Бортезомиб-бакстер
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер (Bortezomib-Baxter)
Состав:
действующее вещество: бортезомиб;
1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг;
вспомогательное вещество: маннит (Е 421).
Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Другие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб.
Код АТХ L01X G01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Бортезомиб является ингибитором протеасом. Он специально разработан для подавления химотрипсиноподобной активности 26S протеасомы в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, расщепляющий белки, конъюгированные с убиквитином. Путь убиквитин-протеасома играет ключевую роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Ингибирование 26S протеасомы предотвращает этот целенаправленный протеолиз и влияет на несколько внутриклеточных сигнальных каскадов, что приводит к апоптозу раковой клетки.
Бортезомиб обладает высокой селективностью в отношении протеасомы. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не ингибирует ни один из большого числа проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее действует на протеасому, чем на другие ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была определена in vitro; бортезомиб диссоциировал от протеасомы с t½ 20 минут, что свидетельствует о том, что ингибирование протеасомы бортезомибом является обратимым.
Подавляя активность протеасомы, бортезомиб влияет на раковые клетки множеством путей, включая, в частности, изменение регуляторного белка, контролирующего клеточный цикл, и активацию фактора ядра каппа В (NF-κB). Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-κB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие «клетка — клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность миеломных клеток взаимодействовать с микроокружением костного мозга.
Эксперименты показали, что бортезомиб обладает цитотоксическим действием в отношении многих типов раковых клеток и что раковые клетки более чувствительны к апоптозу, вызванному ингибированием протеасомы, по сравнению с нормальными клетками. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.
Данные исследований in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, у которых одновременно имела место остеолитическая болезнь на поздней стадии и которые получали бортезомиб.
Фармакокинетика
Всасывание
После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови после первой дозы составляла 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих введениях средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови находилась в диапазоне от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м².
После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе внутривенного введения и n = 17 в группе подкожного введения) общий системный эффект после повторных доз (AUClast) был эквивалентным при подкожном и внутривенном введении. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUClast составило 0,99, а 90 % доверительный интервал (ДИ) — 80,18–122,80 %.
Распределение
Средний объём распределения (Vd) бортезомиба находился в диапазоне от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном внутривенном введении доз 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это указывает на то, что бортезомиб значительно распределяется в периферических тканях. При концентрации бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание препарата с белками плазмы крови человека составляет 82,9 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.
Метаболизм
В исследованиях in vitro с микросомами печени человека и изоферментами цитохрома Р450, кодируемыми кДНК человека, окислительный метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450 3A4, 2C19 и 1A2. Основным путём метаболизма является деборирование с образованием двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию до других метаболитов. Деборированные метаболиты бортезомиба инактивируются как ингибиторы 26S протеасомы.
Выведение
Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Выведение бортезомиба происходит быстрее после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первых доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в диапазоне от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно.
Особые группы пациентов
Нарушения функции печени
Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в исследовании фазы I в течение первого цикла лечения у 61 пациента с преимущественно солидными опухолями и различной степенью нарушений функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м².
Лёгкая степень нарушения функции печени не изменяла стандартизированный по дозе показатель AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Однако стандартизированные по дозе средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени. Пациентам с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции печени рекомендуется применять более низкую начальную дозу, а также требуется тщательное наблюдение (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 6).
Нарушения функции почек
Фармакокинетические исследования проводились у пациентов с различной степенью нарушения функции почек, которые были распределены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м², n = 12), лёгкие нарушения (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73 м², n = 10), умеренные нарушения (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73 м², n = 9) и тяжёлые нарушения (CrCL < 20 мл/мин/1,73 м², n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированные по дозе AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Возраст
Фармакокинетические параметры бортезомиба определялись при применении бортезомиба 2 раза в неделю путём внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м² у 104 пациентов детского возраста (2–16 лет), больных острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба увеличиваются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составило 7,79 л/ч/м² (25 %), объём распределения в равновесном состоянии — 834 л/м² (39 %), период полувыведения — 100 часов (44 %). После коррекции на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с учётом площади поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.
Клинические характеристики
Показания
Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном — у пациентов, ранее не получавших лечение и которым невозможно провести высокодозную химиотерапию с трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).
Лечение прогрессирующей множественной миеломы в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном — у пациентов, получавших по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток, либо у пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию (терапия второй линии).
Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом — у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами на проведение высокодозной химиотерапии с трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном — у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами на трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любой из вспомогательных субстанций препарата.
Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.
При применении препарата Бортезомиб-Бакстер в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих препаратов относительно дополнительных противопоказаний.
Особые меры безопасности
Общие предупреждения
Бортезомиб — цитотоксическое вещество. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.
Необходимо строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с препаратом Бортезомиб-Бакстер, поскольку препарат не содержит консервантов.
Сообщалось о летальных исходах вследствие ошибочного внутритекального введения бортезомиба. Препарат Бортезомиб-Бакстер следует применять только внутривенно или подкожно. Не применять внутритекально.
Процедура правильной утилизации
Препарат предназначен только для однократного применения. Любые неиспользованные остатки препарата или его следы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 слабо влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменений в общем распределении препарата.
Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90 % ДИ от 1,032 до 1,772) на основе данных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов, получающих бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).
Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения) не выявило значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.
В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено снижение AUC бортезомиба (после внутривенного введения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.
В том же исследовании дексаметазон, слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба на основании данных от 7 пациентов.
Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически значимым.
В ходе клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, регистрировались случаи гипо- и гипергликемии. У пациентов, принимающих пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.
Особенности применения
Если Бортезомиб-Бакстер применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов. При применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и методам контрацепции.
Интратекальное применение
Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб-Бакстер следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ-БАКСТЕР ИНТРАТЕКАЛЬНО.
Желудочно-кишечные осложнения
Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как «нечасто»), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.
Гематологические осложнения
Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивной множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (режим BR-CAP) пациентам с ранее не леченной лимфомой из клеток мантийной зоны одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее зарегистрированное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до лечения: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в ходе исследований, включая 14 % — < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл.
У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (BR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисолон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее 3 степени тяжести была схожей в обеих группах. В группе лечения по схеме BR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.
Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов необходимо контролировать перед введением каждой дозы препарата Бортезомиб-Бакстер. Следует приостановить терапию препаратом Бортезомиб-Бакстер, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднисолоном. Необходимо оценить соотношение пользы и риска, связанных с терапией препаратом Бортезомиб-Бакстер, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличия факторов риска кровотечений.
Во время терапии препаратом Бортезомиб-Бакстер необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.
У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме BR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их состояние на предмет появления симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Реактивация вируса Herpes zoster
Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся препаратом Бортезомиб-Бакстер. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднисолон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднисолон (4 %).
Среди пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме BR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)
Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно обследовать на клинические признаки и лабораторные показатели во время и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывающей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, которые лечились бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на появление новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, необходимо направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер следует прекратить.
Периферическая нейропатия
Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии, с сенсорной периферической нейропатией или без. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в течение 5-го цикла лечения препаратом.
Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на симптомы нейропатии, такие как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль или слабость.
В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии 2 степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия 3 степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения.
При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.
Следует вести регулярный наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологическое обследование пациентов, которым применяют Бортезомиб-Бакстер в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.
Помимо периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.
Судороги
Известны редкие случаи развития судорог у пациентов с судорогами в анамнезе или больных эпилепсией. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.
Гипотензия
Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается в течение всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное состояние, включая диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые имеют в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. В случае развития ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES)
Сообщалось о случаях PRES у пациентов, которые лечатся бортезомибом. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер необходимо прекратить.
Сердечная недостаточность
При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения имеющейся застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под медицинским наблюдением.
Исследования ЭКГ
Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.
Нарушения функции легких
У пациентов, которые применяли бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.
В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер.
В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивной острой миелоидной лейкемии, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.
Нарушения функции почек
У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов.
Нарушения функции печени
Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с умеренной и тяжелой степенями нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.
Реакции со стороны печени
Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, которые лечились бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.
Синдром лизиса опухоли
Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, существует возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов и должны быть приняты необходимые меры.
Предупреждения относительно одновременного применения других лекарственных средств
Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при комбинировании бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинировании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.
Перед началом лечения препаратом следует скорректировать функции печени в случае их нарушения и соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые применяют пероральные гипогликемические средства.
Потенциально иммунокомплекс-опосредованные реакции
Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.
Применение в период беременности или кормления грудью
Контрацепция у женщин и мужчин
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.
Беременность
Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены.
В доклинических исследованиях бортезомиб в максимальных переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводилось. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяют во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения этим лекарственным средством, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.
Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, которое вызывает тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, которые применяют бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению талидомида.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.
Фертильность
Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с утомлением, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами и избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при появлении указанных симптомов (см. раздел «Побочные реакции»).
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения онкологических больных, однако возможно лечение под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии)
Монотерапия
Рекомендуемая доза препарата Бортезомиб-Бакстер составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й день) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии препаратом Бортезомиб-Бакстер, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз препарата Бортезомиб-Бакстер должно проходить не менее 72 часов.
Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению лечения при монотерапии
При развитии любого негематологического токсического эффекта 3 степени или гематологической токсичности 4 степени, за исключением нейропатий, лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² снизить до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² снизить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь появляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены препарата Бортезомиб-Бакстер, если только польза от его применения не превышает риска.
Невралгическая боль и/или периферическая нейропатия
При появлении невралгической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 1). Препарат Бортезомиб-Бакстер следует применять у пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Таблица 1
Рекомендуемая* коррекция дозы при развитии нейропатии, вызванной препаратом Бортезомиб-Бакстер
| Тяжесть нейропатии |
Изменение дозы и частоты введения |
| 1 степень (бессимптомная; исчезновение глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций |
Коррекция дозы и режима введения не требуется |
| 1 степень с болью или 2 степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** |
Снизить дозу до 1 мг/м2 или изменить режим применения лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю |
| 2 степень с болью или 3 степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)*** |
Приостановить применение лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м2 1 раз в неделю |
| 4 степень (последствия, угрожающие жизни; требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия |
Отменить применение лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер |
*На основании изменений дозировки во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период.
**Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т.д.
***Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, режим вне постели.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата Бортезомиб-Бакстер должно проходить не менее 72 часов.
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции препарата Бортезомиб-Бакстер.
Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение как минимум в течение 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока оно переносится и наблюдается ответ на лечение.
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата Бортезомиб-Бакстер должно проходить не менее 72 часов.
Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер.
Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение этой комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации о дексаметазоне см. инструкцию по медицинскому применению этого лекарственного средства.
Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии для пациентов с прогрессирующей множественной миеломой
См. рекомендации по коррекции дозы препарата Бортезомиб-Бакстер при монотерапии, приведенные выше.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток
Комбинированная терапия с мельфаланом и преднизоном
Бортезомиб-Бакстер следует вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мельфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 Бортезомиб-Бакстер вводят дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 Бортезомиб-Бакстер вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз препарата Бортезомиб-Бакстер должно проходить не менее 72 часов.
Мельфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни первой недели каждого цикла.
Проводится девять циклов такого комбинированного лечения.
Таблица 2
Рекомендуемый режим дозирования препарата Бортезомиб-Бакстер при комбинированном применении с мельфаланом и преднизоном
| Бортезомиб-Бакстер 2 раза в неделю (циклы 1–4) |
||||||||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||
| Бортезомиб-Бакстер (1,3 мг/м2) |
1 |
-- |
-- |
4 день |
8 день |
11 день |
Перерыв |
22 день |
25 день |
29 день |
32 день |
Перерыв |
| M (9 мг/м2) P (60 мг/м2) |
1 день |
2 день |
3 день |
4 день |
-- |
-- |
Перерыв |
-- |
-- |
-- |
-- |
Перерыв |
| Бортезомиб-Бакстер 1 раз в неделю (циклы 5–9) |
||||||||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||
| Бортезомиб-Бакстер (1,3 мг/м2) |
1 день |
-- |
-- |
-- |
8 день |
Перерыв |
22 день |
29 день |
Перерыв |
|||
| M (9 мг/м2) P (60 мг/м2) |
1 день |
2 день |
3 день |
4 день |
-- |
Перерыв |
-- |
-- |
Перерыв |
|||
M — мелфалан, P — преднизон.
Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном
Перед началом нового цикла лечения:
- количество тромбоцитов должно составлять ≥ 70 × 10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов — ≥ 1,0 × 10⁹/л;
- негематологическая токсичность должна вернуться до степени 1 или исходного уровня.
Таблица 3
Коррекция дозы при последующих циклах терапии лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер в комбинации с мелфаланом и преднизоном
| Токсичность |
Изменение дозы или прекращение лечения |
| Гематологическая токсичность в ходе цикла
|
Рассмотреть возможность уменьшения дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле |
≤ 30 × 109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × 109/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня) |
Отложить введение дозы препарата Бортезомиб-Бакстер |
|
Дозу препарата Бортезомиб-Бакстер следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологическая токсичность ≥ 3-й степени |
Лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер следует прекратить до облегчения симптомов до исходного уровня или до 1-й степени тяжести. Затем Бортезомиб-Бакстер можно снова вводить, уменьшив дозу на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При невропатической боли, вызванной препаратом Бортезомиб-Бакстер, и/или периферической нейропатии следует приостанавливать и/или изменять дозу препарата Бортезомиб-Бакстер, как указано в таблице 1. |
Для дополнительной информации по мелфалану и преднізону см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата Бортезомиб-Бакстер должно проходить не менее 72 часов.
Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер.
Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.
Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12–28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата Бортезомиб-Бакстер должно проходить не менее 72 часов.
Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер.
Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).
Применять 4 цикла лечения. Пациентам с частичным ответом на терапию рекомендовано пройти дополнительно 2 цикла лечения.
Таблица 4
Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой, являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток
| Бортезомиб + Dx |
Циклы 1–4 |
||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
||||
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
День 1, 4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
||||
| Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| Бортезомиб + Dx + Т |
Цикл 1 |
||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
День 1, 4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
Перерыв |
|||
| Т (50 мг) |
Ежедневно |
Ежедневно |
- |
- |
|||
| Т (100 мг)а |
- |
- |
Ежедневно |
Ежедневно |
|||
| Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Циклы 2–4b |
|||||||
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
День 1,4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
Перерыв |
|||
| Т (200 мг)а |
Ежедневно |
Ежедневно |
Ежедневно |
Ежедневно |
|||
| Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx — дексаметазон; Т — талидомид.
аДозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.
bПациентам, у которых наблюдается по крайней мере частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов лечения.
Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации
Для коррекции дозы см. рекомендации по коррекции дозы при применении лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер в качестве монотерапии.
При необходимости применения Бортезомиб-Бакстер в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами информацию о снижении дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.
Нелеченная мантийноклеточная лимфома
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (режим лечения ВR-CAP)
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.
Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².
Преднисон применяют перорально в дозе 100 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер.
Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой
Перед началом нового цикла лечения:
- количество тромбоцитов должно составлять ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов — ≥ 1500 кл/мкл,
- количество тромбоцитов должно составлять ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или селезеночной секвестрацией,
- уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,
- негематологическая токсичность должна вернуться к 1 степени или исходному уровню.
Следует приостановить лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер при появлении любой негематологической токсичности ≥ 3 степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер, или гематологической токсичности ≥ 3 степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.
Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.
Таблица 5
Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой
| Токсичность |
Изменение дозы или приостановление лечения |
| Гематологическая токсичность |
|
|
Следует приостановить лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл), лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). |
|
Отложить введение дозы лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер |
| Негематологическая токсичность ≥ 3 степени, связанная с применением лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер |
Лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер следует приостановить до облегчения симптомов как минимум до 2 степени тяжести. Затем Бортезомиб-Бакстер можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). В случае невропатической боли, вызванной лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер, и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер, как указано в таблице 1. |
Если Бортезомиб-Бакстер применяют в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, следует ознакомиться с инструкциями по применению этих лекарственных средств в отношении информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
На данный момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.
Исследований применения бортезомиба у пожилых пациентов с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами на проведение лечения высокими дозами химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому рекомендации по коррекции дозы для этой группы пациентов дать невозможно.
В исследовании применения бортезомиба у пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой возрастной диапазон 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % пациентов были в возрасте ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили лечение в обеих группах (режимы BR-CAP и R-CHOP).
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом.
Таблица 6
Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба для пациентов с нарушениями функции печени
| Степень нарушения функций печени* |
Уровень билирубина |
Уровни АСТ |
Коррекция начальной дозы |
| Легкая |
≤ 1,0 × ВГН |
> ВГН |
Не требуется |
| > 1,0–1,5 × ВГН |
Любые |
Не требуется |
|
| Умеренная |
> 1,5–3 × ВГН |
Любые |
Снижение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м2 или снижение дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата. |
| Тяжелая |
> 3 × ВГН |
Любые |
АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВГН — верхняя граница нормы.
*На основании классификации Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака степени тяжести нарушения функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая).
Пациенты с нарушением функции почек
На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²), поэтому коррекция дозы не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.
Способ применения
Бортезомиб-Бакстер применяют путём внутривенного или подкожного введения. Случайные внутритечальные введения препарата приводили к летальному исходу.
Внутривенно
Раствор непосредственно после приготовления вводят в виде 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, после чего катетер следует промыть 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз препарата Бортезомиб-Бакстер должно проходить не менее 72 часов.
Подкожно
Раствор непосредственно после приготовления вводят подкожно под углом 45–90°, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.
При возникновении нежелательных реакций на месте введения при подкожных инъекциях можно вводить раствор Бортезомиб-Бакстер с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить Бортезомиб-Бакстер внутривенно.
Инструкция по приготовлению раствора
Инструкция по восстановлению
Лекарственное средство Бортезомиб Бакстер должно быть восстановлено медицинским работником.
После восстановления раствор не охлаждать.
Химическая и физическая стабильность во время применения была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 25 °С. С микробиологической точки зрения восстановленное лекарственное средство следует использовать немедленно, за исключением случаев, когда способ вскрытия исключает риск микробного загрязнения. Если лекарственное средство не используется немедленно, за сроки и условия хранения во время применения несёт ответственность потребитель.
Внутривенное введение
Во флакон с лекарственным средством Бортезомиб Бакстер объёмом 10 мл необходимо осторожно ввести 3,5 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая пробку с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты.
После восстановления 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Восстановленный раствор прозрачный и бесцветный, с конечным pH от 4 до 7.
Перед введением восстановленный раствор необходимо визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие частиц, восстановленный раствор следует утилизировать.
Подкожная инъекция
Во флакон с лекарственным средством Бортезомиб Бакстер объёмом 10 мл необходимо осторожно ввести 1,4 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая пробку с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты.
После восстановления 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Восстановленный раствор прозрачный и бесцветный, с конечным pH от 4 до 7. Перед введением восстановленный раствор необходимо визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие частиц, восстановленный раствор следует утилизировать.
Дети
Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Бортезомиб Бакстер у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных на сегодняшний день, недостаточно, чтобы дать рекомендации по дозировке детям.
Передозировка
У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.
Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать основные показатели жизнедеятельности пациента и применять соответствующие поддерживающие меры для поддержания артериального давления (такие как поддержание водного баланса, применение вазопрессорных и/или инотропных препаратов) и температуры тела (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Побочные реакции
Во время лечения бортезомибом редко сообщалось о тяжелых побочных реакциях, таких как сердечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочная гипертензия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные легочные нарушения, и редко — вегетативная нейропатия. Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Множественная миелома
Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются потенциально связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции выявлены на основе объединенных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентов получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м². В общей сложности бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов.
Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Также включены побочные реакции, не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.
Таблица 7
| Системы органов |
Частота |
Побочные реакции |
| Инфекции и инвазии |
Часто |
Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с офтальмическими осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* |
| Нечасто |
Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* |
|
| Редко |
Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна — Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости |
|
| Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы) |
Редко |
Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, рак клеток почек, опухолевый рост, микозоидный микоз, доброкачественное новообразование* |
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* |
| Часто |
Лейкопения*, лимфопения* |
|
| Нечасто |
Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия# |
|
| Редко |
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру)#, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация |
|
| Со стороны иммунной системы |
Нечасто |
Ангионевротический отёк#, повышенная чувствительность* |
| Редко |
Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа |
|
| Со стороны эндокринной системы |
Нечасто |
Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона |
| Редко |
Гипотиреоз |
|
| Со стороны обмена веществ и питания |
Очень часто |
Снижение аппетита |
| Часто |
Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов* |
|
| Нечасто |
Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
|
| Редко |
Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические нарушения, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя |
|
| Со стороны психики |
Часто |
Нарушения настроения и чувств*, тревожное расстройство*, нарушения сна* |
| Нечасто |
Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение |
|
| Редко |
Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо |
|
| Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Невропатии*, периферическая сенсорная невропатия, дизестезия*, невралгия* |
| Часто |
Моторная невропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* |
|
| Нечасто |
Тремор, сенсомоторная периферическая невропатия, дискенезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, нарушения речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушение рефлексов*, паросмия |
|
| Редко |
Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная невропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные нарушения, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена — Барре#, демиелинизирующая полинейропатия# |
|
| Со стороны органов зрения |
Часто |
Отёк глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит* |
| Нечасто |
Очные кровотечения*, инфекции век*, халязион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз |
|
| Редко |
Повреждение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретённый дакриоаденит, фотофобия, фотопсия, невропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)* |
|
| Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата |
Часто |
Вертиго* |
| Нечасто |
Дизакузия (в т. ч. тиннит)*, снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах* |
|
| Редко |
Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха |
|
| Со стороны сердца |
Нечасто |
Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия |
| Редко |
Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание/мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла |
|
| Со стороны сосудистой системы |
Часто |
Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* |
| Нечасто |
Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т. ч. парафреническая)*, нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* |
|
| Редко |
Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность |
|
| Со стороны дыхательной системы |
Часто |
Одышка*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель* |
| Нечасто |
Лёгочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (включая острый), лёгочное внутрисосудистое кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь лёгких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание |
|
| Редко |
Лёгочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс лёгкого, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная пневмония, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота и рвота*, диарея*, запор |
| Часто |
Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, боль в ротоглотке*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта*, метеоризм |
|
| Нечасто |
Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота с примесью крови, отёк губ*, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённой кишки, другие желудочно-кишечные расстройства, налёт на языке, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, заболевания слюнных желёз* |
|
| Редко |
Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные дефекации |
|
| Со стороны гепатобилиарной системы |
Часто |
Нарушение уровней печеночных ферментов* |
| Нечасто |
Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства со стороны печени), гепатит*, холестаз |
|
| Редко |
Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда — Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи |
| Нечасто |
Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса — Джонсона#, дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночное потоотделение, пролежни#, акне*, пузыри*, нарушение пигментации кожи* |
|
| Редко |
Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индуратация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей |
|
| Со стороны костно-мышечной системы |
Очень часто |
Боль в мышцах и костях* |
| Часто |
Спазмы мышц*, боль в конечностях, мышечная слабость |
|
| Нечасто |
Подёргивания мышц, отёк суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, ощущение тяжести |
|
| Редко |
Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, выпот в сустав, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста |
|
| Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Часто |
Почечная недостаточность* |
| Нечасто |
Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, нарушения мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полиурия |
|
| Редко |
Раздражение мочевого пузыря |
|
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз |
Нечасто |
Вагинальное кровотечение, боль в области гениталий*, эректильная дисфункция |
| Редко |
Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы |
|
| Врождённые, семейные и генетические расстройства |
Редко |
Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз |
| Общие осложнения и реакции в месте введения |
Очень часто |
Лихорадка*, утомление, астения |
| Часто |
Отёки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, жар* |
|
| Нечасто |
Нарушение общего физического состояния*, отёк лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, ощущение жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией* |
|
| Редко |
Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела |
|
| Изменения результатов исследований |
Часто |
Снижение массы тела |
| Нечасто |
Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, повышение уровня С-реактивного белка |
|
| Редко |
Отклонение от нормы газов крови*, отклонение на электрокардиограмме (в т. ч. удлинение интервала QT)*, отклонение от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонение в анализе мочи* |
|
| Травмы, отравления и осложнения процедур |
Нечасто |
Падения, спутанность сознания |
| Редко |
Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, болевой синдром при процедуре, лучевые поражения* |
|
| Хирургические и медицинские процедуры |
Редко |
Активация макрофагов |
*Сводка более одного термина MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности].
Из постмаркетинговых источников.
ªУхудшение состояния пациента — общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, когнитивного или психосоциального состояния.
Лимфома из клеток мантийной зоны
Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавшим препарат в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (BR-CAP), и 242 пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон (R-CHOP), в целом был схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (BR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о том, что связь этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны сопровождалось частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, лихорадки, пневмонии, стоматита и заболеваний волос ≥ 5 % по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.
Побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥ 1 % в группе лечения по схеме BR-CAP и возможно или вероятно связанные с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме BR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме BR-CAP и, по оценке исследователей, по крайней мере возможно или вероятно связанные с бортезомибом, с учётом опыта применения в ходе исследований у пациентов с множественной миеломой.
Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определялась как: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести.
Таблица 8
| Системы органов |
Частота |
Побочные реакции |
| Инфекции и инвазии |
Очень часто |
Пневмония* |
| Часто |
Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с офтальмологическими осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* |
|
| Редко |
Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония |
|
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* |
| Редко |
Панцитопения* |
|
| Со стороны иммунной системы |
Часто |
Гиперчувствительность* |
| Редко |
Анафилактическая реакция |
|
| Со стороны обмена веществ и питания |
Очень часто |
Снижение аппетита |
| Часто |
Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
|
| Редко |
Синдром лизиса опухоли |
|
| Со стороны психики |
Часто |
Нарушения сна* |
| Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
| Часто |
Нейропатии*, моторная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-моторная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия |
|
| Редко |
Нарушения вегетативной нервной системы |
|
| Со стороны органов зрения |
Часто |
Нарушения зрения* |
| Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата |
Часто |
Дизакузия (в т.ч. тиннитус)* |
| Редко |
Вертиго*, снижение слуха (до глухоты) |
|
| Со стороны сердца |
Часто |
Фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* |
| Редко |
Сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок) |
|
| Со стороны сосудистой системы |
Часто |
Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Часто |
Одышка*, кашель*, икота |
| Редко |
Острый респираторный дистресс-синдром, лёгочная эмболия, пневмонит, лёгочная гипертензия, отёк лёгких (включая острый) |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор |
| Часто |
Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, боль в ротоглотке*, гастрит*, язвы в полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта* |
|
| Редко |
Колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)* |
|
| Со стороны гепатобилиарной системы |
Часто |
Гепатотоксичность (в т.ч. нарушения функции печени) |
| Редко |
Печеночная недостаточность |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто |
Заболевания волос* |
| Часто |
Зуд*, дерматит*, сыпь* |
|
| Со стороны костно-мышечной системы |
Часто |
Мышечные спазмы*, боль в мышцах и костях*, боль в конечностях |
| Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Часто |
Инфекции мочевыводящих путей* |
| Общие осложнения и реакции в месте введения |
Очень часто |
Лихорадка*, утомление, астения |
| Часто |
Отёки (в т.ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, жар* |
|
| Изменения результатов исследований |
Часто |
Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела |
* Обобщение более чем одного термина MedDRA.
Описание отдельных побочных реакций
Реактивация вируса Herpes zoster
Множественная миелома
Противовирусную профилактику проводили у 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Частота случаев опоясывающего герпеса в этой группе составила 17 % у пациентов, не принимавших противовирусные препараты, по сравнению с 3 % у пациентов, получавших противовирусные средства.
Мантийноклеточная лимфома
Противовирусную профилактику проводили у 137 из 240 пациентов (57 % пациентов), получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме BR-CAP. Опоясывающий герпес в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не принимавших противовирусные препараты, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)
Мантийноклеточная лимфома
Сообщалось о случаях инфицирования гепатитом В со смертельным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме BR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе BR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).
Периферическая нейропатия при комбинированном лечении
Множественная миелома
В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном с талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).
Таблица 9
Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в ходе индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН
| Показатели периферической нейропатии |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N = 239) |
BDx (N = 239) |
TDx (N = 126) |
BTDx (N = 130) |
|
| Частота ПН (%) |
||||
| Все степени ПН |
3 |
15 |
12 |
45 |
| ПН ≥ 2-й степени |
1 |
10 |
2 |
31 |
| ПН ≥ 3-й степени |
< 1 |
5 |
0 |
5 |
| Прекращение из-за ПН (%) |
< 1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BDx — бортезомиб, дексаметазон; TDx — талидомид, дексаметазон; BTDx — бортезомиб, талидомид, дексаметазон.
Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.
Лимфома из клеток мантийной зоны
В исследовании LYM-3002, в котором бортезомиб применяли в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (R-CAP), наблюдались случаи развития периферической нейропатии (см. таблицу 10).
Таблица 10
Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН
| Показатели периферической нейропатии |
BR-CAP (N = 240) |
R-CHOP (N = 242) |
| Частота ПН (%) |
||
| Все степени ПН |
30 |
29 |
| ПН ≥ 2-й степени |
18 |
9 |
| ПН ≥ 3-й степени |
8 |
4 |
| Прекращение из-за ПН (%) |
2 |
< 1 |
ВR-CAP — бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон.
Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.
Пациенты пожилого возраста с mantle cell-лимфомой
В группе лечения по схеме ВR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, частота серьезных побочных реакций составляла 68 % в группе ВR-CAP по сравнению с 42 % в группе R-CHOP.
Известные различия профиля безопасности бортезомиба при внутривенном и подкожном применении
В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций 3 степени токсичности и выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота и абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий 3 степени и выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %.
У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы была необходима у 2 пациентов.
У 2 пациентов (1 %) были тяжелые реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.
Частота летальных случаев в ходе лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Летальность вследствие прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.
Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы
В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие по меньшей мере у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ 3 степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость. Данные отсутствуют.
Упаковка. Порошок для раствора для инъекций во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Бакстер Онкология ГмбХ.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Кантштрассе 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия.