимого флакона или предварительно наполненного шприца. Приготовление раствора следует проводить в асептических условиях. Раствор должен быть прозрачным, без видимых частиц.

Физическая и химическая стабильность разведенного раствора сохраняется до 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. В известных случаях кратковременного воздействия низких температур негативного влияния на стабильность препарата не выявлено. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно. Если приготовленный раствор не использован сразу, ответственность за его состояние после приготовления несет пользователь. Флаконы и предварительно наполненные шприцы с препаратом предназначены только для одноразового использования.

Преимущественные области тела для подкожного введения препарата показаны на рисунке:

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата новорождённым не установлены. Рекомендации по дозировке для пациентов детского возраста такие же, как и для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксичную химиотерапию.

Передозировка.

Пациентам с онкологическими заболеваниями, получающим филграстим в качестве дополнения к миелосупрессивной химиотерапии, рекомендуется избегать потенциального риска возникновения избыточного лейкоцитоза; терапию филграстимом следует прекратить, если АЧН превысит 10 000/мм³ после достижения низшего уровня АЧН, вызванного химиотерапией. Дозы филграстима, повышающие АЧН до уровня свыше 10 000/мм³, могут не обеспечить дополнительных клинических преимуществ. Максимальная допустимая доза филграстима не определена. Эффективность отмечалась при дозах 4–8 мкг/кг в сутки при немиелоаблативной химиотерапии. Пациенты с трансплантатом костного мозга получали до 138 мкг/кг в сутки без появления токсических эффектов, хотя и наблюдалась менее выраженная реакция при превышении суточной дозы >10 мкг/кг в сутки.

Через 1–2 дня после прекращения лечения препаратом количество циркулирующих нейтрофильных гранулоцитов обычно снижается на 50 %, а через 1–7 дней возвращается к норме.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными явлениями при терапии филграстимом являются слабовыраженные или умеренные боли в костях и мышцах. Боль в костях и мышцах, как правило, исчезает при приеме стандартных анальгетиков.

Аллергические реакции у пациентов наблюдаются чаще при внутривенном введении препарата. В некоторых случаях симптомы повторялись при проведении провокационного теста, что указывает на причинно-следственную связь. При возникновении серьезных аллергических реакций дальнейшее применение филграстима пациенту противопоказано.

А. Резюме профиля безопасности Известно, что в клинических исследованиях наиболее частным нежелательным эффектом у онкологических больных была костно-мышечная боль: легкая или умеренная — у 10 % пациентов, тяжелая — у 3 % пациент游戏副本. Синдром повышенной капиллярной проницаемости, который может угрожать жизни при отсутствии лечения, наблюдался редко (от ≥ 1/1000 до < 1/100) — у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, и у здоровых доноров после мобилизации предшественников клеток периферической крови после введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора; см. разделы «Особенности применения» и подраздел Б раздела «Побочные реакции». В клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ единственными нежелательными эффектами, которые, как считается, связаны с введением филграстима, были боли в суставах, боли в костях и миалгия.

Б. Сводная таблица нежелательных реакций — данные в приведенных ниже таблицах описывают нежелательные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и спонтанных сообщениях. В пределах каждой частотной группы нежелательные явления перечислены в порядке убывания их клинической значимости. Данные представлены отдельно для онкологических пациентов и пациентов с ВИЧ, что отражает различные профили неблагоприятных реакций у этих групп больных.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

а) См. раздел Б)

б) Сообщалось о случаях ПТХ (реакция трансплантата против хозяина) и летальных исходах после аллогенной трансплантации костного мозга (см. раздел Б).

в) Включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее.

г) Выявленные случаи наблюдались в пострегистрационный период у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию предшественников периферической крови.

ґ) Выявленные случаи наблюдались при проведении клинических исследований.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ТАГ.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у здоровых доноров, у которых проводили мобилизацию ПСКК.

Пациенты с ВИЧ

а) См. раздел Б)

б) Включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщалось о развитии ОТПК и летальных исходах у пациентов, получавших G-CSF после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Сообщались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров у пациентов после применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Как правило, это наблюдалось у пациентов с поздними стадиями злокачественных заболеваний, сепсисом, при применении нескольких химиотерапевтических лекарственных средств или при аферезе (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Известно, что в клинических исследованиях филграстим не увеличивает частоту нежелательных эффектов, связанных с цитотоксической химиотерапией. В этих клинических исследованиях нежелательные эффекты, о которых сообщалось с одинаковой частотой как у пациентов, получавших филграстим и химиотерапию, так и у пациентов, получавших плацебо и химиотерапию, включали тошноту и рвоту, алопецию, диарею, усталость, анорексию (снижение аппетита), воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, сыпь, боль в груди, астению, фаринголарингеальную (орофарингеальную) боль, запор и боль.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях кожного васкулита у пациентов, получавших терапию филграстимом. Механизм развития васкулита у пациентов, получавших филграстим, в настоящее время неизвестен. По данным клинических исследований частота их возникновения оценивается как «нечасто».

Случаи синдрома Свита (острый фебрильный дерматоз) сообщались в пострегистрационный период. По данным клинических исследований частота его возникновения оценивается как «нечасто».

В клинических исследованиях и в пострегистрационный период сообщалось о нежелательных явлениях со стороны дыхательной системы, в частности об интерстициальном заболевании легких, отеке легких и легочной инфильтрации, а в некоторых случаях — развитии дыхательной недостаточности или острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), которые могут быть фатальными (см. раздел «Особенности применения»).

О редких случаях спленомегалии и разрыва селезенки после введения филграстима сообщалось редко. Некоторые случаи разрыва селезенки были летальными (см. раздел «Особенности применения»). Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и гипотензию, возникающие при начальной или последующей терапии, регистрировались в клинических исследованиях и пострегистрационный период. В целом, реакции были более распространены после внутривенного введения. В некоторых случаях симптомы повторялись при повторном назначении препарата, что предполагает причинно-следственную связь. Филграстим следует полностью отменить пациентам, имеющим серьезные аллергические реакции.

В пострегистрационный период сообщалось об отдельных случаях серповидноклеточных кризов у пациентов с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Особенности применения»). По данным клинических исследований частота их возникновения оценивается как «нечасто». Псевдоподагра сообщалась у пациентов с раком, получавших лечение филграстимом. По данным клинических исследований частота ее возникновения оценивается как «нечасто».

ВИЧ-инфицированные пациенты

Связанная с приемом филграстима спленомегалия наблюдалась менее чем у 3 % больных. Во всех случаях при физикальном обследовании она была легкой или умеренной, а клиническое течение было доброкачественным; ни у одного пациента не наблюдалось гиперспленизма и ни одному пациенту не проводилась спленэктомия. Поскольку спленомегалия часто встречается у пациентов с ВИЧ-инфекцией и в той или иной степени у большинства больных СПИДом, связь с лечением филграстимом остается неясной (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты детского возраста

Имеющиеся данные у пациентов детского возраста указывают на то, что безопасность и эффективность филграстима аналогичны как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, что говорит об отсутствии возрастных различий в фармакокинетике филграстима. Единственным нежелательным явлением, о котором постоянно сообщалось, были скелетно-мышечные боли, которые не отличались от таковых у взрослой популяции. Недостаточно данных для дальнейшей оценки применения филграстима у детей.

Другие специальные популяции

Пациенты пожилого возраста

Никаких общих различий в безопасности и эффективности не наблюдалось между лицами старше 65 лет и более молодыми (старше 18 лет) пациентами, получающими цитотоксическую химиотерапию, а клиническая практика не выявила различий в ответах на терапию между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами. Недостаточно данных для оценки применения филграстима при других клинических показаниях у пациентов пожилого возраста.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре 2–8 °С.

Не замораживать.

Упаковка. По 1 мл в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По 1 мл в предварительно заполненном шприце, по 1 шприцу в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Д-р Редди’с Лабораторис Лтд, Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Биолоджикс, Участок №47 и 44р, с. Бачупали, Бачупали Мандал, округ Медчал-Малкайгири, 500090, штат Телангана, Индия.