Глофтринид
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЛОФТРИНИД GLOFTRINID
Состав:
действующее вещество: бортезомиб;
1 флакон содержит 3,5 мг бортезомиба (в форме маннитол-борного эстера);
после разведения 1 мл раствора для подкожных инъекций содержит 2,5 мг бортезомиба;
после разведения 1 мл раствора для внутривенных инъекций содержит 1 мг бортезомиба;
вспомогательное вещество: маннитол (E 421).
Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: масса или порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа.
Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб.
Код АТХ L01X G01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, участвующий в расщеплении ключевых белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обмена специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Ингибирование протеасомы 26S приводит к подавлению протеолиза и каскаду реакций, ведущих к апоптозу. Бортезомиб обладает высокой селективностью к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого числа проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее действует на протеасому, чем на ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была определена in vitro; бортезомиб диссоциировал от протеасомы с периодом полувыведения (t1/2) 20 минут, что свидетельствует о обратимости ингибирования протеасомы бортезомибом. Подавляя протеасому, бортезомиб оказывает влияние на опухолевые клетки множеством путей, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл, и активацию фактора транскрипции NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга.
Экспериментальные данные показали, что бортезомиб обладает цитотоксическим действием в отношении многих типов раковых клеток, причем раковые клетки более чувствительны к индуцированному бортезомибом апоптозу, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб замедляет рост многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.
Данные исследований in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, страдающих остеолитическим заболеванием на поздней стадии и получавших бортезомиб.
Фармакокинетика.
Всасывание. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составляла 57 нг/мл и 112 нг/мл соответственно. При последующих введениях средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови находилась в диапазоне от 67 нг/мл до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и от 89 нг/мл до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м².
После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общий системный эффект после повторных введений (AUClast) был эквивалентен для подкожного и внутривенного способов введения. Максимальная концентрация (Cmax) после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, 90 % доверительный интервал — 80,18–122,80 %.
Распределение. Средний объём распределения (Vd) бортезомиба находится в диапазоне от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении доз 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это указывает на то, что бортезомиб значительно распределяется в периферических тканях. При концентрации бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание препарата с белками крови составляет 82,9 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.
Метаболизм. В исследованиях in vitro с микросомами печени человека и экспрессированными кДНК установлено, что метаболизм бортезомиба осуществляется в основном ферментами цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Основным путём метаболизма является деборонирование с образованием двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию с образованием других метаболитов. Деборонированные метаболиты бортезомиба неактивны как ингибиторы протеасомы 26S.
Выведение. Средний t1/2 бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Выведение бортезомиба происходит быстрее после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 л/ч и 112 л/ч после введения первой дозы 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в диапазоне от 15 л/ч до 32 л/ч и от 18 л/ч до 32 л/ч после введения последующих доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно.
Особые группы пациентов
Нарушения функции печени. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в рамках исследования I фазы в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента, преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 мг/м² до 1,3 мг/м².
Легкие нарушения функции печени не изменяли AUC бортезомиба по сравнению с нормальной функцией печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в процессе лечения.
Нарушения функции почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: пациенты без нарушений функции почек (CrCL ≥60 мл/мин/1,73 м², n=12), с лёгкими нарушениями (CrCL=40–59 мл/мин/1,73 м², n=10), умеренными (CrCL=20–39 мл/мин/1,73 м², n=9) и тяжёлыми нарушениями (CrCL<20 мл/мин/1,73 м², n=3). В исследование также были включены пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу препарата после диализа (n=8). Пациентам внутривенно вводили бортезомиб в дозе 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизованная доза AUC и Cmax) было сопоставимо во всех группах.
Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при его применении дважды в неделю внутривенными болюсными инъекциями в дозе 1,3 мг/м² у 104 пациентов детского возраста (2–16 лет), страдающих острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба увеличиваются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м², объём распределения в равновесном состоянии — 834 (39 %) л/м², t1/2 — 100 (44 %) часов. После коррекции на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с учётом площади поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).
Лечение прогрессирующей множественной миеломы в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получавших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).
Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или вспомогательному веществу лекарственного средства. Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.
При применении бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих препаратов в отношении дополнительных противопоказаний.
Особые меры предосторожности.
Общие предупреждения. Глофтринид — цитотоксический препарат, поэтому необходимо соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.
Следует строго соблюдать соответствующие правила асептики при манипуляциях с бортезомибом, поскольку он не содержит консервантов.
Сообщалось о летальных исходах вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Лекарственное средство Глофтринид следует применять только внутривенно или подкожно.
НЕ ПРИМЕНЯТЬ ГЛОФТРИНИД ИНТРАТЕКАЛЬНО.
Процедура правильной утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или его остатки утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 слабо влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменений в общем распределении препарата.
Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), показали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90 % ДИ [от 1,032 до 1,772]) на основе данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, получающими бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).
Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не выявило значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.
В исследовании влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было обнаружено снижение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.
В том же исследовании дексаметазон, слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.
Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически значимым.
В ходе клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, отмечались случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.
Особенности применения.
Если бортезомиб применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов. При применении талидомида особое внимание необходимо уделить диагностике беременности и методам контрацепции.
Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО.
Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота указана как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.
Гематологические осложнения. Очень часто при применении бортезомиба наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующим множественным миеломом и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной лимфомой из клеток мантийной зоны одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов обычно было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее зарегистрированное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественным миеломом и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны. У пациентов с прогрессирующим миеломом тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до начала лечения: при исходном уровне тромбоцитов < 75 000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25 000/мкл в ходе исследований, включая 14 % с уровнем < 10 000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75 000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25 000/мкл.
У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее III степени тяжести была схожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в трансфузии тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.
Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, связанных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата бортезомиб. Необходимо приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25 000/мкл при монотерапии или до ≤ 30 000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение пользы и риска от лечения бортезомибом, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторах риска кровотечений.
Во время терапии бортезомибом необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность трансфузии тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.
У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов обычно было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией повышен риск развития инфекций, следует контролировать пациентов на наличие симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость противовирусной профилактики у пациентов, получающих лечение бортезомибом. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с ранее не леченным множественным миеломом общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4 %).
Среди пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ). Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с анамнезом гепатита В следует тщательно обследовать на наличие клинических признаков и лабораторных показателей во время и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывающей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, ранее или одновременно с бортезомибом получали иммуносупрессивную терапию. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на появление новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ пациента следует направить к врачу с опытом лечения ПМЛ и провести необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует прекратить.
Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума в течение 5-го цикла лечения бортезомибом.
Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на наличие симптомов нейропатии, таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.
В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения.
При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.
Следует вести регулярный наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологическое обследование пациентов, получающих бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); также необходимо рассмотреть необходимость снижения дозы бортезомиба или отмены лечения.
Помимо периферической нейропатии возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.
Судороги. У пациентов с судорогами или с анамнезом эпилепсии известны редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, необходима особая осторожность.
Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она имеет слабую или умеренную степень тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии до начала лечения бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное заболевание, включая диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с анамнезом потери сознания и применением лекарственных средств с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях PRES у пациентов, получавших бортезомиб. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения, нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, предпочтительно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение бортезомибом следует прекратить.
Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения уже существующей застойной сердечной недостаточности и/или снижения фракции выброса левого желудочка. Задержка жидкости в организме может привести к развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца должны находиться под медицинским наблюдением.
Исследования ЭКГ. В клинических исследованиях наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT, причина которых не была установлена.
Нарушения функции легких. У пациентов, получавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется провести рентгенологическое обследование с целью получения информации о начальном состоянии легких и последующего сравнения в случае потенциальных нарушений функции легких, вызванных лечением.
При появлении новых или ухудшении уже существующих легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения бортезомибом.
В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокие дозы цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивной острой миелоидной лейкемии, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.
Нарушения функции почек. У пациентов с множественным миеломом часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов.
Нарушения функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени концентрация бортезомиба может увеличиваться, поэтому таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.
Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших бортезомиб одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.
Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, существует возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска входят в первую очередь пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг таких пациентов и принимать необходимые меры.
Предупреждения относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.
Перед началом применения лекарственного средства Глофтринид необходимо скорректировать функции печени в случае их нарушения и соблюдать осторожность при лечении пациентов, принимающих пероральные гипогликемические средства.
Потенциально иммунокомплекс-опосредованные реакции. Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпаниями и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.
Применение в период беременности или лактации.
Контрацепция у женщин и мужчин
Из-за генотоксического потенциала бортезомиба женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции и избегать беременности во время лечения бортезомибом и в течение 8 месяцев после завершения лечения. Пациенты мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции, им следует рекомендовать не зачинать ребенка во время применения бортезомиба и в течение 5 месяцев после завершения лечения.
Беременность
Клинических данных о применении бортезомиба у беременных нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены.
В доклинических исследованиях бортезомиб в максимально переносимых дозах не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза. Исследований пренатального и постнатального развития у животных не проводилось. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяют во время беременности или беременность наступает в процессе лечения бортезомибом, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.
Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения беременным и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, получающим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности (для дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению талидомида).
Период лактации
Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, однако для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.
Фертильность
Исследований влияния бортезомиба на фертильность не проводилось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с обмороками. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а при появлении указанных симптомов избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).
Способ применения и дозы.
Лечение бортезомибом следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, однако возможно лечение бортезомибом под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций, используя шприц соответствующего размера, не извлекая пробку из флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора составляет 4–7. Приготовленный раствор необходимо визуально проверить на отсутствие частиц и на сохранение бесцветности перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не использовать.
Для подкожного введения перед применением содержимое флакона необходимо осторожно растворить в 1,0 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций, используя шприц соответствующего размера, не извлекая пробку из флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора составляет 4–7. Приготовленный раствор необходимо визуально проверить на отсутствие частиц и на сохранение бесцветности перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не использовать.
Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии)
Монотерапия
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, уменьшенной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² уменьшить до 1 мг/м², дозу 1 мг/м² уменьшить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь проявляются при применении уменьшенной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только польза от его применения не превышает риска.
Невропатическая боль и/или периферическая нейропатия
При появлении невропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 1). Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Таблица 1
Рекомендуемое* изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом
| Тяжесть нейропатии |
Изменение дозы и частоты введения |
| I степень (асимптоматическая; исчезновение глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций |
Коррекция дозы и режима введения не требуется |
| I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** |
Снизить дозу до 1 мг/м² или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м² 1 раз в неделю |
| II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение самообслуживания)*** |
Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м² 1 раз в неделю |
| IV степень (состояния, угрожающие жизни; требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия |
Отменить применение бортезомиба |
* На основании изменений дозировок в исследованиях II и III фаз множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.
** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном.
*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, передвижение без постельного режима.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.
Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение как минимум в течение 2 дополнительных циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровень парапротеина продолжает снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока оно хорошо переносится и наблюдается ответ на терапию.
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.
Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырёх циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырёх дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации о дексаметазоне см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой
См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведённые выше.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток
Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном
Бортезомиб следует вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 бортезомиб вводят 2 раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 бортезомиб вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введением последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни первой недели каждого цикла.
Таблица 2
Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном
| Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1–4) |
|||||||||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
1 день |
-- |
-- |
4 день |
8 день |
11 день |
Перерыв |
22 день |
25 день |
29 день |
32 день |
Перерыв |
|
| M (9 мг/м2) P (60 мг/м2) |
1 день |
2 день |
3 день |
4 день |
-- |
-- |
Перерыв |
-- |
-- |
-- |
-- |
Перерыв |
|
| Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5–9) |
|||||||||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
1 день |
-- |
-- |
-- |
8 день |
Перерыв |
22 день |
29 день |
Перерыв |
||||
| M (9 мг/м2) P (60 мг/м2) |
1 день |
2 день |
3 день |
4 день |
-- |
Перерыв |
-- |
-- |
Перерыв |
||||
M − мелфалан, P − преднизон.
Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном
Перед началом нового цикла лечения:
количество тромбоцитов должно составлять ≥ 70×10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10⁹/л; негематологическая токсичность должна вернуться к степени 1 или исходному уровню.
Таблица 3
Коррекция дозы при последующих циклах терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном
| Токсичность |
Изменение дозы или прекращение лечения |
| Гематологическая токсичность в ходе цикла: если в предыдущем цикле развилась продолжительная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, либо тромбоцитопения с кровотечением |
Рассмотреть возможность уменьшения дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле |
| если количество тромбоцитов ≤ 30×109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×109/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня) |
Отложить введение дозы бортезомиба |
| если пропущено несколько доз бортезомиба в цикле (≥ 3 дозы при введении 2 раза в неделю или ≥ 2 дозы при введении 1 раз в неделю) |
Дозу бортезомиба следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологическая токсичность ≥ III степени |
Лечение бортезомибом следует прекратить до уменьшения симптомов до исходного уровня или до степени тяжести I. После этого бортезомиб можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При бортезомиб-зависимой невралгической боли и/или периферической нейропатии следует приостановить и/или изменить дозу бортезомиба, как указано в таблице 1. |
Для дополнительной информации о мелфалане и преднисоне см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.
Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.
Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12–28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.
Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).
Рекомендовано 4 цикла лечения. Пациентам с частичным ответом на терапию рекомендовано пройти дополнительно 2 цикла лечения.
Таблица 4
Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой, являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток
| В+Dx |
Циклы 1-4 |
||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
||||
| В (1,3 мг/м2) |
День 1, 4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
||||
| Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| В+ Dx+Т |
Цикл 1 |
||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| В (1,3 мг/м2) |
День 1, 4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
Перерыв |
|||
| Т (50 мг) |
Ежедневно |
Ежедневно |
- |
- |
|||
| Т (100 мг)а |
- |
- |
Ежедневно |
Ежедневно |
|||
| Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Циклы 2-4b |
|||||||
| В (1,3 мг/м2) |
День 1,4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
Перерыв |
|||
| Т (200 мг)а |
Ежедневно |
Ежедневно |
Ежедневно |
Ежедневно |
|||
| Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
B=бортезомиб, Dx — дексаметазон, Т — талидомид.
а — Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.
b — Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов лечения.
Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами на трансплантацию
Для коррекции дозы при развитии нейропатии см. рекомендации по коррекции дозы при применении бортезомиба в качестве монотерапии.
При необходимости применения бортезомиба с другими цитостатическими препаратами информацию по коррекции дозы этих лекарственных средств при развитии токсичности смотрите в инструкциях по применению этих препаратов.
Нелеченная мантийноклеточная лимфома
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим VcR-CAP).
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Рекомендуется провести 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые продемонстрирован в ходе 6-го цикла, рекомендовано пройти 2 дополнительных цикла терапии.
Лекарственные средства, применяемые внутривенными инфузиями в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².
Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомибом.
Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой
Перед началом нового цикла лечения:
— количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов — ≥ 1500 кл/мкл;
— количество тромбоцитов — ≥ 75 000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезёнки;
— уровень гемоглобина — ≥ 8 г/дл;
— негематологическая токсичность должна вернуться до степени I или исходного уровня.
Лечение бортезомибом следует приостановить при появлении любой негематологической токсичности ≥ степени III тяжести (кроме нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ степени III тяжести. Рекомендации по коррекции доз смотрите в таблице 5.
Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.
Таблица 5
Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой
| Токсичность |
Изменение дозы или приостановление лечения |
| Гематологическая токсичность |
|
| Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл. |
Следует приостановить лечение бортезомибом на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение бортезомиба. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл), лечение бортезомибом можно возобновить со снижением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). |
| Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения бортезомиба (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения). |
Отложить введение дозы бортезомиба. |
| Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением бортезомиба. |
Лечение бортезомибом следует приостановить до облегчения симптомов как минимум до II степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить со снижением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). В случае нейропатической боли и/или периферической нейропатии, зависящей от бортезомиба, следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1. |
Если бортезомиб применяют в сочетании с другими цитостатическими препаратами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств в отношении информации о коррекции их доз при возникновении токсичности.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
На данный момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.
Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченным множественным миеломом, которые являются кандидатами на проведение лечения высокими дозами цитостатиков с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому нельзя давать рекомендации по коррекции дозы для этой группы пациентов.
В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклеточной лимфомой возрастной диапазон 42,9 % пациентов составлял 65–74 года и 10,4 % пациентов — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили лечение в обеих группах (режимы VcR-CAP и R-CHOP).
Пациенты с нарушениями функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени лёгкой степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом.
Таблица 6
Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени
| Степень нарушения функции печени* |
Уровень билирубина |
Уровень АСТ |
Коррекция начальной дозы |
| Легкая |
≤ 1,0х ВГН |
> ВГН |
Не требуется |
| > 1,0х–1,5х ВГН |
любой |
Не требуется |
|
| Средняя |
> 1,5х–3х ВГН |
любой |
Снижение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшение до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата. |
| Тяжелая |
> 3х ВГН |
любой |
АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.
*На основании классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степени тяжести нарушения функции печени (лёгкая, средняя и тяжёлая).
Пациенты с нарушениями функции почек
Фармакокинетика бортезомиба не зависит от почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²), поэтому коррекция дозы не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.
Способ применения
Лекарственное средство Глофтринид 3,5 мг, порошок для раствора для инъекций, предназначено для внутривенного или подкожного введения.
Глофтринид 1 мг, порошок для раствора для инъекций, предназначено только для внутривенного введения.
Глофтринид нельзя вводить другими способами. Случайные внутритекальные введения препарата приводили к летальному исходу.
Внутривенная инъекция
Глофтринид 3,5 мг, порошок для раствора для инъекций, предназначено только для внутривенного или подкожного введения. Раствор следует вводить непосредственно после приготовления путём 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный внутривенный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз лекарственного средства Глофтринид должно пройти не менее 72 часов.
Подкожная инъекция
Глофтринид, готовый раствор 3,5 мг, вводят подкожно в область бедра (справа или слева) или живота (справа или слева) под углом 45–90 градусов. Места инъекций следует чередовать.
Если после подкожной инъекции лекарственного средства Глофтринид в месте инъекции возникают реакции, можно вводить подкожно менее концентрированный раствор Глофтринид 3,5 мг, который следует развести до 1 мг/мл (вместо 2,5 мг/мл), или перейти на внутривенное введение.
Дети.
Безопасность и эффективность применения бортезомиба у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных на данный момент, недостаточно, чтобы сформулировать рекомендации по дозировке для детей.
Передозировка.
У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в два раза сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.
Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные и/или изотропные препараты) и температуру тела.
Побочные реакции.
Среди тяжелых побочных реакций при лечении бортезомибом редко сообщалось о остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, обратимом заднем лейкоэнцефалопатическом синдроме (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах, редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в процессе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.
Множественная миелома
Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются потенциально связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентов получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м². В общей сложности бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов.
Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.
Таблица 7
Побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в клинических испытаниях, и все побочные реакции в постмаркетинговый период независимо от показаний
| Система органов |
Частота |
Побочная реакция |
| Инфекции и инвазии |
Часто |
Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с офтальмическими осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* |
| Нечасто |
Инфекция*, бактериальная инфекция*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, флегмона, инфекции, связанные с устройством введения, инфекция кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* |
|
| Редко |
Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости |
|
| Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы) |
Редко |
Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, микозная фунгоидная, доброкачественное новообразование* |
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* |
| Часто |
Лейкопения*, лимфопения* |
|
| Нечасто |
Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия# |
|
| Редко |
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру), другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация |
|
| Со стороны иммунной системы |
Нечасто |
Ангионевротический отёк#, повышенная чувствительность* |
| Редко |
Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа |
|
| Со стороны эндокринной системы |
Нечасто |
Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона |
| Редко |
Гипотиреоз |
|
| Метаболические нарушения |
Очень часто |
Снижение аппетита |
| Часто |
Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов* |
|
| Нечасто |
Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента ª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, отклонение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
|
| Редко |
Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя |
|
| Со стороны психики |
Часто |
Расстройства настроения и чувств*, тревожное расстройство*, нарушения сна* |
| Нечасто |
Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение |
|
| Редко |
Суицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо |
|
| Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
| Часто |
Моторная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* |
|
| Нечасто |
Тремор, сенсомоторная периферическая нейропатия, дискенезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушение рефлексов*, паросмия |
|
| Редко |
Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное)*, отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола головного мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре#, демиелинизирующая полинейропатия# |
|
| Со стороны органов зрения |
Часто |
Отёк глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит* |
| Нечасто |
Кровотечения в глазах*, инфекции век*, халязион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз |
|
| Редко |
Повреждение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретённый дакриоаденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени нарушения зрения (до слепоты)* |
|
| Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата |
Часто |
Вертиго* |
| Нечасто |
Дизакузия (в т.ч. тиннит)*, снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах* |
|
| Редко |
Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха |
|
| Расстройства со стороны сердца |
Нечасто |
Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. перикардиальный экссудат)*, кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия |
| Редко |
Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла |
|
| Со стороны сосудов |
Часто |
Гипотония*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* |
| Нечасто |
Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т.ч. периуретральная)*, нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* |
|
| Редко |
Эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность |
|
| Со стороны дыхательной системы |
Часто |
Одышка*, носовое кровотечение, инфекция нижних/верхних дыхательных путей*, кашель* |
| Нечасто |
Легочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (включая острый), лёгочное внутриальвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь лёгких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание |
|
| Редко |
Недостаточность лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс лёгкого, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства*, гипокапния, интерстициальная пневмония, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота и рвота*, диарея*, запор |
| Часто |
Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, боль в ротоглотке*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и селезёночная)*, заболевания полости рта*, метеоризм |
|
| Нечасто |
Панкреатит (в т.ч. хронический)*, рвота с примесью крови, отёк губ*, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т.ч. непроходимость тонкой кишки, илеус)*, дискомфорт в животе, язва полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т.ч. вызванный Сlostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённой кишки, другие желудочно-кишечные расстройства, налёт на языке, нарушение моторики ЖКТ*, заболевания слюнных желёз* |
|
| Редко |
Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные испражнения |
|
| Со стороны печеночно-желчной системы |
Часто |
Нарушение уровня печеночных ферментов* |
| Нечасто |
Гепатотоксичность (в т.ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз |
|
| Редко |
Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь |
|
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Часто |
Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи |
| Нечасто |
Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические высыпания на коже, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне*, пузыри*, нарушения кожи* |
|
| Редко |
Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индуратия кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, кожные расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей |
|
| Со стороны костно-мышечной системы |
Очень часто |
Боль в мышцах и скелете* |
| Часто |
Спазмы мышц*, боль в конечностях, мышечная слабость |
|
| Нечасто |
Подёргивание мышц, отёк суставов, артрит*, скованность суставов, миопатия*, ощущение тяжести |
|
| Редко |
Рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, выпот в суставе, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления костно-мышечной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста |
|
| Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Часто |
Почечная недостаточность* |
| Нечасто |
Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекция мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, нарушения мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия |
|
| Редко |
Раздражение мочевого пузыря |
|
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз |
Нечасто |
Вагинальное кровотечение, боль в области гениталий*, эректильная дисфункция |
| Редко |
Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы |
|
| Врождённые, семейные и генетические расстройства |
Редко |
Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз |
| Общие осложнения и реакции в месте введения |
Очень часто |
Лихорадка*, утомление, астения |
| Часто |
Отёки (в т.ч. периферические), озноб, боль*, жар* |
|
| Нечасто |
Нарушение общего физического состояния*, отёк лица*, реакция в месте инъекции*, заболевание слизистой оболочки*, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнение, связанное с катетером*, ощущение жажды*, дискомфорт в груди, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией* |
|
| Редко |
Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровоизлияние в месте введения*, грыжа (в т.ч. хиатальная)*, нарушение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела |
|
| Изменения лабораторных показателей |
Часто |
Снижение массы тела |
| Нечасто |
Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, повышение С-реактивного белка |
|
| Редко |
Отклонение от нормы газов крови *, отклонение на ЭКГ (в т.ч. удлинение интервала QT)*, отклонение от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вируса в серологических реакциях*, отклонение в анализе мочи* |
|
| Процедурные осложнения |
Нечасто |
Падение, спутанность сознания |
| Редко |
Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрывы кожи, процедурная боль, лучевые поражения* |
|
| Хирургические и медицинские процедуры |
Редко |
Активация макрофагов |
* Группировка более одного термина MedDRA.
Из постмаркетинговых источников.
ª Ухудшение состояния пациента – общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее всего, это неспецифические проявления основного физического, когнитивного или психосоциального состояния.
Лимфома мантийной зоны
Профиль безопасности бортезомиба у 240 пациентов с лимфомой мантийной зоны, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (BR-CAP), и у 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), в целом был схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия указаны ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (<1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения указывает на то, что связь этих побочных реакций не ограничивается только бортезомибом. Применение бортезомиба у пациентов с лимфомой мантийной зоны сопровождалось частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, лихорадки, пневмонии, стоматита и заболеваний волос ≥ 5 % выше по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.
Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, с такой же или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в комбинированную терапию по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно связанные с бортезомибом, с учётом опыта применения при исследованиях у пациентов с множественной миеломой.
Побочные реакции сгруппированы по органам и системам органов и частоте возникновения. Частота определялась как: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.
Таблица 8
| Система органов |
Частота |
Побочная реакция |
| Инфекции и инвазии |
Очень часто |
Пневмония* |
| Часто |
Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с офтальмическими осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* |
|
| Иногда |
Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония |
|
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* |
| Иногда |
Панцитопения* |
|
| Со стороны иммунной системы |
Часто |
Гиперчувствительность* |
| Иногда |
Анафилактическая реакция |
|
| Метаболические нарушения |
Очень часто |
Снижение аппетита |
| Часто |
Гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
|
| Иногда |
Синдром лизиса опухоли |
|
| Со стороны психики |
Часто |
Нарушения сна* |
| Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
| Часто |
Нейропатия*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсо-моторная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия |
|
| Иногда |
Нарушения вегетативной нервной системы |
|
| Со стороны органов зрения |
Часто |
Нарушение зрения* |
| Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата |
Часто |
Дизакузия (в т.ч. тинниту)* |
| Иногда |
Вертиго*, снижение слуха (до глухоты) |
|
| Со стороны сердца |
Часто |
Фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* |
| Иногда |
Сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок) |
|
| Со стороны сосудов |
Часто |
Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия |
| Со стороны дыхательной системы |
Часто |
Одышка*, кашель*, икота |
| Иногда |
Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый) |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор |
| Часто |
Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, боль в орофарингеальной области*, гастрит*, язвы в полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в области селезенки)*, заболевания полости рта* |
|
| Иногда |
Колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)* |
|
| Со стороны гепатобилиарной системы |
Часто |
Гепатотоксичность (в т.ч. нарушения печени) |
| Иногда |
Печеночная недостаточность |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто |
Заболевания волос* |
| Часто |
Зуд*, дерматит*, сыпь* |
|
| Со стороны костно-мышечной системы |
Часто |
Мышечные спазмы*, боль в мышечно-скелетной системе*, боль в конечностях |
| Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Часто |
Инфекции мочевыводящих путей* |
| Общие осложнения и реакции в месте введения |
Очень часто |
Пирексия*, утомление, астения |
| Часто |
Отеки (включая периферические), озноб, реакция в месте инъекции*, лихорадка* |
|
| Изменения лабораторных показателей |
Часто |
Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белка от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела |
* Группировка более одного термина MedDRA.
Описание отдельных побочных реакций
Реактивация вируса опоясывающего герпеса
Множественная миелома
Противовирусную профилактику проводили у 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Частота случаев опоясывающего герпеса в этой группе составила 17 % у пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % у пациентов, получавших противовирусные средства.
Мантийноклеточная лимфома
Противовирусную профилактику проводили у 57 % пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме BcR-CAP. Опоясывающий герпес в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)
Мантийноклеточная лимфома
Сообщалось о случаях инфекции гепатитом В с летальным исходом у 0,8 % пациентов (n=2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n=1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме BcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе BcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).
Периферическая нейропатия в ходе комбинированного лечения
Множественная миелома
В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и с дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).
Таблица 9
Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в ходе индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН
| Показатели периферической нейропатии |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N=239) |
BDx (N=239) |
TDx (N=126) |
BTDx (N=130) |
|
| Частота ПН (%) |
||||
| Все степени ПН |
3 |
15 |
12 |
45 |
| ≥ II степени ПН |
1 |
10 |
2 |
31 |
| ≥ III степени ПН |
˂1 |
5 |
0 |
5 |
| Прерывание лечения из-за ПН (%) |
˂1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BDx=бортеzомиб, дексаметазон; TDx=таллидомид, дексаметазон;
BTDx=бортеzомиб, таллидомид, дексаметазон.
Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.
Таблица 10
Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортеzомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН
| Показатели периферической нейропатии |
BR-CAP (N=240) |
R-CHOP (N=242) |
| Частота ПН (%) |
||
| Все степени ПН |
30 |
29 |
| ≥ II степени ПН |
18 |
9 |
| ≥ III степени ПН |
8 |
4 |
| Прерывание лечения из-за ПН (%) |
2 |
˂1 |
BR-CAP=бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізолон; R-CHOP=ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізолон; ПН=периферична нейропатія.
Периферична нейропатія включає периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.
Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою
У групі лікування за схемою BR-CAP 42,9 % пацієнтів були віком 65–74 роки, а 10,4 % пацієнтів — ≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, показник частоти серйозних побічних реакцій становив 68 % у групі BR-CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP.
Відомі відмінності профілю безпеки бортезомібу при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно
У процесі дослідження ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили бортезоміб внутрішньовенно, а також на 5 % нижчою була частота переривання лікування бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, болю у нижній частині живота, абдомінального болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичної нейропатії була на 12–15 % нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферичної нейропатії ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 %, а частота переривання терапії через периферичну нейропатію була нижчою на 8 %.
У 6 % пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам.
У 2 пацієнтів (1 %) були серйозні реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.
Частота випадків летальних наслідків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності внаслідок прогресування захворювання у групі підшкірного введення становила 18 %, у групі внутрішньовенного введення — 9 %.
Повторне лікування пацієнтів із рецидивом множинної мієломи
У дослідженні застосування бортезомібу як повторного лікування за участю 130 пацієнтів із рецидивом множинної мієломи, у яких раніше спостерігалася щонайменше часткова відповідь на лікування, яке включало бортезоміб, побічні реакції всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, включали переважно тромбоцитопенію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія ≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua/.
Термін придатності.
Закритий флакон
3 роки.
Готовий розчин
Продемонстровано хімічну та фізичну стабільність у процесі використання упродовж 8 годин при 25 °C/60 % вологості у темряві як у флаконі, так і у поліпропіленовому шприці.
З мікробіологічної точки зору, якщо метод розчинення/розведення не виключає ризику мікробного забруднення, лікарський засіб треба застосувати негайно. Якщо його не використати негайно, за час та умови зберігання під час використання відповідає користувач.
Умови зберігання.
Флакон треба зберігати у зовнішній картонній упаковці для уникнення контакту зі світлом. Цей лікарський засіб не потребує спеціальних температурних умов для зберігання.
Для одержання інформації щодо умов зберігання після розведення лікарського засобу див. розділ «Термін придатності».
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Несумісність.
Даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком тих, які вказані у розділі «Спосіб застосування та дози» («Інструкція щодо приготування розчину»).
Упаковка.
По 3,5 мг порошку для розчину для ін’єкцій у скляному флаконі з гумовою пробкою та кришечкою, що відкривається.
Кожна картонна коробка містить один флакон для одноразового використання.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
АЛКАЛОЇД АД Скоп’є.
ALKALOID AD Skopje.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Бульвар Олександра Македонського, 12, Скоп’є, 1000, Республіка Північна Македонія.
Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.