Grastim®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GRASITM® (GRASTIMTM)

Composición:

Principio activo: filgrastim;

1 ml de solución contiene factor estimulante de colonias de granulocitos humanos (G-CSF) 0,3 mg (30 millones de UI o 300 mcg);

Sustancias auxiliares: sorbitol (E 420), polisorbato 80, acetato de sodio trihidrato, ácido acético glacial, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente incolora, libre de partículas visibles e inclusiones extrañas.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunoestimulantes. Factores estimulantes de colonias. Código ATC L03A A02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La sustancia activa del medicamento es filgrastim, un factor estimulante de colonias de granulocitos humano recombinante (G-CSF). Filgrastim tiene la misma actividad biológica que el G-CSF humano endógeno, y solo difiere de este último en que es una proteína no glicosilada con un residuo adicional de metionina en el extremo N-terminal. Filgrastim, obtenido mediante tecnología de ADN recombinante, se purifica a partir de células de la bacteria Escherichia coli, cuyo material genético ha sido modificado mediante la introducción del gen que codifica la proteína G-CSF.

El G-CSF endógeno es un factor de crecimiento sintetizado por monocitos, células endoteliales y fibroblastos. La secreción de G-CSF por estas células está influenciada por las fluctuaciones en las concentraciones de neutrófilos en sangre y por la estimulación celular inducida por mediadores de reacciones inflamatorias. El propio factor de crecimiento se une directamente a receptores de alta afinidad en la superficie de los granulocitos, estimulando así su proliferación, diferenciación y activación. El medicamento actúa únicamente sobre aquellas células hematopoyéticas capaces de convertirse en neutrófilos, por lo que se conoce como un agente específico de línea. Los efectos fisiológicos de los factores estimulantes de colonias son numerosos y complejos, y las consecuencias de su acción no han sido completamente estudiados.

El factor estimulante de colonias de granulocitos humano –un glicoproteína– regula la formación de granulocitos neutrófilos funcionalmente activos y su liberación a la sangre desde la médula ósea. Filgrastim aumenta significativamente el número de granulocitos neutrófilos en sangre periférica ya durante las primeras 24 horas tras la administración, y simultáneamente provoca un ligero aumento en el número de monocitos. El incremento en el número de granulocitos neutrófilos con el uso del medicamento, dentro del rango de dosis recomendadas, depende de la magnitud de la dosis. Sus propiedades funcionales son normales o potenciadas, como lo demuestran los resultados de estudios sobre quimiotaxis y fagocitosis. Tras finalizar el tratamiento con el medicamento, el número de granulocitos neutrófilos en sangre periférica disminuye un 50 % en 1–2 días y vuelve a niveles normales en 1–7 días.

El uso de filgrastim reduce significativamente la frecuencia, gravedad y duración de la neutropenia en pacientes tras quimioterapia con citostáticos o tras terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea. La administración de filgrastim, ya sea primaria o tras quimioterapia, activa las células progenitoras hematopoyéticas de la sangre periférica (CPSP). Estas CPSP autólogas pueden recolectarse del paciente y reinfundirse tras tratamiento con citostáticos en dosis altas, ya sea en lugar del trasplante de médula ósea o como complemento al mismo. La administración de CPSP acelera la recuperación de la hematopoyesis, reduce el riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones de concentrado de plaquetas.

En niños y adultos con neutropenia crónica severa, filgrastim aumenta de forma estable el número de granulocitos neutrófilos en sangre periférica y reduce la frecuencia de complicaciones infecciosas.

El uso de filgrastim en pacientes con neutropenia asociada a quimioterapia reduce la fiebre y el riesgo de infecciones relacionadas con neutropenia severa, estimulando la proliferación, diferenciación y maduración de las células precursoras de neutrófilos, y potenciando la actividad de los neutrófilos maduros, incluyendo la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), infiltración, fagocitosis y quimiotaxis. La respuesta clínica al tratamiento con filgrastim puede estar reducida en pacientes previamente sometidos a radioterapia de amplio campo o a quimioterapia prolongada, ya que en estos pacientes puede haber una disminución en el número de células precursoras diana.

Farmacocinética.

Tanto tras la administración intravenosa como subcutánea del medicamento, se observa una dependencia lineal positiva entre la concentración plasmática y la dosis. Tras la administración subcutánea de las dosis recomendadas, la concentración en suero supera los 10 ng/ml durante 8–16 horas; el volumen de distribución en sangre es de aproximadamente 150 ml/kg. Tanto tras la administración subcutánea como intravenosa, la eliminación del medicamento del organismo sigue una cinética de primer orden. El valor medio del período de semieliminación de filgrastim en suero es de aproximadamente 3,5 horas, y la velocidad de depuración (clearance) es de aproximadamente 0,6 ml/min/kg. La administración continua mediante infusión durante 28 días en pacientes en recuperación tras trasplante autólogo de médula ósea no se asoció con signos de acumulación ni con un aumento del período de semieliminación del medicamento.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Reducción de la duración y disminución de la frecuencia de aparición de neutropenia y neutropenia febril en pacientes que reciben quimioterapia citotóxica por enfermedades malignas (excepto leucemia mieloide crónica y síndrome mielodisplásico);
• reducción de la duración de la neutropenia y de sus consecuencias clínicas en pacientes que reciben terapia mieloablativa seguida de trasplante alogénico o autólogo de médula ósea;
• movilización de células madre periféricas de sangre (CMPS), incluyendo tras terapia mielosupresora;
• tratamiento prolongado para aumentar el número de neutrófilos y reducir la frecuencia y duración de complicaciones infecciosas en niños y adultos con neutropenia congénita grave, cíclica o idiopática y un recuento absoluto de neutrófilos ≤ 0,5 x 10⁹/l, con infecciones graves o recurrentes en la historia clínica;
• reducción del riesgo de infecciones bacterianas y tratamiento de la neutropenia persistente (recuento absoluto de neutrófilos ≤ 1 x 10⁹/l) en pacientes con infección por VIH en estadio avanzado cuando otros métodos para controlar la neutropenia no han sido eficaces;
• movilización de células madre periféricas de sangre (CMPS) en donantes sanos para trasplante alogénico de CMPS.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al filgrastim, a los factores estimulantes de colonias, a Escherichia coli o a cualquiera de los excipientes.
• Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann) con alteraciones citogenéticas y neutropenia autoinmune.
• Estadio terminal de insuficiencia renal crónica.
• Leucemia mieloide crónica y síndrome mielodisplásico.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se han establecido la seguridad y eficacia de la administración del medicamento el mismo día que los agentes quimioterapéuticos citotóxicos mielosupresores. Debido a la sensibilidad de las células mieloides en rápida división, no se recomienda administrar Grastim® en un intervalo de 24 horas antes o después de la administración de agentes para quimioterapia citotóxica mielosupresora.

Cuando se administra filgrastim junto con 5-fluorouracilo, la gravedad de la neutropenia puede aumentar. La interacción con otros factores de crecimiento hematopoyéticos y citoquinas es desconocida.

Dado que el litio estimula la liberación de neutrófilos, es posible un efecto potenciado del medicamento cuando se administra en combinación.

Debido a la incompatibilidad farmacéutica, no se debe mezclar el medicamento con solución de cloruro de sodio al 0,9 %.

Características de uso.

No se debe exceder la dosis establecida del medicamento durante la quimioterapia con agentes citotóxicos.

No se debe administrar el medicamento a pacientes con neutropenia congénita grave en los que se haya desarrollado leucemia o que presenten signos de su desarrollo.

En pacientes que han recibido tratamiento con filgrastim, se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas, que aparecen al comienzo o durante el tratamiento. A los pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa se debe suspender completamente el uso de filgrastim. No se debe utilizar filgrastim en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al filgrastim o al pegfilgrastim.

Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. Habitualmente, la frecuencia de formación de anticuerpos contra el filgrastim es baja. La unión de anticuerpos, como se espera, ocurre con todos los medicamentos biológicos; sin embargo, hasta ahora no se ha asociado con actividad neutralizante.

Uso concomitante con quimioterapia y radioterapia

No se ha establecido la seguridad y eficacia del filgrastim cuando se administra simultáneamente con quimioterapia citotóxica. Debido a la posible sensibilidad de las células mieloides en rápida división frente a la quimioterapia citotóxica, no se debe administrar filgrastim dentro de las 24 horas previas o posteriores a la administración de quimioterapia citotóxica.

La eficacia del filgrastim no se ha evaluado en pacientes que recibieron quimioterapia asociada con mielosupresión retardada (por ejemplo, nitrosoureas), ni con mitomicina-C, ni con dosis mielosupresoras de antímetabolitos como el 5-fluorouracilo.

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del filgrastim en pacientes que recibieron radioterapia simultáneamente; por este motivo, se debe evitar la administración concomitante de filgrastim con quimioterapia y radioterapia.

Potencial efecto sobre células malignas

El filgrastim es un factor de crecimiento que estimula principalmente los neutrófilos. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de que el filgrastim actúe como factor de crecimiento para cualquier tipo de tumor. En un estudio aleatorizado que evaluó los efectos del filgrastim frente al placebo en pacientes que lograron remisión inducida de leucemia mieloide aguda (LMA), no se observaron diferencias significativas en la frecuencia de remisiones, supervivencia libre de recaídas o supervivencia global. Cuando se utiliza filgrastim para la movilización de células progenitoras de sangre periférica, las células tumorales pueden ser liberadas de la médula ósea o, posteriormente, recogidas en el producto de leucoaféresis. El efecto de la reinfusión de células tumorales no está suficientemente estudiado, y los datos disponibles son limitados e inconcluyentes. El factor estimulante de colonias de granulocitos puede favorecer el crecimiento de células mieloides in vitro, y efectos similares podrían observarse in vitro en algunas células no mieloides.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del filgrastim en pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica. El filgrastim no está indicado para su uso en estas condiciones. Se debe prestar especial atención para diferenciar la transformación blástica de la leucemia mieloide crónica de la leucemia mieloide aguda. Debido a los datos limitados sobre seguridad y eficacia, el filgrastim debe usarse con precaución en pacientes con forma secundaria de LMA.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del filgrastim en pacientes menores de 55 años, sin antecedentes previos de LMA, con factores citogenéticos pronósticamente favorables {t(8;21), t(15;17) e inv(16)}.

Otras precauciones especiales

El monitoreo de la densidad mineral ósea puede estar indicado en pacientes con lesiones óseas osteoporóticas que reciben tratamiento continuo con filgrastim durante más de 6 meses.

Después de la administración de G-CSF se han notificado efectos adversos pulmonares, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial. Los pacientes con infiltrados pulmonares recientes o neumonía pueden tener un mayor riesgo. La aparición de síntomas pulmonares, como tos, fiebre y disnea, combinados con infiltrados pulmonares en radiografías y deterioro de la función pulmonar, pueden ser signos iniciales del síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). En caso de desarrollarse SDRA, se debe suspender el filgrastim y administrar el tratamiento adecuado.

Se han notificado casos de síndrome de hiperpermeabilidad capilar tras la administración del factor estimulante de colonias de granulocitos, caracterizado por hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemocoagulación. Los pacientes que desarrollen síntomas de hiperpermeabilidad capilar deben ser cuidadosamente monitoreados y tratados con medidas sintomáticas estándar, que pueden incluir terapia intensiva.

Se han notificado casos de glomerulonefritis en pacientes que recibieron filgrastim y pegfilgrastim. Por lo general, los síntomas de glomerulonefritis desaparecen tras la reducción de la dosis o suspensión del filgrastim y pegfilgrastim. Se recomienda controlar los análisis de orina.

La tapa de la aguja de la jeringa precargada puede contener caucho natural seco (derivado del látex), que puede provocar reacciones alérgicas.

Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia mielosupresora

Rara vez se han notificado casos de esplenomegalia y ruptura de bazo tras la administración de filgrastim. Algunos casos de ruptura de bazo fueron fatales. A los pacientes que reciben filgrastim y que refieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen y/o en la parte superior del hombro, se les debe evaluar por aumento del tamaño del bazo o su ruptura.

Leucocitosis

Un recuento de leucocitos de 100 x 10⁹/l o más se observa en menos del 5 % de los pacientes que recibieron filgrastim en dosis superiores a 0,3 millones de UI/kg/día (3 µg/kg/día). No se han notificado reacciones adversas directamente relacionadas con este grado de leucocitosis. Debido al riesgo potencial asociado con la leucocitosis grave, durante el tratamiento con filgrastim se debe realizar recuentos leucocitarios periódicos. Si el recuento de leucocitos supera 50 x 10⁹/l después del mínimo esperado, se debe suspender inmediatamente el filgrastim. Sin embargo, durante el período de administración de filgrastim para la movilización de CPHG (células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica), se debe suspender o reducir la dosis si el recuento de leucocitos aumenta a niveles > 70 x 10⁹/l.

Riesgos asociados con dosis elevadas de agentes quimioterapéuticos

El tratamiento de pacientes con quimioterapia de dosis alta debe realizarse con especial precaución,

ya que no se ha observado una mejoría en la respuesta tumoral con este tratamiento, mientras que las dosis elevadas de agentes quimioterapéuticos pueden aumentar la toxicidad, incluyendo manifestaciones cardíacas, pulmonares, neurológicas y dermatológicas (véanse las instrucciones para el uso de agentes quimioterapéuticos específicos). El tratamiento con filgrastim solo no excluye el desarrollo de trombocitopenia y anemia debido a la quimioterapia mielosupresora.

Debido a la posibilidad de administrar dosis más altas de agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, dosis completas según el programa previsto), el paciente tiene un mayor riesgo de desarrollar trombocitopenia y anemia. Se recomienda el monitoreo regular del recuento de plaquetas y del hematocrito. Se debe prestar especial atención al usar regímenes quimioterapéuticos simples o combinados que puedan causar trombocitopenia grave.

Otras precauciones especiales

No se han estudiado los efectos del filgrastim en pacientes con recuentos muy bajos de células progenitoras mieloides. El filgrastim actúa principalmente sobre las células progenitoras de neutrófilos, lo que conduce al aumento del número de neutrófilos. Por lo tanto, en pacientes con recuento reducido de células progenitoras, la respuesta neutrófila puede estar disminuida (por ejemplo, en pacientes que han recibido radioterapia extensa o quimioterapia, o en pacientes con infiltración tumoral de la médula ósea).

A veces se han notificado enfermedades vasculares en pacientes que reciben quimioterapia en dosis altas seguida de trasplante, incluyendo enfermedad de oclusión venosa y alteraciones hidroelectrolíticas.

Se han notificado reacciones de injerto contra huésped (RIH) y casos fatales en pacientes que recibieron G-CSF tras trasplante alogénico de médula ósea (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

La actividad hematopoyética aumentada de la médula ósea en respuesta al tratamiento con factor de crecimiento se ha asociado con cambios patológicos temporales detectados mediante imágenes óseas. Esto debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados de imágenes óseas.

Precauciones especiales en pacientes con infección por VIH

Con frecuencia se han notificado casos de esplenomegalia tras la administración de filgrastim. Por lo tanto, se debe monitorear el estado de los pacientes que reciben filgrastim y refieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen y/o en la parte superior del hombro izquierdo, en busca de aumento del bazo o su ruptura.

Análisis de sangre completo

Se debe determinar periódicamente el recuento absoluto de neutrófilos (RAN), especialmente durante las primeras semanas de tratamiento con filgrastim. En algunos pacientes puede observarse una respuesta muy rápida con un aumento significativo del número de neutrófilos tras la primera dosis de filgrastim. Se recomienda determinar el RAN diariamente durante los primeros 2-3 días tras la administración de filgrastim. Posteriormente, se recomienda determinar el RAN al menos dos veces por semana durante las primeras dos semanas, y luego una vez por semana o cada semana durante la terapia de mantenimiento. Durante el período de administración intermitente de filgrastim a una dosis de 30 millones de UI/día (300 µg/día), pueden observarse amplias fluctuaciones en el RAN del paciente. Para determinar el valor mínimo o más bajo de RAN en el paciente, se recomienda tomar muestras de sangre justo antes de cualquier administración programada de filgrastim.

Riesgo asociado con dosis elevadas de medicamentos mielosupresores

Con el tratamiento monoterapéutico con filgrastim en pacientes que reciben terapia mielotóxica, persiste el riesgo de desarrollar trombocitopenia y anemia. Debido al posible uso de quimioterapia en dosis altas, el paciente puede tener un mayor riesgo de desarrollar trombocitopenia y anemia. Se recomienda el monitoreo regular de los parámetros hematológicos.

Infecciones y neoplasias malignas que causan mielosupresión

La neutropenia puede estar asociada con infecciones oportunistas infiltrativas de la médula ósea, como Mycobacterium avium complex, o con tumores malignos, especialmente linfoma. En pacientes con infecciones infiltrativas o tumores malignos en la médula ósea, además del tratamiento con filgrastim para la neutropenia, se debe considerar el tratamiento adecuado de la enfermedad de base. El efecto del filgrastim sobre la neutropenia causada por infección infiltrativa de la médula ósea o por malignización no está suficientemente establecido.

Precauciones especiales en anormalidad de hemoglobina falciforme y anemia falciforme

Se han observado crisis falciformes, en algunos casos con desenlace fatal, tras la administración de filgrastim en personas con anormalidad de hemoglobina falciforme o anemia falciforme. Los médicos deben actuar con precaución al decidir prescribir filgrastim a pacientes con anormalidad de hemoglobina falciforme o anemia falciforme.

Todos los pacientes

El medicamento contiene sorbitol (E 420). Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.

El filgrastim contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por 0,6 mg/ml, es decir, prácticamente carece de sodio.

Aortitis

Se han observado casos de aortitis tras la administración de factores estimulantes de colonias en voluntarios sanos y pacientes oncológicos. Los síntomas incluyen fiebre, dolor abdominal, dolor de espalda, malestar general y niveles elevados de marcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva y el recuento de glóbulos blancos. En la mayoría de los casos, la aortitis se diagnosticó mediante tomografía computarizada y desapareció generalmente tras la suspensión del factor estimulante de colonias.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de filgrastim en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. Se observó un aumento en la frecuencia de pérdida fetal y toxicidad materna en conejos. Se han publicado datos sobre la penetración transplacentaria del filgrastim cuando se administra a mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de filgrastim durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si el filgrastim pasa a la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/feto. La decisión de suspender la lactancia o continuar/interrumpir el tratamiento debe tomarse considerando la relación riesgo-beneficio para el niño y el beneficio terapéutico para la madre. No se recomienda su uso durante la lactancia.

Fertilidad

El filgrastim no afectó la función reproductiva ni la fertilidad en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han notificado casos de efectos adversos del medicamento Grastim® sobre la velocidad de reacciones psicomotoras. No se ha establecido el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Grastim® puede realizarse en centros médicos que dispongan del equipamiento diagnóstico necesario. Los médicos deben tener experiencia en el uso de medicamentos que contienen factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y en el tratamiento de pacientes con enfermedades hematológicas.

Los procedimientos de movilización y aféresis deben llevarse a cabo en colaboración con médicos que tengan experiencia adecuada y dispongan de la posibilidad de realizar el monitoreo necesario de las células precursoras de la hematopoyesis.

Neutropenia en pacientes que reciben quimioterapia citotóxica por enfermedades malignas.

La dosis diaria recomendada del medicamento es de 0,5 millones de UI/kg (5 µg/kg) de peso corporal, una vez al día. La primera dosis del medicamento debe administrarse no antes de 24 horas después del curso de quimioterapia citotóxica. El medicamento debe administrarse hasta que el recuento total de neutrófilos en el análisis de sangre clínico supere el nivel esperado y alcance valores normales. Tras la quimioterapia por tumores sólidos, linfomas y linfoleucosis, la duración del tratamiento hasta alcanzar estos valores es de hasta 14 días. Tras la terapia de inducción y consolidación en la leucemia mieloide aguda, la duración del tratamiento puede prolongarse significativamente (hasta 38 días), dependiendo del tipo, dosis y esquema de la quimioterapia citotóxica aplicada.

En los pacientes que reciben quimioterapia citotóxica, un aumento transitorio del número de neutrófilos suele observarse dentro de las 1–2 primeras jornadas tras el inicio del tratamiento con Grastim®. Sin embargo, para lograr un efecto terapéutico estable es necesario continuar el tratamiento hasta que el número de neutrófilos supere el mínimo esperado y alcance valores normales. No se recomienda suspender prematuramente el tratamiento con el medicamento antes de que el número de neutrófilos supere el mínimo esperado.

Vía de administración.

El medicamento Grastim® debe administrarse una vez al día mediante inyecciones subcutáneas o infusiones intravenosas tras diluirlo en solución de glucosa al 5 % durante un período de 30 minutos. En la mayoría de los casos, se prefiere la vía subcutánea. Al administrar la dosis única por vía intravenosa, la duración del efecto del medicamento puede acortarse. La relevancia clínica de estos datos respecto al uso de dosis múltiples no ha sido establecida. La elección de la vía de administración depende de las características específicas de cada situación clínica y se determina individualmente para cada paciente.

Pacientes que reciben terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea.

La dosis inicial recomendada del medicamento Grastim® es de 1 millón de UI/kg (10 µg/kg) de peso corporal por día. La primera dosis debe administrarse no antes de 24 horas después de la quimioterapia citotóxica y no más de 24 horas después del trasplante de médula ósea.

Ajuste de la dosis.

Tras el descenso máximo del número de neutrófilos, la dosis diaria del medicamento debe ajustarse según los cambios en el recuento de neutrófilos (véase la tabla 1).

Tabla 1

Ajuste de la dosis del medicamento Grastim® tras alcanzar el nivel más bajo del recuento de neutrófilos.

Vía de administración.

El medicamento debe disolverse en 20 ml de solución de glucosa al 5 % y administrarse como infusión intravenosa de corta duración durante 30 minutos o como infusión subcutánea o intravenosa prolongada durante 24 horas.

Movilización de células madre periféricas (CMP) en pacientes que reciben terapia mielosupresora o mieloablativa seguida de transfusión autóloga de CMP.

Para la movilización de CMP, cuando se utiliza Gramestim® como monoterapia, la dosis recomendada es de 1 millón de UDI/kg (10 mcg/kg) de peso corporal al día durante 5-7 días consecutivos, como infusión subcutánea prolongada durante 24 horas. Realizar 1-2 sesiones de leucoféresis en los días 5 y 6. En algunos casos, puede ser necesario realizar una sesión adicional de leucoféresis. No se debe modificar la dosis del medicamento antes de la leucoféresis final.

Para la movilización de CMP tras quimioterapia mielosupresora, la dosis recomendada de Gramestim® es de 0,5 millones de UDI/kg (5 mcg/kg) de peso corporal al día, administrada diariamente a partir del primer día tras finalizar el ciclo de quimioterapia, hasta que el recuento de neutrófilos supere el mínimo esperado y alcance valores normales. La leucoféresis debe realizarse durante el período de aumento del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) desde <0,5x10⁹/l hasta >5x10⁹/l. En pacientes que no han recibido quimioterapia intensiva, se recomienda realizar una sesión de leucoféresis. En casos individuales, se recomienda realizar sesiones adicionales de leucoféresis.

Movilización de CMP en donantes sanos antes de un trasplante alogénico de CMP.

Para la movilización de CMP antes de un trasplante alogénico de CMP en donantes sanos, la dosis recomendada de Gramestim® es de 1 millón de UDI/kg (10 mcg/kg) de peso corporal al día durante 4-5 días consecutivos. La leucoféresis debe iniciarse a partir del día 5 y, si es necesario, continuar hasta el día 6, con el fin de obtener 4x10⁶ células CD34+/kg de peso corporal del receptor.

Vía de administración.

El medicamento debe administrarse mediante inyección subcutánea.

Pacientes con neutropenia crónica grave.

Neutropenia hereditaria.

La dosis inicial recomendada es de 1,2 millones de UDI/kg (12 mcg/kg) de peso corporal al día, mediante una inyección subcutánea única o dividida en varias administraciones.

Neutropenia idiopática o periódica.

La dosis inicial recomendada es de 0,5 millones de UDI/kg (5 mcg/kg) de peso corporal al día, administrada en una sola dosis o en dosis fraccionadas por vía subcutánea.

Ajuste de la dosis.

Gramestim® debe administrarse diariamente hasta alcanzar y mantener de forma estable un recuento de neutrófilos superior a 1,5x10⁹/l. Tras alcanzar el efecto terapéutico, se debe determinar la dosis mínima eficaz para mantener este nivel. Para mantener el recuento adecuado de neutrófilos, es necesario el uso continuo diario del medicamento. Tras 1-2 semanas de tratamiento, la dosis inicial puede duplicarse o reducirse a la mitad según la eficacia de la terapia. Posteriormente, se debe realizar un ajuste individual de la dosis cada 1-2 semanas para estabilizar el recuento medio de neutrófilos en un rango entre 1,5x10⁹/l y 10x10⁹/l. En pacientes con infecciones graves, puede emplearse un esquema con aumento más rápido de la dosis. No se ha establecido la seguridad del uso prolongado de filgrastim en dosis superiores a 2,4 millones de UDI (24 mcg/kg) al día.

Reducción del riesgo de infecciones bacterianas y tratamiento de la neutropenia persistente en pacientes con infección por VIH en estadio avanzado.

Recuperación del recuento de neutrófilos.

La dosis inicial recomendada del medicamento es de 0,1 millones de UDI/kg (1 mcg/kg) de peso corporal al día, aumentando gradualmente hasta 0,4 millones de UDI/kg (4 mcg/kg) de peso corporal al día mediante inyección subcutánea única hasta normalizar el recuento de neutrófilos (RAN >2,0x10⁹/l). La normalización del recuento de neutrófilos generalmente se alcanza en 2 días. En casos raros (<1 % de los pacientes), para recuperar el recuento de neutrófilos, la dosis del medicamento puede aumentarse hasta 1 millón de UDI/kg (10 mcg/kg) de peso corporal al día.

Mantenimiento del recuento normal de neutrófilos.

Tras alcanzar el efecto terapéutico, la dosis de mantenimiento es de 30 millones de UDI (300 mcg) al día, 2-3 veces por semana según un esquema alternativo (cada otro día). Posteriormente, puede ser necesaria una corrección individual de la dosis y el uso prolongado del medicamento para mantener un recuento medio de neutrófilos >2x10⁹/l.

Categorías especiales de pacientes.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave, ya que sus parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos resultaron similares a los de voluntarios sanos.

No existen recomendaciones especiales para el uso del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Instrucciones para la dilución del medicamento.

Gramestim® puede administrarse diluido en solución de glucosa al 5 %. No se recomienda diluirlo a una concentración inferior a 0,2 millones de UDI/ml (2 mcg/ml). Al diluirlo a una concentración de 1,5 millones de UDI/ml (15 mcg/ml), es necesario añadir albúmina humana para alcanzar una concentración de 2 mg/ml. Por ejemplo, en un volumen final de 20 ml con una dosis total de filgrastim de 30 millones de UDI (300 mcg), se debe añadir 0,2 ml de solución de albúmina al 20 % (200 mg/ml). El medicamento diluido puede adsorberse en el vidrio y otros materiales utilizados para la administración por infusión. El medicamento no utilizado debe eliminarse según los requisitos locales.

Está prohibido utilizar solución de cloruro de sodio para la dilución del medicamento.

Recomendaciones antes de la administración.

Antes de la administración, se debe realizar un control visual del contenido del frasco o de la jeringa precargada. La preparación de la solución debe realizarse en condiciones asépticas. La solución debe ser transparente y sin partículas visibles.

La estabilidad física y química de la solución diluida se mantiene hasta 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C. En casos conocidos de exposición breve a bajas temperaturas, no se ha observado un efecto negativo sobre la estabilidad del medicamento. Desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre su estado tras la preparación recae en el usuario. Los frascos y jeringas precargadas están destinados únicamente para uso individual y de un solo uso.

Las zonas preferentes del cuerpo para la administración subcutánea del medicamento se muestran en la figura:

Niños.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en recién nacidos. Las recomendaciones de dosificación en pacientes pediátricos son las mismas que en adultos que reciben quimioterapia citotóxica mielosupresora.

Sobredosificación.

En pacientes con enfermedades oncológicas que reciben filgrastim como complemento a la quimioterapia mielosupresora, se recomienda evitar el riesgo potencial de leucocitosis excesiva; el tratamiento con filgrastim debe suspenderse si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) supera 10.000/mm³ tras alcanzar el nivel más bajo provocado por la quimioterapia. Dosis de filgrastim que aumentan el RAN por encima de 10.000/mm³ podrían no aportar beneficios clínicos adicionales. No se ha determinado la dosis máxima tolerada de filgrastim. Se ha observado eficacia con dosis de 4-8 mcg/kg al día en quimioterapia no mieloablativa. Pacientes trasplantados de médula ósea han recibido hasta 138 mcg/kg al día sin efectos tóxicos, aunque se observó una respuesta menos pronunciada al superar la dosis diaria de >10 mcg/kg.

De 1 a 2 días tras la suspensión del tratamiento con el medicamento, el número de granulocitos neutrófilos circulantes disminuye generalmente en un 50 %, y vuelve a la normalidad entre 1 y 7 días.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más frecuentes durante la terapia con filgrastim son el dolor óseo y muscular de intensidad leve a moderada. El dolor óseo y muscular suele aliviarse con analgésicos convencionales.

Las reacciones alérgicas en los pacientes ocurren con mayor frecuencia tras la administración intravenosa del medicamento. En algunos casos, los síntomas reaparecieron al realizarse una prueba de provocación, lo que sugiere una relación causal. Si se producen reacciones alérgicas graves, no se debe volver a administrar filgrastim al paciente.

A. Resumen del perfil de seguridad Se sabe que, en estudios clínicos, el efecto adverso más frecuente en pacientes con cáncer fue el dolor óseo-muscular: leve o moderado en el 10 % de los pacientes y grave en el 3 %. Rara vez (de ≥ 1/1000 a < 1/100) se ha observado el síndrome de hiperpermeabilidad capilar, que puede poner en peligro la vida si se retrasa el tratamiento, tanto en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia como en donantes sanos tras la movilización de células progenitoras de la sangre periférica tras la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos; véanse las secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Precauciones especiales de uso» y el apartado B de esta sección «Reacciones adversas». En estudios clínicos realizados en pacientes con VIH, los únicos efectos adversos considerados relacionados con la administración de filgrastim fueron artralgia, dolor óseo y mialgia.

B. Tabla resumida de reacciones adversas – los datos incluidos en las siguientes tablas describen las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos y en notificaciones espontáneas. Dentro de cada agrupación de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de importancia. Los datos se presentan por separado para pacientes oncológicos y pacientes con VIH, reflejando los diferentes perfiles de reacciones adversas en estos grupos de pacientes.

Pacientes con enfermedades oncológicas

a) Véase la sección B)

b) Se han notificado casos de EHR (enfermedad del injerto contra el huésped) y casos letales tras trasplante alogénico de médula ósea (véase la sección B).

c) Incluye dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor músculo-esquelético, dolor músculo-esquelético en el tórax, dolor de cuello.

d) Los casos detectados se observaron durante el período poscomercialización en pacientes que habían recibido trasplante de médula ósea o movilización de células progenitoras de la sangre periférica.

e) Los casos detectados se observaron durante la realización de estudios clínicos.

Reacciones adversas observadas en pacientes con AHO.

Reacciones adversas observadas en donantes sanos a los que se les realizó la movilización de CPH.

Pacientes con VIH

a) Véase sección B)

b) Incluye dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en extremidades, dolor músculo-esquelético, dolor músculo-esquelético en el tórax, dolor de cuello

Descripción de reacciones adversas individuales

Se han notificado casos de enfermedad del injerto contra el huésped (RTPTH) y casos fatales en pacientes que recibieron G-CSF tras un trasplante alogénico de médula ósea (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Se han notificado casos del síndrome de hiperpermeabilidad capilar en pacientes tras la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos. Esto generalmente ocurre en pacientes con estadios avanzados de enfermedades malignas, sepsis, tratamiento con múltiples agentes quimioterapéuticos o tras aferesis (véase sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con enfermedades oncológicas

Se sabe que en estudios clínicos filgrastim no incrementa la frecuencia de efectos adversos asociados con la quimioterapia citotóxica. En dichos estudios clínicos, los efectos adversos notificados con la misma frecuencia tanto en pacientes que recibieron filgrastim y quimioterapia como en aquellos que recibieron placebo y quimioterapia incluyeron náuseas y vómitos, alopecia, diarrea, fatiga, anorexia (disminución del apetito), mucositis, cefalea, tos, erupción cutánea, dolor torácico, astenia, dolor faringolaríngeo (orofaríngeo), estreñimiento y dolor.

En el período poscomercialización se han notificado casos de vasculitis cutánea en pacientes que recibieron tratamiento con filgrastim. El mecanismo de aparición de vasculitis en pacientes tratados con filgrastim no se conoce actualmente. Según datos de estudios clínicos, la frecuencia de aparición se evalúa como «no frecuente».

Se han notificado casos del síndrome de Sweet (dermatosis febril aguda) en el período poscomercialización. Según datos de estudios clínicos, la frecuencia de aparición se evalúa como «no frecuente».

En estudios clínicos y en el período poscomercialización se han notificado eventos adversos en el sistema respiratorio, particularmente enfermedad pulmonar intersticial, edema pulmonar e infiltración pulmonar, y en algunos casos, el desarrollo de insuficiencia respiratoria o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que pueden ser fatales (véase sección «Instrucciones de uso»).

Raramente se han notificado casos de esplenomegalia y ruptura de bazo tras la administración de filgrastim. Algunos casos de ruptura esplénica fueron fatales (véase sección «Instrucciones de uso»). Se han registrado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, erupción cutánea, urticaria, angioedema, disnea e hipotensión, que ocurren durante el tratamiento inicial o posterior, tanto en estudios clínicos como en el período poscomercialización. En general, las reacciones fueron más frecuentes tras la administración i.v. En algunos casos, los síntomas reaparecieron tras la readministración del fármaco, lo que sugiere una relación causal. Filgrastim debe suspenderse completamente en pacientes que presenten reacciones alérgicas graves.

En el período poscomercialización se han notificado casos aislados de crisis falciformes en pacientes con anemia falciforme (véase sección «Instrucciones de uso»). Según datos de estudios clínicos, la frecuencia de aparición se evalúa como «no frecuente». Se ha notificado pseudogota en pacientes con cáncer tratados con filgrastim. Según datos de estudios clínicos, la frecuencia de aparición se evalúa como «no frecuente».

Pacientes infectados con VIH

Se observó esplenomegalia asociada con el uso de filgrastim en < 3 % de los pacientes. En todos los casos detectados mediante examen físico, la esplenomegalia fue leve o moderada, y el curso clínico fue benigno; no se observó hiperesplenismo en ningún paciente ni se realizó esplenectomía. Dado que la esplenomegalia es frecuente en pacientes con infección por VIH y en cierta medida en la mayoría de los pacientes con SIDA, la relación con el tratamiento con filgrastim no está clara (véase sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes pediátricos

Los datos disponibles en pacientes pediátricos indican que la seguridad y eficacia de filgrastim son similares en adultos y niños que reciben quimioterapia citotóxica, lo que sugiere ausencia de diferencias relacionadas con la edad en la farmacocinética de filgrastim. El único efecto adverso notificado de forma constante fueron dolores músculo-esqueléticos, que no difirieron de los observados en la población adulta. Existen datos insuficientes para evaluar adicionalmente el uso de filgrastim en niños.

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se han observado diferencias generales en seguridad y eficacia entre pacientes mayores de 65 años y pacientes más jóvenes (mayores de 18 años) que reciben quimioterapia citotóxica, y la práctica clínica no ha revelado diferencias en la respuesta al tratamiento entre pacientes ancianos y adultos más jóvenes. Existen datos insuficientes para evaluar el uso de filgrastim en pacientes de edad avanzada con otras indicaciones clínicas.

Duración del producto. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura de 2–8 °C.

No congelar.

Envase. 1 ml en un frasco, 1 frasco por caja de cartón.

1 ml en jeringa precargada, 1 jeringa por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. D-р Reddy’s Laboratories Ltd, India.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Biologics, Unidad 47 y 44p, aldea Bachupally, Mandal Bachupally, distrito Medchal-Malkaigiri, 500090, estado de Telangana, India.