Grastim®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU GRASITM® (GRASTIMTM)

Skład:

substancja czynna: filgrastim;

1 ml roztworu zawiera ludzki czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) 0,3 mg (30 mln IU lub 300 µg);

substancje pomocnicze: sorbitol (E 420), polisorbat 80, octan sodu trihydrolan, kwas octowy lodowaty, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór, wolny od widocznych cząstek i zanieczyszczeń.

Grupa farmakoterapeutyczna. Immunostymulatory. Czynniki stymulujące kolonie. Kod ATC L03A A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Substancją czynną leku jest filgrastym – rekombinacyjny ludzki czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF). Filgrastym wykazuje taką samą aktywność biologiczną, jak endogenny ludzki G-CSF, różniąc się od niego jedynie tym, że jest białkiem nieglikozylowanym z dodatkowym N-końcowym resztkiem metioniny. Filgrastym otrzymywany technologią rekombinowanego DNA izoluje się z komórek bakterii Escherichia coli, do których aparatu genetycznego wprowadzono gen kodujący białko G-CSF.

Endogenny G-CSF jest czynnikiem wzrostu syntetyzowanym przez monocyty, komórki śródbłonka i fibroblasty. Sekrecję G-CSF przez te komórki wpływają wahania stężenia neutrofili we krwi oraz stymulacja komórek wywołana mediatorami reakcji zapalnych. Sam czynnik wzrostu wiąże się bezpośrednio z wysokozawodnymi receptorami na powierzchni granulocytów, stymulując w ten sposób ich proliferację, różnicowanie i aktywację. Lek działa wyłącznie na te komórki krwiotwórcze, które mogą przekształcić się w neutrofile, dlatego znany jest jako środek specyficzny dla linii. Działania fizjologiczne czynników stymulujących kolonie są liczne i złożone, a skutki działania tych czynników nie zostały w pełni poznane.

Ludzki czynnik stymulujący kolonie granulocytów – glikoproteina – reguluje tworzenie funkcjonalnie aktywnych neutrofilowych granulocytów oraz ich uwalnianie do krwi z szpiku kostnego. Filgrastym znacznie zwiększa liczbę neutrofilowych granulocytów we krwi obwodowej już w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu, jednocześnie powodując pewne zwiększenie liczby monocytów. Zwiększenie liczby neutrofilowych granulocytów przy stosowaniu leku w zakresie zalecanych dawek zależy od wielkości dawki. Ich właściwości funkcjonalne są normalne lub wzmocnione, o czym świadczą wyniki badań chemotaksji i fagocytozy. Po zakończeniu leczenia lekiem liczba neutrofilowych granulocytów we krwi obwodowej zmniejsza się o 50% w ciągu 1–2 dni, a do poziomu normalnego – w ciągu 1–7 dni.

Stosowanie filgrastymu znacznie zmniejsza częstość, ciężkość i trwanie neutropenii u chorych po chemioterapii cytostatykami lub terapii mieloablatywnej z następową przeszczepieniem szpiku kostnego. Stosowanie filgrastymu, zarówno pierwotne, jak i po chemioterapii, aktywuje komórki prekursorowe krwinków obwodowych (KPKO). Te autologiczne KPKO można pobierać od chorego i podawać mu po leczeniu cytostatykami w wysokich dawkach, zamiast przeszczepienia szpiku kostnego lub jako jego uzupełnienie. Podanie KPKO przyspiesza regenerację hematopoezy, zmniejsza ryzyko powikłań krwotocznych i potrzebę przetaczania masy trombocytarnej.

U dzieci i dorosłych z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym stabilnie zwiększa liczbę neutrofilowych granulocytów we krwi obwodowej i zmniejsza częstość powikłań infekcyjnych.

Stosowanie filgrastymu pacjentom z neutropenią związaną z chemioterapią prowadzi do zmniejszenia się gorączki i ryzyka wystąpienia infekcji związanej z ciężką neutropenią, do stymulacji proliferacji, różnicowania i dojrzewania komórek prekursorowych neutrofili oraz wzmacniania działania dojrzałych neutrofili, w szczególności cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (AZKC), infiltracji, fagocytozy i chemotaksji. Odpowiedź kliniczna na leczenie filgrastymem może być zmniejszona u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali szerokie leczenie promieniowaniem lub długotrwałą chemioterapię, ponieważ u tych pacjentów może występować zmniejszona liczba docelowych komórek prekursorowych.

Farmakokinetyka.

Zarówno po wstrzyknięciu dożylnej, jak i podskórnej obserwuje się pozytywną liniową zależność stężenia leku w osoczu krwi od dawki. Po podaniu zalecanych dawek drogą podskórną stężenie w surowicy krwi przekracza 10 ng/ml przez 8–16 godzin; objętość rozprowadzenia we krwi wynosi około 150 ml/kg. Zarówno po podaniu podskórnej, jak i dożylnej eliminacja leku z organizmu odpowiada kinetyce pierwszego rzędu. Średnia wartość okresu półtrwania filgrastymu w surowicy krwi wynosi około 3,5 godziny, a szybkość klirensu – około 0,6 ml/min/kg. Ciągłe podawanie w formie infuzji przez 28 dni chorym odzyskującym po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego nie było związane z objawami kumulacji ani wydłużenia okresu półtrwania leku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Skrócenie czasu trwania oraz zmniejszenie częstości występowania neutropenii i neutropenii febrilnej u chorych otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłego białaczki mieloidalnej i zespołu mielodysplastycznego);
• skrócenie czasu trwania neutropenii i jej konsekwencji klinicznych u chorych otrzymujących terapię mieloablatywną z następczą allogeczną lub autologiczną transplantacją szpiku kostnego;
• mobilizacja krwiotwórczych komórek macierzystych obwodowych (KKMO), w tym po terapii mielosupresyjnej;
• długotrwała terapia w celu zwiększenia liczby neutrofili i zmniejszenia częstości oraz czasu trwania powikłań infekcyjnych u dzieci i dorosłych z ciężką wrodzoną, okresową lub idiopatyczną neutropenią oraz z bezwzględną liczbą neutrofili ≤ 0,5 x 10⁹/l i z ciężkimi lub nawracającymi infekcjami w wywiadzie;
• zmniejszenie ryzyka infekcji bakteryjnych oraz leczenie trwającej neutropenii (bezwzględna liczba neutrofili ≤ 1 x 10⁹/l) u pacjentów z zaawansowanym etapem zakażenia HIV, gdy inne metody kontroli neutropenii są nieskuteczne;
• mobilizacja krwiotwórczych komórek macierzystych obwodowych (KKMO) u zdrowych dawców w celu allogecznej transplantacji KKMO.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na filgrastym, czynniki stymulujące kolonie, Escherichia coli lub którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Ciężka wrodzona neutropenia (zespoł Kostmanna) z zaburzeniami cytogentetycznymi oraz autoimmunologiczna neutropenia.
• Ostateczny etap przewlekłej niewydolności nerek.
• Przewlekła białaczka mieloidalna i zespół mielodysplastyczny.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności podawania leku w tym samym dniu co leki cytotoksyczne mielosupresyjne. Z uwagi na wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych, nie zaleca się stosowania Grastim® w ciągu 24 godzin przed lub po podaniu leków stosowanych w mielosupresyjnej chemioterapii cytotoksycznej.

Podczas jednoczesnego stosowania filgrastymu i 5-fluorouracylu nasilenie neutropenii może się nasilić. Interakcje z innymi czynnikami wzrostu hematopoezy i cytokinami są nieznane.

Ponieważ lit powoduje uwalnianie neutrofili, możliwe jest wzmocnienie działania leku podczas leczenia skojarzonego.

Z uwagi na niezgodność farmaceutyczną nie wolno mieszać leku z 0,9 % roztworem chlorku sodu.

Szczególne środki ostrożności.

Nie należy przekraczać ustalonej dawki leku podczas chemioterapii lekami cytotoksycznymi.

Nie należy stosować leku u pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwinęła się białaczka lub występują oznaki jej rozwoju.

U pacjentów otrzymujących leczenie filgrastymem obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, które pojawiały się na początku stosowania leku lub przy dalszym leczeniu. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy całkowicie odstawić filgrastym. Nie należy stosować filgrastymu u pacjentów z nadwrażliwością na filgrastym lub pegfilgrastym w wywiadzie.

Tak jak w przypadku wszystkich leczniczych białek, istnieje potencjalna immunogenność. Zazwyczaj częstość powstawania przeciwciał przeciwko filgrastymowi jest niska. Wiązanie przeciwciał, jak się spodziewano, występuje z wszystkimi lekami biologicznymi; jednak obecnie nie są one związane z aktywnością neutralizującą.

Stosowanie jednoczesne z chemioterapią i radioterapią

Bezpieczeństwo i skuteczność filgrastymu podczas jednoczesnego stosowania z cytotoksyczną chemioterapią nie zostały ustalone. Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na cytotoksyczną chemioterapię, nie należy stosować filgrastymu w ciągu 24 godzin przed lub 24 godzin po przeprowadzeniu cytotoksycznej chemioterapii.

Skuteczność filgrastymu nie była oceniana u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnione mielosupresję (np. nitrozomocznikiem), lub z mitomycyną C, lub z mielosupresyjnymi dawkami takich antymetabolitów, jak 5-fluorouracyl.

Bezpieczeństwo i skuteczność filgrastymu nie były oceniane u pacjentów otrzymujących równolegle radioterapię; z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania filgrastymu z chemioterapią i radioterapią.

Potencjalny wpływ na komórki nowotworowe

Filgrastym jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje neutrofile. Niemniej nie można wykluczyć możliwości, że filgrastym może działać jako czynnik wzrostu dla dowolnego typu nowotworu. W badaniu randomizowanym oceniającym działanie filgrastymu w porównaniu do placebo u pacjentów, którzy przeszli indukcję remisji w ostrym białaczce mieloidalnej (AML), nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości remisji, przeżyciu bez nawrotu ani przeżyciu ogólnym. Gdy filgrastym stosuje się w celu mobilizacji komórek prekursorowych krwi obwodowej, komórki nowotworowe mogą być wydzielone z szpiku kostnego lub następnie zgromadzone w produkcie leukaferezy. Skutek reinfuzji komórek nowotworowych nie został wystarczająco przebadany, a dostępne ograniczone dane nie są przekonujące. Czynnik stymulujący kolonie granulocytów może wspomagać wzrost komórek mieloidalnych in vitro, a podobne efekty mogą być obserwowane in vitro w niektórych niemieloidalnych komórkach.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką mieloidalną nie zostały ustalone. Filgrastym nie jest wskazany do stosowania w tych stanach. Należy zwrócić szczególną uwagę na odróżnienie transformacji blastycznej przewlekłej białaczki mieloidalnej od ostrej białaczki mieloidalnej. Ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności, filgrastym należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wtórną postacią AML.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu u pacjentów poniżej 55 roku życia, którzy wcześniej nie chorowali na AML, w przypadku prognostycznie korzystnych czynników cytogenetycznych {t(8;21), t(15;17) oraz inv(16)} nie zostały ustalone.

Inne szczególne środki ostrożności

Monitorowanie gęstości kości może być wskazane u pacjentów z osteoporotycznymi zmianami kostnymi, którzy otrzymują ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad 6 miesięcy.

Po podaniu G-CSF odnotowano działania niepożądane ze strony płuc, w tym chorobę płucną międzywątrobową. Pacjenci, u których niedawno wystąpiły infiltraty płucne lub zapalenie płuc, mogą być narażeni na wyższe ryzyko. Pojawienie się objawów płucnych, takich jak kaszel, gorączka i duszność, w połączeniu z objawami radiologicznymi infiltratów w płucach i pogorszeniem funkcji płuc, może być wczesnym objawem ostrego zespołu niewydolności oddechowej (ARDS). W przypadku rozwoju ARDS należy odstawić filgrastym i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych, charakteryzującego się hipotensją, hiperalbuminemią, obrzękiem i hemokoncentracją, po podaniu czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Pacjentów, u których pojawiają się objawy zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych, należy dokładnie monitorować i leczyć standardowo, objawowo, co może obejmować potrzebę intensywnej terapii.

Zgłaszano przypadki wystąpienia nefrytu naczyniopochłonkowego u pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym. Objawy nefrytu naczyniopochłonkowego zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się kontrolę wyników badania moczu.

Czapka igły wstępnie napełnionego strzykawki może zawierać suchy naturalny kauczuk (pochodna lateksu), który może powodować reakcje alergiczne.

Pacjenci z nowotworami otrzymujący mielosupresyjną chemioterapię

Rzadko zgłaszano przypadki splenomegalii i pęknięcia śledziony po podaniu filgrastymu. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony były śmiertelne. Osoby otrzymujące filgrastym, które zgłaszają ból w lewym górnym kwadrancie brzucha i/lub w górnej części barku, powinny być oceniane pod kątem powiększenia śledziony lub jej pęknięcia.

Leukocytoza

Ilość leukocytów 100 × 10⁹/l lub więcej obserwuje się u mniej niż 5% pacjentów otrzymujących filgrastym w dawkach powyżej 0,3 mln IU/kg na dobę (3 μg/kg na dobę). Nie zgłaszano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Ze względu na potencjalne ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymem należy regularnie monitorować liczbę leukocytów. Jeśli liczba leukocytów przekracza 50 × 10⁹/l po oczekiwanym minimum, stosowanie filgrastymu należy natychmiast odstawić. Jednakże w okresie stosowania filgrastymu w celu mobilizacji komórek prekursorowych hematopoezy krwi obwodowej (KPCH) należy go odstawić lub zmniejszyć dawkę, jeśli liczba leukocytów wzrasta do poziomu > 70 × 10⁹/l.

Ryzyka związane z podwyższonymi dawkami leków chemioterapeutycznych

Leczenie pacjentów wysokimi dawkami chemioterapii należy prowadzić z szczególną ostrożnością, ponieważ nie zaobserwowano poprawy odpowiedzi guza na takie leczenie, podczas gdy podwyższone dawki leków chemioterapeutycznych mogą prowadzić do zwiększenia toksyczności, w szczególności wystąpienia objawów kardiologicznych, płucnych, neurologicznych i dermatologicznych (patrz instrukcje dotyczące konkretnych leków chemicznych). Leczenie wyłącznie filgrastymem nie wyklucza wystąpienia trombocytopenii i anemii w wyniku mielosupresyjnej chemioterapii.

Ze względu na możliwość stosowania wyższych dawek leków chemioterapeutycznych (np. pełnych dawek zgodnie z zaplanowanym harmonogramem) u pacjenta zwiększa się ryzyko rozwoju trombocytopenii i anemii. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Szczególną uwagę należy zwrócić przy stosowaniu jednoskładnikowych lub kombinowanych schematów chemioterapii, które mogą powodować ciężką trombocytopenię.

Inne szczególne środki ostrożności

Działanie filgrastymu u pacjentów z istotnie zmniejszoną liczbą komórek prekursorowych mieloidalnych nie zostało przebadane. Filgrastym działa głównie na komórki prekursorowe neutrofili, co prowadzi do zwiększenia liczby neutrofili. Dlatego u pacjentów z zmniejszoną liczbą komórek prekursorowych odpowiedź neutrofilowa może być osłabiona (np. u pacjentów, którzy otrzymali intensywną radioterapię lub chemioterapię, lub u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego guzem).

Czasem u pacjentów otrzymujących chemioterapię w wysokich dawkach z przeszczepieniem zaznacza się choroby naczyniowe, w tym chorobę zatorową żył wątrobowych i zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej.

Zgłaszano przypadki choroby przeciwnika przeciwko gospodarzowi (GvHD) i przypadki śmiertelne u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznej transplantacji szpiku kostnego (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”).

Zwiększona aktywność hematopoezy szpiku kostnego w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu była związana z tymczasowymi zmianami patologicznymi wykrytymi w badaniach obrazowych kości. Należy to uwzględnić przy interpretacji wyników badań obrazowych kości.

Szczególne środki ostrożności u pacjentów zakażonych HIV

Często zgłaszano przypadki splenomegalii po podaniu filgrastymu. Dlatego stan pacjentów otrzymujących filgrastym, którzy zgłaszają ból w lewym górnym kwadrancie brzucha i/lub w górnej części lewego barku, należy monitorować pod kątem powiększenia śledziony lub jej pęknięcia.

Pełny obraz krwi

Należy regularnie oznaczać bezwzględną liczbę neutrofili (BLN), szczególnie w pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów może występować bardzo szybka reakcja z istotnym wzrostem liczby neutrofili po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się oznaczanie BLN codziennie w ciągu pierwszych 2–3 dni po podaniu filgrastymu. Następnie zaleca się oznaczanie BLN co najmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub co tydzień w trakcie leczenia wspomagającego. W okresie przerywanego podawania filgrastymu w dawce 30 mln IU/dobę (300 μg/dobę) mogą występować duże wahania BLN u pacjenta. W celu określenia u pacjenta minimalnej lub najniższej BLN zaleca się pobieranie próbek krwi bezpośrednio przed każdym planowanym podaniem filgrastymu.

Ryzyko związane z podwyższonymi dawkami leków mielosupresyjnych

Przy monoterapii filgrastymem u pacjentów otrzymujących terapię mielotoksyczną pozostaje ryzyko rozwoju trombocytopenii i anemii. Ze względu na potencjalne stosowanie chemioterapii w wysokich dawkach pacjent może mieć większe ryzyko rozwoju trombocytopenii i anemii. Zaleca się regularne monitorowanie parametrów analizy krwi.

Infekcje i nowotwory złośliwe powodujące mielosupresję

Neutropenia może być związana z takimi infiltrowymi infekcjami oportunistycznymi szpiku kostnego, jak Mycobacterium avium complex, lub z nowotworami złośliwymi, w szczególności z limfomą. U pacjentów z infiltrowymi infekcjami lub nowotworami złośliwymi szpiku kostnego, oprócz leczenia neutropenii filgrastymem, należy rozważyć odpowiednie leczenie podstawowej choroby. Wpływ filgrastymu na neutropenię spowodowaną infekcją infiltrową szpiku kostnego lub złośliwieniem nie został wystarczająco ustalony.

Szczególne środki ostrożności u pacjentów z anomaliami czerwonych krwinek w sierpowatą postać i anemią sierpowatą

Kryzys sierpowatokrwinkowy, w niektórych przypadkach zakończony śmiercią, obserwowano po stosowaniu filgrastymu u osób z anomaliami czerwonych krwinek w sierpowatą postać lub anemią sierpowatą. Lekarze powinni zachować ostrożność przy decydowaniu o przepisaniu filgrastymu pacjentom z anomaliami czerwonych krwinek w sierpowatą postać lub anemią sierpowatą.

Wszyscy pacjenci

Lek zawiera sorbitol (E 420). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji fruktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Filgrastym zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 0,6 mg/ml, co oznacza praktycznie brak sodu.

Aortyt

Przypadki aortytu obserwowano po stosowaniu czynnika stymulującego kolonie u zdrowych ochotników i pacjentów onkologicznych. Objawy obejmowały: gorączkę, ból brzucha, ból pleców, osłabienie i podwyższony poziom markerów zapalenia – np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek. W większości przypadków aortyt został zdiagnozowany za pomocą tomografii komputerowej i zazwyczaj ustępował po odstawieniu czynnika stymulującego kolonie.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Zwiększone częstości poronień i toksyczność matki obserwowano u królików. Opublikowano dane o przenikaniu filgrastymu przez łożysko po podaniu kobietom w ciąży. Stosowanie filgrastymu w czasie ciąży nie jest zalecane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy filgrastym przenika do mleka matki. Ryzyko dla noworodka/płodu nie może być wykluczone. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/zachowaniu przyjmowania leku podejmuje się, biorąc pod uwagę stosunek ryzyka dla dziecka do korzyści dla matki otrzymującej leczenie. Stosowanie w czasie karmienia piersią nie jest zalecane.

Plodność

Filgrastym nie wpływał na funkcję rozrodczą ani płodność u szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie zgłaszano przypadków niepożądanych efektów leku Grastim® na szybkość reakcji psychomotorycznych. Nie stwierdzono wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Grastim® może być prowadzone w placówkach medycznych wyposażonych w niezbędną aparaturę diagnostyczną. Lekarze powinni mieć doświadczenie w stosowaniu leków zawierających czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) oraz w leczeniu chorych z chorobami hematologicznymi.

Procedury mobilizacji oraz aferezy należy przeprowadzać we współpracy z lekarzami posiadającymi odpowiednie doświadczenie i możliwość niezbędnego monitorowania komórek prekursorowych hematopoezy.

Neutropenia u chorych otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu nowotworów złośliwych.

Zalecana dawka dobową leku wynosi 0,5 mln JU/kg (5 μg/kg) masy ciała, 1 raz na dobę. Pierwszą dawkę leku należy podać nie wcześniej niż po 24 godzinach od zakończenia cytotoksycznej chemioterapii. Lek stosuje się do momentu, gdy całkowita liczba neutrofili w morfologii krwi przekroczy oczekiwany poziom i osiągnie normę. Po chemioterapii przeciwnowotworowej z powodu nowotworów litych, chłoniaków i limfoleukoz, czas leczenia do osiągnięcia wskazanych wartości wynosi do 14 dni. Po terapii indukcyjnej i konsolidacyjnej ostrego białaczki szpikowej czas leczenia może być znacznie wydłużony (do 38 dni), w zależności od rodzaju, dawki i schematu zastosowanej chemioterapii cytotoksycznej.

U pacjentów otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię, przejściwy wzrost liczby neutrofili obserwuje się zazwyczaj po 1–2 dniach od rozpoczęcia leczenia lekiem Grastim®. Aby osiągnąć stabilny efekt terapeutyczny, leczenie należy kontynuować do momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy oczekiwany minimum i osiągnie wartości normalne. Nie zaleca się przedwczesnego odstawienia leczenia lekiem przed osiągnięciem przez liczbę neutrofili poziomu oczekiwanego minimum.

Sposób podania.

Lek Grastim® stosuje się 1 raz na dobę w postaci wstrzyknięć podskórnych lub wlewu dożylnego po rozcieńczeniu roztworem glukozy 5% przez 30 minut. W większości przypadków preferowaną drogą podania jest droga podskórna. Przy dożylnej aplikacji pojedynczej dawki czas trwania działania leku może być skrócony. Kliniczne znaczenie tych danych dotyczących stosowania wielokrotnych dawek leku nie zostało ustalone. Wybór sposobu podania zależy od indywidualnych cech danej sytuacji klinicznej i jest określany indywidualnie dla każdego chorego.

Chorzy otrzymujący terapię mieloablatywną z kolejną przeszczepieniem szpiku kostnego.

Zalecana dawka początkowa leku Grastim® – 1 mln JU/kg (10 μg/kg) masy ciała na dobę. Pierwszą dawkę należy podać nie wcześniej niż po 24 godzinach od przeprowadzonej chemioterapii cytotoksycznej i nie później niż w ciągu 24 godzin po przeszczepieniu szpiku kostnego.

Korekta dawki.

Po osiągnięciu maksymalnego spadku liczby neutrofili, dawkę dobową leku należy skorygować w zależności od zmiany liczby neutrofili (patrz tabela 1).

Tabela 1

Dobór dawki leku Grastim® po osiągnięciu najniższego poziomu liczby neutrofili.

Sposób podania.

Lekarstwo należy rozpuścić w 20 ml 5 % roztworu glukozy i stosować w postaci krótkotrwałej infuzji dożylnej trwającej 30 minut lub długotrwałej infuzji podskórnej lub dożylnej trwającej 24 godziny.

Mobilizacja krwiobiegu komórek macierzystych (KKM) u pacjentów otrzymujących terapię mielosupresyjną lub mieloablatywną z późniejszą autologiczną transfuzją KKM.

W celu mobilizacji KKM przy stosowaniu leku Grastim® jako monoterapii zalecana dawka wynosi 1 mln JEDN/kg (10 μg/kg) masy ciała na dobę przez 5–7 kolejnych dni w postaci długotrwałej infuzji podskórnej trwającej 24 godziny. Wykonać 1–2 sesje leukaferezy w 5. i 6. dniu. W niektórych przypadkach przeprowadzić dodatkowo 1 sesję leukaferezy. Nie należy zmieniać dawki leku przed końcową leukaferezą.

W celu mobilizacji KKM po terapii mielosupresyjnej chemioterapią zalecana dawka leku Grastim® wynosi 0,5 mln JEDN/kg (5 μg/kg) masy ciała na dobę codziennie, począwszy od pierwszego dnia po zakończeniu cyklu chemioterapii, aż do momentu przekroczenia oczekiwanego minimum i osiągnięcia normy liczby neutrofili. Leukaferezę należy przeprowadzać w okresie wzrostu ANC z <0,5×10⁹/l do >5×10⁹/l. Pacjentom, którzy nie otrzymali intensywnej chemioterapii, należy przeprowadzić 1 sesję leukaferezy. W pojedynczych przypadkach zaleca się przeprowadzenie dodatkowych sesji leukaferezy.

Mobilizacja KKM u zdrowych dawców przed allogeniczną transplantacją KKM.

W celu mobilizacji KKM przed allogeniczną transplantacją KKM u zdrowych dawców zalecana dawka leku Grastim® wynosi 1 mln JEDN/kg (10 μg/kg) masy ciała na dobę przez 4–5 kolejnych dni. Leukaferezę przeprowadzać od 5. dnia i w razie potrzeby kontynuować do 6. dnia w celu uzyskania 4×10⁶ komórek CD34+/kg masy ciała biorcy.

Sposób podania.

Lekarstwo należy podawać drogą podskórną.

Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią.

Neutropenia dziedziczna.

Zalecana dawka początkowa – 1,2 mln JEDN/kg (12 μg/kg) masy ciała na dobę w formie jednorazowej iniekcji podskórnej lub podzielona na kilka dawek.

Neutropenia idiopatyczna lub okresowa.

Zalecana dawka początkowa – 0,5 mln JEDN/kg (5 μg/kg) masy ciała na dobę w formie jednorazowej lub podzielonej na mniejsze dawki podskórnie.

Dostrajanie dawki.

Lek Grastim® należy podawać codziennie aż do osiągnięcia i stabilnego przekroczenia liczby neutrofili na poziomie 1,5×10⁹/l. Po osiągnięciu efektu terapeutycznego należy określić minimalną dawkę skuteczną w celu utrzymania tego poziomu. Aby utrzymać wymaganą liczbę neutrofili, konieczne jest długotrwałe codzienne podawanie leku. Po 1–2 tygodniach leczenia początkową dawkę można podwoić lub zmniejszyć o połowę w zależności od skuteczności terapii. Następnie co 1–2 tygodnie należy dokonywać indywidualnej korekty dawki w celu ustabilizowania średniej liczby neutrofili w zakresie od 1,5×10⁹/l do 10×10⁹/l. Pacjentom z ciężkimi infekcjami można zastosować schemat szybszego zwiększania dawki. Bezpieczeństwo stosowania filgrastymu w długotrwałym leczeniu pacjentów dawkami przekraczającymi 2,4 mln JEDN (24 μg/kg) na dobę nie zostało ustalone.

Zmniejszenie ryzyka infekcji bakteryjnych i leczenie trwałej neutropenii u pacjentów z rozwiniętą fazą zakażenia HIV.

Odbudowa liczby neutrofili.

Zalecana dawka początkowa leku – 0,1 mln JEDN/kg (1 μg/kg) masy ciała na dobę, z możliwością zwiększenia dawki do 0,4 mln JEDN (4 μg/kg) masy ciała na dobę w formie jednorazowej iniekcji podskórnej, aż do normalizacji liczby neutrofili (ANC >2,0×10⁹/l). Normalizacja liczby neutrofili następuje zazwyczaj po 2 dniach. W rzadkich przypadkach (<1 % pacjentów) w celu odbudowy liczby neutrofili dawkę leku można zwiększyć do 1 mln JEDN/kg (10 μg/kg masy ciała na dobę).

Utrzymanie normalnej liczby neutrofili.

Po osiągnięciu efektu terapeutycznego dawkę utrzymującą ustala się na poziomie 30 mln JEDN (300 μg) na dobę, 2–3 razy w tygodniu według schematu naprzemiennego (co drugi dzień). W dalszym ciągu może być konieczna indywidualna korekta dawki i długotrwałe stosowanie leku w celu utrzymania średniej liczby neutrofili >2×10⁹/l.

Osobliwe kategorie chorych.

Korekty dawki nie należy stosować pacjentom z ciężkim uszkodzeniem wątroby lub nerek, ponieważ ich parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne okazały się podobne do tych u zdrowych ochotników.

Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku.

Zalecenia dotyczące rozcieńczania leku.

Lek Grastim® można podawać w postaci rozcieńczonej w 5 % roztworze glukozy. Rozcieńczanie do stężenia poniżej 0,2 mln JEDN/ml (2 μg/ml) nie jest zalecane. Przy rozcieńczaniu do stężenia 1,5 mln JEDN/ml (15 μg/ml) należy dodać ludzki albuminę w celu osiągnięcia stężenia 2 mg/ml. Na przykład przy końcowej objętości roztworu 20 ml i całkowitej dawce filgrastymu 30 mln JEDN (300 μg) należy dodać dodatkowo 0,2 ml 20 % (200 mg/ml) roztworu albuminy. Rozcieńczony lek może adsorbować się na szkle i innych materiałach stosowanych do podawania infuzji. Nieużywany lek należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zabrania się stosowania roztworu chlorku sodu do rozcieńczania leku.

Zalecenia przed zastosowaniem.

Przed zastosowaniem leku należy przeprowadzić wizualną kontrolę zawartości fiolki lub szpryta wstępnie napełnionego. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzać w warunkach bezwzględnej sterylności. Roztwór powinien być klarowny, bez widocznych cząstek.

Stabilność fizyczna i chemiczna rozcieńczonego roztworu utrzymuje się do 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C. W znanych przypadkach krótkotrwałego oddziaływania niskich temperatur nie stwierdzono negatywnego wpływu na stabilność leku. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli przygotowany roztwór nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za jego stan po przygotowaniu ponosi użytkownik. Fiolki i szprycy wstępnie napełnione przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.

Główne obszary ciała do podania leku podskórnie przedstawiono na rysunku:

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u noworodków nie zostały ustalone. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci są takie same jak u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną cytotoksyczną chemioterapię.

Przedawkowanie.

Pacjentom z nowotworami, którzy otrzymują filgrastym jako uzupełnienie do terapii mielosupresyjnej chemioterapią, zaleca się unikanie potencjalnego ryzyka wystąpienia nadmiernej leukocytozy; leczenie filgrastymem należy przerwać, jeśli ANC przekroczy 10 000/mm³ po osiągnięciu najniższego poziomu ANC wywołanego chemioterapią. Dawki filgrastymu, które zwiększają ANC powyżej 10 000/mm³, mogą nie przynieść dodatkowych korzyści klinicznych. Maksymalna dopuszczalna dawka filgrastymu nie została określona. Skuteczność obserwowano przy dawkach 4–8 μg/kg na dobę przy chemioterapii niemieloablatywnej. Pacjenci z przeszczepionym szpikiem kostnym otrzymywali dawki do 138 μg/kg na dobę bez wystąpienia efektów toksycznych, choć obserwowano mniejszą reakcję przy przekroczeniu dawki dobowej >10 μg/kg na dobę.

1–2 dni po zakończeniu leczenia lekiem liczba krążących neutrofilowych granulocytów zazwyczaj zmniejsza się o 50 %, a po 1–7 dniach wraca do normy.

Efekty uboczne.

Najczęstsze działania niepożądane podczas terapii z zastosowaniem filgrastymu to ból kości i mięśni o niskim do umiarkowanego nasilenia. Ból kości i mięśni zazwyczaj ustępuje po podaniu standardowych środków przeciwbólowych.

Reakcje alergiczne u pacjentów pojawiają się częściej po dożylnej aplikacji leku. W niektórych przypadkach objawy pojawiały się ponownie podczas testu prowokacyjnego, co wskazuje na związek przyczynowo-skutkowy. W przypadku ciężkich reakcji alergicznych, dalsze stosowanie filgrastymu u danego pacjenta jest przeciwwskazane.

A. Streszczenie profilu bezpieczeństwa Wiadomo, że w badaniach klinicznych najczęstszym niepożądanym efektem u chorych na nowotwory był ból kostno-mięśniowy: łagodny lub umiarkowany u 10% chorych oraz ciężki – u 3% chorych. Zespół zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych, który może stanowić zagrożenie dla życia w przypadku opóźnienia leczenia, obserwowano rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100) – u chorych na nowotwory poddawanych chemioterapii oraz u zdrowych dawców, u których po podaniu czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów przeprowadzono mobilizację komórek prekursorowych krwi obwodowej; zobacz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz podsekcję B sekcji „Efekty uboczne”. W badaniach klinicznych u pacjentów zakażonych HIV jedynymi niepożądanymi efektami, które według przekonania są związane z podaniem filgrastymu, były bóle stawów, bóle kości oraz mięśni.

B. Zestawiona tabela działań niepożądanych – dane w poniższych tabelach opisują działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych oraz w zgłoszeniach spontanicznych. W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane są wymienione według malejącego znaczenia. Dane przedstawiono oddzielnie dla pacjentów onkologicznych i pacjentów zakażonych HIV, odzwierciedlając różne profile działań niepożądanych w tych grupach chorych.

Pacjenci z chorobami nowotworowymi

a) Zob. punkt B)

b) Zgłaszano przypadki choroby przeciwbieżnej przeciwnika gospodarza (GvHD) oraz przypadki śmiertelne po allogenicznej przeszczepie szpiku kostnego (zob. punkt B).

c) Obejmuje ból kości, ból pleców, artralgię, mialgię, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi.

d) Wykryte przypadki obserwowano w okresie po rejestracji u pacjentów, którzy przeszli przeszczep szpiku kostnego lub mobilizację komórek prekursorowych krwi obwodowej.

e) Wykryte przypadki obserwowano podczas prowadzenia badań klinicznych.

Efekty uboczne obserwowane u pacjentów z neutropenią po leczeniu cytostatycznym.

Efekty uboczne obserwowane u zdrowych dawców, u których przeprowadzono mobilizację PBSC.

Pacjenci z HIV

a) Patrz punkt B)

b) Obejmuje ból kości, ból pleców, artralgię, mialgię, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji

Zgłaszano przeszczep przeciwko gospodarzowi (RTG) oraz przypadki śmiertelne u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznej przeszczepie szpiku kostnego (patrz punkty „Szczególne wskazania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Zgłaszano przypadki zespołu zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych u pacjentów po zastosowaniu czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Zjawisko to występowało zazwyczaj u pacjentów w późnych stadiach chorób nowotworowych, z sepsą, po zastosowaniu kilku leków chemioterapeutycznych lub podczas aferezy (patrz punkt „Szczególne wskazania”).

Pacjenci z chorobami onkologicznymi

Wiadomo, że w badaniach klinicznych filgrastym nie zwiększa częstości niepożądanych efektów związanych z cytotoksyczną chemioterapią. W tych badaniach klinicznych niepożądane efekty zgłaszane z taką samą częstością zarówno u pacjentów otrzymujących filgrastym i chemioterapię, jak i u pacjentów otrzymujących placebo i chemioterapię, obejmowały nudności i wymioty, alopecję, biegunkę, zmęczenie, anoreksję (obniżony apetyt), zapalenie błon śluzowych, ból głowy, kaszel, wysypkę, ból w klatce piersiowej, osłabienie, ból gardła i krtani (orofaryngealny), zaparcia oraz ból.

W okresie posporejestracyjnym zgłaszano przypadki zapalenia naczyń skóry u pacjentów otrzymujących leczenie filgrastymem. Mechanizm powstawania zapalenia naczyń u pacjentów otrzymujących filgrastym jest obecnie nieznany. Według danych z badań klinicznych częstość występowania ocenia się jako „nieczęsto”.

Przypadki zespołu Sweeta (ostry gorączkowy dermatoz) zgłaszano w okresie posporejestracyjnym. Według danych z badań klinicznych częstość jego występowania ocenia się jako „nieczęsto”.

W badaniach klinicznych oraz w okresie posporejestracyjnym zgłaszano niepożądane zdarzenia ze strony układu oddechowego, w szczególności chorobę śródmiąższową płuc, obrzęk płuc i infiltrację płuc, a w niektórych przypadkach rozwój niewydolności oddechowej lub ostrego zespołu ciasnoty oddechowej (ARDS), które mogą być śmiertelne (patrz punkt „Szczególne wskazania”).

Rzadko zgłaszano przypadki splenomegalii i pęknięcia śledziony po podaniu filgrastymu. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony były śmiertelne (patrz punkt „Szczególne wskazania”). Reakcje nadwrażliwościowe, w tym anafilaksję, wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczyniopochwytny, duszność i hipotensję, występujące podczas wczesnej lub kolejnej terapii, odnotowano w badaniach klinicznych i w okresie posporejestracyjnym. Ogólnie rzecz biorąc, reakcje te występowały częściej po podaniu dożylnym. W niektórych przypadkach objawy powtarzały się po ponownym podaniu leku, co sugeruje związek przyczynowo-skutkowy. Filgrastym należy całkowicie odstawić pacjentom, u których wystąpiły poważne reakcje alergiczne.

W okresie posporejestracyjnym zgłaszano pojedyncze przypadki kryzysów sierpowatokrwinkowych u pacjentów z anemią sierpowatą (patrz punkt „Szczególne wskazania”). Według danych z badań klinicznych częstość ich występowania ocenia się jako „nieczęsto”. Pseudopodagra zgłaszano u pacjentów z nowotworem leczonych filgrastymem. Według danych z badań klinicznych częstość jej występowania ocenia się jako „nieczęsto”.

Pacjenci zakażeni HIV

Powiązana z przyjmowaniem filgrastymu splenomegalia obserwowana była u < 3 % chorych. We wszystkich przypadkach była ona lekka lub umiarkowana w badaniu fizykalnym, a przebieg kliniczny był dobro jakościowy; u żadnego pacjenta nie stwierdzono hiperplenizmu ani nie wykonano splenektomii. Ponieważ splenomegalia często występuje u pacjentów zakażonych HIV i w różnym stopniu u większości chorych na AIDS, związek z leczeniem filgrastymem pozostaje niejasny (patrz punkt „Szczególne wskazania”).

Pacjenci w wieku dziecięcym

Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku dziecięcym wskazują, że bezpieczeństwo i skuteczność filgrastymu są podobne zarówno u dorosłych, jak i u dzieci otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię, co sugeruje brak różnic wiekowych w farmakokinetyce filgrastymu. Jedynym niepożądaniem, o którym systematycznie zgłaszano, były bóle mięśniowo-szkieletowe, które nie różniły się od tych występujących w populacji dorosłej. Brakuje wystarczających danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci.

Inne specjalne populacje

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między osobami starszymi niż 65 lat a młodszymi (ponad 18 lat) pacjentami otrzymującymi cytotoksyczną chemioterapię, a praktyka kliniczna nie wykazała różnic w odpowiedzi na terapię między pacjentami starszymi a młodymi dorosłymi. Brakuje wystarczających danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów w wieku podeszłym w innych wskazaniach klinicznych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze 2–8 °C.

Nie zamrażać.

Opakowanie. 1 ml w fiolce, 1 fiolka w pudełku kartonowym.

1 ml w wstępnie napełnionym strzykawce, 1 strzykawka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, Indie.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Biologics, Działki nr 47 i 44p, wieś Bachupally, Mandal Bachupally, dystrykt Medchal-Malkajgiri, 500090, stan Telangana, Indie.