ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Bortezomib-Baxter

Composizione:

Principio attivo: bortezomib;

1 flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib;

Eccipiente: mannitolo (E 421).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata o polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori del proteasoma. Bortezomib.

Codice ATC L01X G01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Bortezomib-Baxter è un inibitore del proteasoma. È stato appositamente progettato per inibire l'attività tipo-chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni che degrada le proteine coniugate con ubiquitina. La via dell'ubiquitina-proteasoma svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, contribuendo così al mantenimento dell'omeostasi cellulare. L'inibizione del proteasoma 26S impedisce questo proteolisi mirata e influenza diversi cascami di segnale intracellulari, portando all'apoptosi della cellula tumorale.

Bortezomib-Baxter è altamente selettivo nei confronti del proteasoma. Alla concentrazione di 10 µM, bortezomib-Baxter non inibisce nessuno dei numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo nei confronti del proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; bortezomib-Baxter si dissocia dal proteasoma con un t½ di 20 minuti, dimostrando così che l'inibizione del proteasoma da parte di bortezomib-Baxter è reversibile.

Bortezomib-Baxter, inibendo il proteasoma, agisce sulle cellule tumorali attraverso diversi meccanismi, tra cui in particolare la modulazione di proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e l'attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-kB). L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi la crescita e la sopravvivenza cellulare, l'angiogenesi, l'interazione «cellula-cellula» e le metastasi. Nel mieloma multiplo, bortezomib-Baxter influenza la capacità delle cellule mielomatose di interagire con il microambiente del midollo osseo.

Studi sperimentali hanno dimostrato che bortezomib-Baxter è citotossico per molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta dall'inibizione del proteasoma rispetto alle cellule normali. In vivo, bortezomib-Baxter determina un rallentamento della crescita di numerosi tumori umani sperimentali, inclusi il mieloma multiplo.

Dati da studi in vitro, ex vivo e su modelli animali indicano che bortezomib-Baxter aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati anche in pazienti con mieloma multiplo affetti contemporaneamente da malattia osteolitica in stadio avanzato e trattati con bortezomib-Baxter.

Farmacocinetica

Absorbimento

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² in 11 pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione massima media plasmatica della prima dose di bortezomib-Baxter è stata rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Con le somministrazioni successive, la concentrazione massima media plasmatica di bortezomib-Baxter è stata compresa tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo (n = 14 nel gruppo endovenoso e n = 17 nel gruppo sottocutaneo), l'esposizione sistemica totale dopo somministrazione ripetuta (AUClast) è risultata equivalente tra via sottocutanea e endovenosa. La Cmax dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio dell'AUClast è stato pari a 0,99, con un intervallo di confidenza (IC) al 90% compreso tra 80,18 e 122,80%.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione (Vd) di bortezomib-Baxter varia tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione endovenosa singola o ripetuta di 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo. Questo indica una marcata distribuzione di bortezomib-Baxter nei tessuti periferici. Alla concentrazione di bortezomib-Baxter compresa tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche umane è pari all'82,9%. La frazione di bortezomib-Baxter legata alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione.

Metabolismo

Negli studi in vitro con microsomi epatici umani e isoenzimi del citocromo P450 codificati dal cDNA umano, il metabolismo ossidativo di bortezomib-Baxter è mediato principalmente dagli enzimi del citocromo P450 3A4, 2C19 e 1A2. Il principale percorso metabolico è la de-borilazione in due metaboliti, che successivamente subiscono idrossilazione in altri metaboliti. I metaboliti de-borilati di bortezomib-Baxter sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione

Il periodo medio di emivita (T½) di bortezomib-Baxter dopo somministrazione ripetuta varia da 40 a 193 ore. L'eliminazione di bortezomib-Baxter è più rapida dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. Il clearance totale medio è stato di 102 e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente, e compreso tra 15 e 32 l/ora e tra 18 e 32 l/ora dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente.

Popolazioni speciali

Alterazioni della funzionalità epatica

L'effetto delle alterazioni della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di bortezomib-Baxter è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento in 61 pazienti, prevalentemente con tumori solidi e con diversi gradi di compromissione epatica, con dosi di bortezomib-Baxter comprese tra 0,5 e 1,3 mg/m².

Un lieve grado di compromissione epatica non ha modificato il valore standardizzato per dose dell'AUC di bortezomib-Baxter rispetto a quello osservato con funzionalità epatica normale. Tuttavia, i valori medi standardizzati per dose dell'AUC di bortezomib-Baxter sono aumentati di circa il 60% in pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave si raccomanda un dosaggio iniziale più basso e un attento monitoraggio (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 6).

Alterazioni della funzionalità renale

Studi farmacocinetici sono stati condotti in pazienti con diversi gradi di compromissione renale, suddivisi in base al valore di clearance della creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), lieve compromissione (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), compromissione moderata (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) e compromissione grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). Sono stati inclusi nello studio anche pazienti in dialisi che hanno ricevuto la dose dopo la dialisi (n = 8). Ai pazienti è stata somministrata una dose endovenosa di bortezomib-Baxter da 0,7 a 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L'effetto di bortezomib-Baxter (AUC e Cmax standardizzati per dose) è risultato comparabile in tutti i gruppi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Età

I parametri farmacocinetici di bortezomib-Baxter sono stati determinati dopo somministrazione di bortezomib-Baxter due volte alla settimana mediante iniezioni endovenose in bolo alla dose di 1,3 mg/m² in 104 pazienti pediatrici (2–16 anni) affetti da leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il valore di clearance di bortezomib-Baxter aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Il valore geometrico medio (% CV) del clearance è stato di 7,79 l/ora/m² (25%), il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 834 l/m² (39%), e il periodo di emivita è stato di 100 ore (44%). Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sul valore di clearance di bortezomib-Baxter. I valori di clearance di bortezomib-Baxter nei bambini, corretti per superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento del mieloma multiplo in associazione a melphalan e prednisone in pazienti precedentemente non trattati e nei quali non è possibile effettuare una chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di prima linea).

Trattamento del mieloma multiplo in fase di progressione come monoterapia o in associazione a doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone in pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia e trapianto di cellule staminali ematopoietiche oppure che non sono candidati al trapianto (terapia di seconda linea).

Trattamento del mieloma multiplo in associazione a desametasone o a desametasone e talidomide in pazienti precedentemente non trattati e candidati a chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).

Trattamento del linfoma a cellule del mantello in associazione a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone in adulti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Malattie polmonari infiltrative diffuse acute o malattie pericardiche acute.

Nel caso di utilizzo del medicinale Bortezomib-Baxter in combinazione con altri medicinali, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.

Precauzioni particolari

Avvertenze generali

Il bortezomib è un agente citotossico. È pertanto necessario adottare precauzioni durante la sua ricostituzione e somministrazione. Si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo per prevenire il contatto con la pelle.

È fondamentale rispettare rigorosamente le appropriate tecniche asettiche durante le manipolazioni del medicinale Bortezomib-Baxter, poiché il prodotto non contiene conservanti.

Sono stati riportati casi di esiti letali a seguito di somministrazione intratecale accidentale di bortezomib. Bortezomib-Baxter deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea. Non somministrare per via intratecale.

Procedura corretta di smaltimento

Il medicinale è destinato all'uso monouso. Qualsiasi quantità non utilizzata del medicinale o i suoi residui devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 ha un ruolo minimo nel metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella distribuzione complessiva del farmaco nei metabolizzatori lenti di questo enzima.

Uno studio sull'interazione farmacologica che ha valutato l'effetto del chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) ha mostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 35% (IC 90% da 1,032 a 1,772), basato sui dati di 12 pazienti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti trattati con bortezomib in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo o ritonavir).

Uno studio sull'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non ha evidenziato un impatto significativo sulla farmacocinetica del bortezomib in 17 pazienti arruolati nello studio.

Studi sull'effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, in 6 pazienti hanno mostrato una riduzione media dell'AUC del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) del 45%. Pertanto, l'uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l'efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

Nello stesso studio, il desametasone, un debole induttore del CYP3A4, non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica del bortezomib, sulla base dei dati ottenuti da 7 pazienti.

Uno studio sull'interazione farmacologica e sull'effetto di melphalan e prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) in 21 pazienti ha mostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 17%. Tale aumento dell'AUC del bortezomib non è considerato clinicamente rilevante.

Durante studi clinici, in pazienti diabetici in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati episodi di ipo- e iperglicemia. Nei pazienti che assumono farmaci antidiabetici orali, durante il trattamento con bortezomib è necessario monitorare i livelli glicemici e adeguare la dose dei farmaci antidiabetici.

Caratteristiche particolari di impiego

Se Bortezomib-Baxter viene utilizzato in associazione con altri medicinali, si deve consultare il foglio illustrativo di tali medicinali prima dell’inizio del trattamento. Se viene utilizzato talidomide, particolare attenzione deve essere posta alla diagnosi di gravidanza e alle misure contraccettive.

Applicazione intratecale

Sono stati riportati casi fatali a seguito di errata somministrazione intratecale di bortezomib. Bortezomib-Baxter deve essere somministrato solo per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE BORTEZOMIB-BAXTER PER VIA INTRATECALE.

Complicanze gastrointestinali

Il trattamento con bortezomib può molto spesso causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, stipsi e vomito. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come «non comune»); pertanto i pazienti con stipsi devono essere sottoposti a monitoraggio medico.

Complicanze ematologiche

Durante la terapia con bortezomib si osserva molto spesso tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Negli studi clinici di trattamento con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e con bortezomib in associazione a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (regime terapeutico BR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattati, una delle reazioni ematologiche tossiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il numero di piastrine era generalmente minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava al livello basale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio minimo di piastrine misurato era pari al 40% del valore iniziale negli studi di monoterapia con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo e al 50% negli studi con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello. Nei pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al conteggio di piastrine pre-trattamento: con un livello iniziale di piastrine < 75.000/µL, nel 90% dei 21 pazienti il conteggio di piastrine era ≤ 25.000/µL durante gli studi, di cui nel 14% era < 10.000/µL, mentre con un livello iniziale di piastrine > 75.000/µL solo nel 14% dei 309 pazienti il conteggio di piastrine era ≤ 25.000/µL.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la trombocitopenia di grado ≥ 3 si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con bortezomib (BR-CAP) rispetto ai pazienti trattati con il regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). La frequenza complessiva di emorragie di ogni grado di gravità, nonché di emorragie di grado almeno 3, è stata simile in entrambi i gruppi. Nel gruppo BR-CAP il 22,5% dei pazienti ha richiesto trasfusione di piastrine rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP.

Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associate all’uso di bortezomib. Pertanto, il conteggio delle piastrine deve essere monitorato prima di ogni somministrazione di Bortezomib-Baxter. Il trattamento con Bortezomib-Baxter deve essere sospeso se il conteggio delle piastrine scende a < 25.000/µL in monoterapia o a ≤ 30.000/µL durante l’uso in combinazione con melfalan e prednisone. È necessario valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento con Bortezomib-Baxter, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e in presenza di fattori di rischio per emorragia.

Durante il trattamento con Bortezomib-Baxter è necessario effettuare frequentemente un emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine. Si deve considerare la possibilità di trasfusione di piastrine se clinicamente indicato.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello sono stati osservati casi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento; non è stata osservata neutropenia cumulativa. Il numero di leucociti era generalmente minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava al livello basale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Nello studio con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, il fattore stimolante le colonie è stato somministrato al 78% dei pazienti nel gruppo BR-CAP e al 61% nel gruppo R-CHOP. Poiché i pazienti con neutropenia hanno un rischio aumentato di sviluppare infezioni, il loro stato clinico deve essere monitorato per la comparsa di sintomi infettivi e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche. Per il trattamento della tossicità ematologica si deve considerare l’uso del fattore stimolante le colonie granulocitaria. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l’uso profilattico del fattore stimolante le colonie granulocitaria.

Reattivazione del virus Herpes zoster

Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale nei pazienti trattati con Bortezomib-Baxter. Nella fase III degli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo non trattato, la frequenza complessiva di reattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è stata più alta nel gruppo che riceveva bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo che riceveva melfalan + prednisone (4%).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo BR-CAP e dell’1,2% nel gruppo R-CHOP.

Reattivazione e infezione da virus dell’epatite B (VHB)

Prima dell’inizio del trattamento con rituximab in combinazione con bortezomib, si deve effettuare un test per il VHB nei pazienti con fattori di rischio. I portatori di VHB e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e alterazioni di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e bortezomib. Si deve considerare la profilassi antivirale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Molto raramente sono stati riportati casi di infezione da virus di John Cunningham che ha causato PML con esito fatale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti con diagnosi di PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in anamnesi o contemporaneamente a bortezomib. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall’inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per la comparsa di nuovi sintomi neurologici o il peggioramento di sintomi esistenti che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nel trattamento della leucoencefalopatia multifocale progressiva e devono essere adottate le opportune misure diagnostiche. In caso di conferma di PML, il trattamento con Bortezomib-Baxter deve essere interrotto.

Neuropatia periferica

Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria, con o senza neuropatia sensoriale periferica. Generalmente, la frequenza di sviluppo della neuropatia periferica raggiunge il massimo entro il 5° ciclo di trattamento.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

Nello studio di fase III che ha confrontato la somministrazione endovenosa con quella sottocutanea di bortezomib, la frequenza di neuropatia periferica di grado 2 è stata del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% nel gruppo endovenoso. La neuropatia periferica di grado 3 si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% nel gruppo endovenoso.

In caso di comparsa o peggioramento della neuropatia periferica, i pazienti devono essere sottoposti a visita neurologica; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, della modalità di somministrazione o un passaggio alla via sottocutanea. La neuropatia è stata trattata con misure di supporto.

Si deve effettuare un monitoraggio regolare dei sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e una visita neurologica nei pazienti trattati con Bortezomib-Baxter in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, è possibile un coinvolgimento della neuropatia autonomica in alcune reazioni avverse, come ipotensione ortostatica e stipsi acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su queste reazioni avverse sono limitate.

Convulsioni

Sono stati riportati casi non comuni di convulsioni in pazienti con anamnesi di convulsioni o affetti da epilessia. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con fattori di rischio per convulsioni.

Ipotensione

La terapia con bortezomib è spesso associata a ipotensione posturale/ortostatica. Nella maggior parte dei casi è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che sviluppano ipotensione ortostatica con bortezomib (endovenoso) non avevano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti richiede trattamento per ipotensione ortostatica; un numero minore ha avuto episodi di perdita di coscienza. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente associata all’infusione in bolo di bortezomib; il meccanismo non è noto. Potrebbe essere correlato alla neuropatia autonomica. La neuropatia autonomica potrebbe essere legata all’uso di bortezomib o bortezomib potrebbe peggiorare una condizione preesistente, inclusa neuropatia diabetica o amiloidea. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in trattamento con medicinali ipotensivi o in caso di disidratazione dovuta a diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica, si raccomanda idratazione, somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose di medicinali ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare un medico in caso di vertigini, sensazione di svenimento o perdita di coscienza.

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con bortezomib. La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi neurologici e visivi. Per confermare la diagnosi si raccomanda una tomografia cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di comparsa di PRES, il trattamento con Bortezomib-Baxter deve essere interrotto.

Scompenso cardiaco

Durante l’uso di bortezomib sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio preesistente e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. L’accumulo di liquidi può favorire lo sviluppo di segni e sintomi di scompenso cardiaco. I pazienti con fattori di rischio o malattia cardiaca devono essere sottoposti a monitoraggio medico.

Esami ECG

Sono stati osservati singoli casi di allungamento dell’intervallo QT negli studi clinici; la causa non è stata identificata.

Disturbi polmonari

Nei pazienti trattati con bortezomib sono stati raramente osservati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, polmonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Prima dell’inizio del trattamento si raccomanda un esame radiografico per ottenere informazioni sullo stato basale dei polmoni e per confronto in caso di possibile alterazione polmonare indotta dal trattamento.

In caso di comparsa di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi esistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare rapidamente una diagnosi e adottare le opportune misure terapeutiche. Si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con Bortezomib-Baxter.

Negli studi clinici, due pazienti su due trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore in combinazione con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante sono deceduti per ARDS all’inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione concomitante con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore non è raccomandato.

Disturbi renali

Nei pazienti con mieloma multiplo sono frequenti disturbi della funzionalità renale. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti.

Disturbi epatici

Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; in tali pazienti si deve utilizzare una dose ridotta e monitorare attentamente i segni di tossicità.

Reazioni epatiche

Sono stati raramente riportati casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con altri farmaci e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono stati inoltre riportati casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che sono regrediti dopo l’interruzione di bortezomib.

Sindrome da lisi tumorale

Poiché il bortezomib è un agente citotossico in grado di uccidere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, esiste la possibilità di sviluppare complicanze legate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti a maggior rischio sono quelli con elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti e l’adozione delle misure necessarie.

Avvertenze per l’uso concomitante di altri medicinali

I pazienti devono essere attentamente monitorati quando bortezomib viene somministrato in associazione con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela nell’associazione di bortezomib con substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.

Prima dell’inizio del trattamento si devono correggere eventuali alterazioni della funzionalità epatica e si deve usare cautela nel trattamento di pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali.

Reazioni potenzialmente mediata da complessi immunitari

Reazioni mediate da complessi immunitari, come malattia da siero, poliartrite con eruzione cutanea e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Contraccezione in donne e uomini

Donne e uomini in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Non esistono dati clinici sull’uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogeniche di bortezomib non sono state completamente studiate.

Negli studi preclinici, bortezomib alle dosi massime tollerate non ha avuto effetti sullo sviluppo embrionale di ratti e conigli durante l’organogenesi. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo pre- e postnatale negli animali. Bortezomib non è raccomandato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda il trattamento con bortezomib. Se bortezomib viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento, il paziente deve essere informato del potenziale effetto dannoso sul feto.

Il talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi malformazioni congenite potenzialmente letali. Il talidomide è controindicato durante la gravidanza e in donne in età fertile. I pazienti che assumono bortezomib in combinazione con talidomide devono seguire le indicazioni per la prevenzione della gravidanza. Ulteriori informazioni sono disponibili nel foglio illustrativo del talidomide.

Non è noto se bortezomib passi nel latte materno, ma per prevenire effetti avversi gravi nel neonato, non è raccomandato l’allattamento durante il trattamento con bortezomib.

<Fertilità>

Non sono stati condotti studi sull’effetto di bortezomib sulla fertilità.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Bortezomib ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. L’uso di bortezomib è molto spesso associato a stanchezza, spesso a vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi della vista, raramente a svenimenti. I pazienti devono quindi prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari e devono evitare tali attività in caso di comparsa di tali sintomi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione

Il trattamento con Bortezomib-Baxter deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nel trattamento di pazienti oncologici, tuttavia è possibile anche sotto la supervisione di un operatore sanitario con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato (vedi sezione «Misure di sicurezza particolari»).

Mieloma multiplo progressivo (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia)

Monoterapia

La dose raccomandata di Bortezomib-Baxter è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea due volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomandano due cicli aggiuntivi di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale al trattamento ma senza remissione completa, si raccomanda di continuare la terapia con Bortezomib-Baxter, per un massimo di 8 cicli. Tra le somministrazioni di dosi consecutive di Bortezomib-Baxter devono trascorrere almeno 72 ore.

Raccomandazioni per la modifica della dose e la ripresa del trattamento in monoterapia

In caso di insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado 3 o tossicità ematologica di grado 4, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con Bortezomib-Baxter deve essere sospeso. Dopo la scomparsa dei sintomi di tossicità, il trattamento con Bortezomib-Baxter può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi di tossicità non scompaiono o ricompaiono con la dose ridotta, si deve valutare l'interruzione definitiva di Bortezomib-Baxter, a meno che i benefici del trattamento non superino il rischio.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica

In caso di comparsa di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del farmaco deve essere modificata (vedi tabella 1). Nei pazienti con anamnesi di neuropatia grave, Bortezomib-Baxter deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 1

Modifica della dose raccomandata* in caso di insorgenza di neuropatia indotta da Bortezomib-Baxter

Gravità della neuropatia	Modifica della dose e della frequenza di somministrazione
Grado 1 (asintomatica; riduzione dei riflessi tendinei profondi o pararestesia) senza dolore o perdita di funzione	Non sono necessarie modifiche della dose e della modalità di somministrazione
Grado 1 con dolore o grado 2 (sintomi di intensità moderata; limitazione delle attività quotidiane strumentali)**	Ridurre la dose a 1 mg/m² oppure modificare il regime di somministrazione del medicinale Bortezomib-Baxter a 1,3 mg/m² una volta alla settimana
Grado 2 con dolore o grado 3 (sintomi gravi; limitazione dell’autocura quotidiana)***	Sospendere il trattamento con il medicinale Bortezomib-Baxter fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità. Successivamente riprendere il trattamento riducendo la dose a 0,7 mg/m² una volta alla settimana
Grado 4 (conseguenze che mettono in pericolo la vita; richiede intervento immediato) e/o neuropatia autonomica grave	Interrompere definitivamente il trattamento con il medicinale Bortezomib-Baxter

*Sulla base delle modifiche della dose negli studi di Fase II e III del mieloma multiplo e nel periodo post-marketing.

**Le attività strumentali della vita quotidiana includono la preparazione dei pasti, fare acquisti, usare il telefono, ecc.

***L'autocura comprende il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, stare fuori dal letto.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale pegilata

La dose raccomandata di bortezomib per gli adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive del medicinale Bortezomib-Baxter devono intercorrere almeno 72 ore.

La doxorubicina liposomiale pegilata viene somministrata alla dose di 30 mg/m² nel giorno 4 del ciclo di trattamento con Bortezomib-Baxter mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora, dopo l'iniezione del medicinale Bortezomib-Baxter.

Si raccomanda di applicare fino a 8 cicli di questa terapia combinata, a condizione che la malattia non progredisca e che i pazienti tollerino bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche qualora ciò richieda più di 8 cicli di trattamento. I pazienti in cui i livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché il trattamento viene tollerato e si osserva una risposta.

Terapia combinata con desametasone

Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con Bortezomib-Baxter.

I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di quattro cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni sul desametasone, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose della terapia combinata nei pazienti con mieloma multiplo in evoluzione

Vedere le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose del medicinale Bortezomib-Baxter in monoterapia riportate in precedenza.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Terapia combinata con melfalan e prednisone

Bortezomib-Baxter deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melfalan per via orale e prednisone per via orale per un totale di nove cicli di trattamento della durata di 6 settimane ciascuno (vedere tabella 2). Nei cicli 1-4, Bortezomib-Baxter viene somministrato due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, Bortezomib-Baxter viene somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni consecutive del medicinale Bortezomib-Baxter devono intercorrere almeno 72 ore.

Il melfalan e il prednisone vengono somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.

Vengono effettuati nove cicli di questo trattamento combinato.

Tabella 2

Regime di dosaggio raccomandato per il medicinale Bortezomib-Baxter in associazione con melfalan e prednisone

Bortezomib-Baxter 2 volte alla settimana (cicli 1–4)
Settimana	1				2		3	4		5		6
Bortezomib-Baxter (1,3 mg/m²)	1 giorno	--	--	4 giorno	8 giorno	11 giorno	Intervallo	22 giorno	25 giorno	29 giorno	32 giorno	Intervallo
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 giorno	2 giorno	3 giorno	4 giorno	--	--	Intervallo	--	--	--	--	Intervallo
Bortezomib-Baxter 1 volta alla settimana (cicli 5–9)
Settimana	1				2		3	4		5		6
Bortezomib-Baxter (1,3 mg/m²)	1 giorno	--	--	--	8 giorno		Intervallo	22 giorno		29 giorno		Intervallo
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 giorno	2 giorno	3 giorno	4 giorno	--		Intervallo	--		--		Intervallo

M — melphalan, P — prednisone.

Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino della terapia combinata con melphalan e prednisone

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il conteggio delle piastrine è ≥ 70 × 109/l e il conteggio assoluto dei neutrofili è ≥ 1,0 × 109/l;
la tossicità non ematologica è regredita al grado 1 o al livello basale.

Tabella 3

Modifica della dose durante i cicli successivi di terapia con il medicinale Bortezomib-Baxter in combinazione con melphalan e prednisone

Tossicità	Modifica della dose o interruzione del trattamento
Tossicità ematologica durante il ciclo se si è sviluppata neutropenia o trombocitopenia di grado 4 prolungata, oppure trombocitopenia con emorragia nel ciclo precedente	Valutare la riduzione della dose di melfalan del 25% nel ciclo successivo
se il numero di piastrine ≤ 30 × 10⁹/l oppure il numero assoluto di neutrofili ≤ 0,75 × 10⁹/l nel giorno di somministrazione di bortezomib (escluso il giorno 1)	Rimandare la somministrazione della dose di Bortezomib-Baxter
se sono state saltate più dosi del medicinale Bortezomib-Baxter nel ciclo (≥ 3 dosi durante la somministrazione due volte alla settimana oppure ≥ 2 dosi durante la somministrazione una volta alla settimana)	La dose del medicinale Bortezomib-Baxter deve essere ridotta di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²)
Tossicità non ematologica ≥ grado 3	Il trattamento con Bortezomib-Baxter deve essere interrotto fino al miglioramento dei sintomi al livello basale oppure fino al grado 1 di gravità. Successivamente, Bortezomib-Baxter può essere ripreso, riducendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica indotti da Bortezomib-Baxter, si deve sospendere e/o modificare la dose di Bortezomib-Baxter come indicato nella tabella 1.

Per ulteriori informazioni riguardo melphalan e prednisone, consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali emopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 di ogni ciclo di trattamento con Bortezomib-Baxter.

Applicare 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 di ogni ciclo di trattamento con Bortezomib-Baxter.

Il talidomide deve essere somministrato per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; in caso di buona tollerabilità, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo; a partire dal secondo ciclo, la dose può essere ulteriormente aumentata fino a 200 mg al giorno (vedere tabella 4).

Applicare 4 cicli di trattamento. Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale al trattamento si raccomandano ulteriori 2 cicli di terapia.

Tabella 4

Regime posologico raccomandato per il medicinale Bortezomib-Baxter in associazione con desametasone e talidomide in pazienti con mieloma multiplo non trattato, candidabili al trapianto di cellule staminali emopoietiche

Bortezomib-Baxter + Dx	Cicli 1–4
	Settimana	1		2		3
	Bortezomib (1,3 mg/m2)	Giorno 1, 4		Giorno 8, 11		Pausa
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4		Giorno 8, 9, 10, 11		-
Bortezomib-Baxter + Dx + T	Ciclo 1
	Settimana	1	2		3		4
	Bortezomib (1,3 mg/m2)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (50 mg)	Quotidianamente	Quotidianamente		-		-
	T (100 mg)a	-	-		Quotidianamente		Quotidianamente
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-
	Cicli 2–4b
	Bortezomib (1,3 mg/m2)	Giorno 1,4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (200 mg)a	Quotidianamente	Quotidianamente		Quotidianamente		Quotidianamente
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-

Dx — desametasone; T — talidomide.

aAumentare la dose di talidomide a 100 mg a partire dalla 3ª settimana del 1° ciclo, se ben tollerata la dose di 50 mg, oppure a 200 mg se ben tollerata la dose di 100 mg.

bAi pazienti che mostrano almeno una risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, può essere somministrato fino a un massimo di 6 cicli di trattamento.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti candidati al trapianto

Per l’aggiustamento della dose, vedere le raccomandazioni relative all’aggiustamento della dose per l’uso di Bortezomib-Baxter come monoterapia.

Se necessario, quando Bortezomib-Baxter viene utilizzato in combinazione con altri agenti chemioterapici, per informazioni sulla riduzione della dose di tali medicinali in caso di tossicità, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali.

Linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattato

Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico BR-CAP)

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di Bortezomib-Baxter devono intercorrere almeno 72 ore. Somministrare 6 cicli di trattamento. Ai pazienti in cui la risposta al trattamento si manifesta per la prima volta durante il 6° ciclo di trattamento, si raccomanda di ricevere ulteriori 2 cicli di terapia.

I medicinali somministrati per infusione endovenosa nel 1° giorno di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane con Bortezomib-Baxter sono: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide a 750 mg/m², doxorubicina a 50 mg/m².

Il prednisone deve essere somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m² nel 1°, 2°, 3°, 4° e 5° giorno di ogni ciclo di trattamento con Bortezomib-Baxter.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattato

Prima dell’inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

conta delle piastrine ≥ 100.000 cellule/µL e conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 cellule/µL;
conta delle piastrine ≥ 75.000 cellule/µL nei pazienti con infiltrazione midollare o sequestro splenico;
emoglobina ≥ 8 g/dL;
tossicità non ematologica regredita al grado 1 o al livello basale.

Il trattamento con Bortezomib-Baxter deve essere sospeso in caso di comparsa di qualsiasi tossicità non ematologica di grado ≥ 3 (esclusa la neuropatia) correlata all’uso di Bortezomib-Baxter, oppure di tossicità ematologica di grado ≥ 3. Per le raccomandazioni relative all’aggiustamento della dose, vedere la tabella 5.

Per il trattamento della tossicità ematologica possono essere utilizzati fattori stimolanti delle colonie granulocitarie. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare profilatticamente un fattore stimolante delle colonie granulocitarie. Si deve valutare la necessità di trasfusione di concentrato piastrinico per il trattamento della trombocitopenia.

Tabella 5

Aggiustamento della dose durante il trattamento per pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattato

Tossicità	Modifica della dose o sospensione del trattamento
Tossicità ematologica
neutropenia di grado ≥ 3 associata a febbre, neutropenia di grado 4 che persiste per più di 7 giorni, conta piastrinica < 10000 cell/µL	È necessario sospendere il trattamento con Bortezomib-Baxter per un periodo fino a 2 settimane, fino a quando il conteggio assoluto dei neutrofili non si ripristini a ≥ 750 cell/µL e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/µL. Se dopo tale periodo la tossicità non si riduce (i parametri ematici non tornano ai valori indicati sopra), è necessario interrompere l'uso di Bortezomib-Baxter. Se la tossicità migliora (il conteggio assoluto dei neutrofili si ripristina a ≥ 750 cell/µL e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/µL), il trattamento con Bortezomib-Baxter può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).
se la conta piastrinica è < 25000 cell/µL o il conteggio assoluto dei neutrofili è < 750 cell/µL nel giorno di somministrazione di Bortezomib-Baxter (eccetto il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento)	Rimandare la somministrazione della dose di Bortezomib-Baxter
Tossicità non ematologica di grado ≥ 3 correlata all'uso di Bortezomib-Baxter	Il trattamento con Bortezomib-Baxter deve essere sospeso fino all'attenuazione dei sintomi almeno al grado 2 di gravità. Successivamente, Bortezomib-Baxter può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Nel caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica indotti da Bortezomib-Baxter, si deve sospendere e/o modificare la dose di Bortezomib-Baxter come indicato nella tabella 1.

Se Bortezomib-Baxter viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, si rimanda alle istruzioni per l'uso di tali medicinali per informazioni relative all'aggiustamento della dose in caso di tossicità.

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti anziani

Attualmente non esistono dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi sull'uso di bortezomib in pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato, candidati a terapia chemioterapica ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni relative all'aggiustamento della dose per questo gruppo di pazienti.

In uno studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% aveva un'età ≥ 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggiormente il trattamento in entrambi i gruppi (regimi BR-CAP e R-CHOP).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessario un aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, con successivo aumento graduale della dose fino a 1,0 mg/m² o riduzione fino a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del farmaco da parte del paziente.

Tabella 6

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di bortezomib nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Altro di funzionalità epatica*	Livello di bilirubina	Livelli di AST	Modifica della dose iniziale
Leggero	≤ 1,0 × ULN	> ULN	Non necessaria
Leggero	> 1,0–1,5 × ULN	Qualsiasi	Non necessaria
Moderato	> 1,5–3 × ULN	Qualsiasi	Ridurre la dose di Bortezomib-Baxter a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Aumentare successivamente la dose a 1,0 mg/m² o ridurla ulteriormente a 0,5 mg/m² in base alla tollerabilità del farmaco.
Grave	> 3 × ULN	Qualsiasi

AST – aspartato aminotransferasi; LSN – limite superiore della norma.

*In base alla classificazione del gruppo di lavoro sul disfunzione d'organo del National Cancer Institute per il grado di gravità del danno epatico (lieve, moderato e grave).

Pazienti con compromissione renale

L'insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica di bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose per questo gruppo di pazienti. Non è noto se l'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica di bortezomib. Poiché l'emodialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il medicinale deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.

Modalità di somministrazione

Bortezomib-Baxter viene somministrato per via endovenosa o sottocutanea. L'amministrazione intratecale accidentale del medicinale ha causato esiti letali.

Endovenoso

La soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione mediante iniezione endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi, attraverso un catetere venoso periferico o centrale, che deve essere risciacquato dopo l'iniezione con soluzione di sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml) per iniezioni. Tra somministrazioni consecutive di Bortezomib-Baxter devono trascorrere almeno 72 ore.

Sottocutaneo

La soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione mediante iniezione sottocutanea ad un angolo compreso tra 45° e 90°, scegliendo aree sulle cosce (sinistra o destra) o sull'addome (a sinistra o a destra). È necessario alternare i siti di iniezione.

Se si verificano reazioni avverse nel sito di iniezione durante le somministrazioni sottocutanee, è possibile somministrare la soluzione di Bortezomib-Baxter a concentrazione ridotta per via sottocutanea (1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) oppure somministrare Bortezomib-Baxter per via endovenosa.

Istruzioni per la preparazione della soluzione

Istruzioni per il ricostituzione

Il medicinale Bortezomib-Baxter deve essere ricostituito da personale medico qualificato.

Dopo la ricostituzione, non refrigerare la soluzione.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 8 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale ricostituito deve essere utilizzato immediatamente, salvo nei casi in cui la modalità di apertura escluda il rischio di contaminazione microbica. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il responsabile della conservazione durante l'uso è l'utilizzatore.

Somministrazione endovenosa

In un flaconcino da 10 ml contenente il medicinale Bortezomib-Baxter, introdurre con attenzione 3,5 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezioni, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo dal flaconcino. La dissoluzione della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti.

Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ricostituita è trasparente e incolore, con un pH finale compreso tra 4 e 7.

Prima della somministrazione, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Se si osserva un cambiamento di colore o la presenza di particelle, la soluzione ricostituita deve essere eliminata.

Iniezione sottocutanea

In un flaconcino da 10 ml contenente il medicinale Bortezomib-Baxter, introdurre con attenzione 1,4 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezioni, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo dal flaconcino. La dissoluzione della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti.

Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione ricostituita è trasparente e incolore, con un pH finale compreso tra 4 e 7. Prima della somministrazione, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Se si osserva un cambiamento di colore o la presenza di particelle, la soluzione ricostituita deve essere eliminata.

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Bortezomib-Baxter nei bambini (età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio nei bambini.

Sovradosaggio

Negli adulti, il superamento della dose raccomandata di oltre il doppio è stato associato a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito letale.

Non esiste un antidoto specifico per bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri vitali del paziente e l'adozione di misure di supporto appropriate per mantenere la pressione arteriosa (ad esempio, mantenimento dell'equilibrio idrico, uso di farmaci vasopressori e/o inotropi) e la temperatura corporea (vedere le sezioni «Precauzioni particolari di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti indesiderati

Durante il trattamento con bortezomib, sono stati segnalati raramente gravi effetti indesiderati quali insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari infiltrativi diffusi acuti e, raramente, neuropatia autonomica. Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, pararestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Mioma multiplo

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 7 sono considerati possibilmente correlati all'uso di bortezomib. Tali effetti indesiderati sono stati identificati sulla base di dati combinati provenienti da 5476 pazienti, di cui 3996 avevano ricevuto bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In totale, bortezomib è stato somministrato a 3974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo.

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto frequente (> 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), poco frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Sono inclusi anche effetti indesiderati non osservati negli studi clinici ma segnalati nel periodo post-marketing.

Tabella 7

Sistemi e apparati	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	Frequente	Herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), polmonite, herpes semplice, infezione fungina*
	Non comune	Infezioni, infezioni batteriche, infezioni virali, setticemia (incluso shock settico), broncopolmonite, infezione da herpesvirus, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, flemmone, infezioni correlate al dispositivo di somministrazione, infezioni della pelle, infezioni dell'orecchio, infezione stafilococcica, infezione dentale
	Raro	Meningite (inclusa quella batterica), infezione da virus Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome da affaticamento post-virale
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia a plasmacellule, carcinoma a cellule renali, crescita tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna*
Apparato emolinfopoietico	Molto frequente	Trombocitopenia, neutropenia, anemia*
	Frequente	Leucopenia, linfopenia
	Non comune	Pancitopenia, neutropenia febbrile, coagulopatia, leucocitosi*, linfoadenopatia, anemia emolitica#
	Raro	Sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità del sangue, trombopatia, microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombotica trombocitopenica)#, altre malattie del sangue e degli organi ematopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria
Apparato immunitario	Non comune	Edema angioneurotico#, ipersensibilità*
Apparato immunitario	Raro	Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni immunocomplesso-mediate di tipo III
Sistema endocrino	Non comune	Sindrome di Cushing, ipertiroidismo, alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico
Sistema endocrino	Raro	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
	Frequente	Disidratazione, ipokaliemia, iponatriemia, alterazione del livello glicemico, ipocalcemia, alterazione dei livelli enzimatici*
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale, peggioramento delle condizioni del paziente, ipomagnesemia, ipofosfatemia, iperkaliemia, ipercalcemia, ipernatriemia, alterazione del livello di acido urico, diabete mellito, ritenzione idrica
	Raro	Ipermagnesemia, acidosi, alterazione dell'equilibrio elettrolitico, ipervolemia, ipocloremia, ipovolemia, ipercloridemia, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza delle vitamine del gruppo B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol
Psichiatrici	Frequente	Disturbi dell'umore e della sensazione, disturbo d'ansia, disturbi del sonno*
	Non comune	Disturbo psichico, allucinazioni, disturbo psicotico, confusione mentale, eccitamento
	Raro	Ideazione suicidaria*, disturbo dell'adattamento, delirio, riduzione del libido
Sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatie, neuropatia sensoriale periferica, disestesia, nevralgia*
	Frequente	Neuropatia motoria, perdita di coscienza (inclusa sincope), vertigini, disgeusia, letargia, cefalea
	Non comune	Tremore, neuropatia periferica sensorio-motoria, discinesia, alterazione della coordinazione e dell'equilibrio, perdita di memoria (senza demenza), encefalopatia, sindrome encefalopatica posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi, nevralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell'attenzione, alterazione dei riflessi*, parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea), edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, alterazione del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonomico, paralisi del nervo cranico, paralisi, paresi*, pre-sincope, sindrome da coinvolgimento del tronco encefalico, disturbo cerebrovascolare, lesione delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, altri disturbi del sistema nervoso, radicolite, salivazione, ipotonia, sindrome di Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizzante#
Apparato visivo	Frequente	Edema oculare, alterazione della vista, congiuntivite*
	Non comune	Emorragie oculari, infezioni delle palpebre, orzaiolo#, blefarite#, infiammazione oculare, diplopia, secchezza oculare, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari
	Raro	Lesione della cornea, esoftalmo, retinite, scotoma, altre malattie degli occhi (e delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, vari gradi di peggioramento della vista (fino alla cecità)
Apparato dell'udito e dell'orecchio interno	Frequente	Vertigine*
	Non comune	Disacusia (incluso tinnito), ipoacusia (fino alla sordità), fastidio all'orecchio
	Raro	Emorragia auricolare, neurite vestibolare, altre malattie dell'orecchio
Apparato cardiaco	Non comune	Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro), aritmia, tachicardia, palpitazioni, angina pectoris, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia, disfunzione ventricolare, bradicardia
Apparato cardiaco	Raro	Flutter atriale, infarto miocardico, blocco atrioventricolare, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), flutter/fibrillazione, angina instabile, alterazioni delle valvole cardiache*, insufficienza dell'arteria coronarica, arresto del nodo del seno
Apparato vascolare	Frequente	Ipotensione, ipotensione ortostatica, ipertensione
	Non comune	Alterazione della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda, emorragia, tromboflebite (inclusa quella superficiale), collasso vascolare (incluso shock ipovolemico), flebite, afflusso di sangue, ematoma (incluso paranefritico), alterazione della circolazione periferica, vasculite, iperemia (inclusa quella oculare)
	Raro	Embolia dei vasi periferici, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione dei vasi, decolorazione dei vasi, insufficienza venosa
Apparato respiratorio	Frequente	Dispnea, epistassi, infezioni delle vie respiratorie inferiori/superiori, tosse*
	Non comune	Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia intralveolare polmonare#, broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva, ipossiemia, peggioramento della pervietà delle vie respiratorie, ipossia, pleurite, singhiozzo, rinite, disfonia, respiro sibilante
	Raro	Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, collasso del polmone, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, pneumonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali, ipocapnia, polmonite interstiziale, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza alla gola, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, irritazione della gola, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori
Apparato gastrointestinale	Molto frequente	Nausea e vomito, diarrea, stitichezza
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (inclusa quella delle mucose), dispepsia, stomatite, meteorismo, dolore orofaringeo, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione della milza), malattie della bocca*, flatulenza
	Non comune	Pancreatite (inclusa quella cronica), vomito con sangue, gonfiore delle labbra, ostruzione intestinale (inclusa ostruzione dell'intestino tenue, ileo), fastidio addominale, ulcere orali, enterite, gastrite, emorragia gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite (inclusa quella causata da Clostridium difficile), colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale, disfagia, sindrome dell'intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, patina linguale, disturbo della motilità gastrointestinale, malattie delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, peritonite, gonfiore della lingua, ascite, esofagite, cheilite, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecaloma, ulcere e perforazioni gastrointestinali, iperplasia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vescicole in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazione del ritmo delle evacuazioni, proctalgie, evacuazioni anomale
Apparato epatobiliare	Frequente	Alterazione dei livelli degli enzimi epatici*
	Non comune	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici), epatite*, colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, calcolosi biliare
Pelle e tessuto sottocutaneo	Frequente	Eruzione cutanea, prurito, eritema, secchezza della pelle
	Non comune	Eritema multiforme, orticaria, dermatosi neutrofila febbrile acuta, eruzioni cutanee tossiche, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite, malattie dei capelli, petecchie, ecchimosi, irritazione cutanea, porpora, indurimento della pelle, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne, vesciche, alterazione della pigmentazione cutanea
	Raro	Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome da eritrodismestesia palmare-plantare, emorragia sottocutanea, livedo reticolare, indurimento della pelle, papule, reazioni di fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, altri disturbi della pelle, eritrosi, ulcere cutanee, malattie delle unghie
Apparato muscoloscheletrico	Molto frequente	Dolore muscoloscheletrico*
	Frequente	Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare
	Non comune	Scosse muscolari, gonfiore delle articolazioni, artrite, rigidità articolare, miopatie, sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, malattie ossee, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale
Apparato renale e urinario	Frequente	Insufficienza renale*
	Non comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, infezioni delle vie urinarie, segni e sintomi di disturbi delle vie urinarie, ematuria, ritenzione urinaria, disturbi della minzione, proteinuria, azotemia, oliguria, polakiuria
	Raro	Irritazione della vescica urinaria
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie	Non comune	Sanguinamento vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie	Raro	Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi delle ghiandole mammarie nelle donne, sensibilità delle appendici testicolari, infiammazione delle appendici testicolari, dolore pelvico, ulcere della vulva
Malformazioni congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, ictiosi
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto frequente	Piressia*, affaticamento, astenia
	Frequente	Edemi (inclusi quelli periferici), brividi, dolore, febbre
	Non comune	Alterazione dello stato generale di salute, edema del volto, reazioni nel sito di iniezione, malattie delle mucose, dolore al torace, alterazione della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione, complicanze correlate al catetere, sensazione di sete, disagio toracico, sensazione di variazione della temperatura corporea, dolore correlato all'iniezione*
	Raro	Esito letale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragie nel sito di somministrazione, ernia (inclusa quella iatale), peggioramento della cicatrizzazione, infiammazione, flebite nel sito di iniezione, dolore, ulcera, irritazione, necrosi, dolore non cardiaco retrosternale, dolore nel sito di inserzione del catetere, sensazione di corpo estraneo
Alterazioni dei risultati degli esami	Frequente	Diminuzione del peso corporeo
	Non comune	Iperbilirubinemia, deviazione dei livelli proteici dalla norma, aumento del peso corporeo, alterazione dell'analisi del sangue*, aumento del livello della proteina C-reattiva
	Raro	Deviazione dalla norma dei gas ematici, alterazione dell'elettrocardiogramma (inclusa la prolungazione dell'intervallo QT), deviazione dalla norma del rapporto normalizzato internazionale, aumento dell'acidità gastrica, aumento del grado di aggregazione piastrinica, aumento del livello di troponina I, identificazione di virus in reazioni sierologiche, alterazione dell'analisi delle urine*
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Non comune	Cadute, confusione mentale
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Raro	Reazioni trasfusionali, fratture, tremore, lesioni al volto, lesioni articolari, ustioni, lacerazione della pelle, dolore da procedura, lesioni da radiazioni
Procedure chirurgiche e mediche	Raro	Attivazione dei macrofagi

*Riassunto di più termini MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities].

Da fonti post-marketing.

ªPeggioramento delle condizioni del paziente – un termine generale definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, scarsa alimentazione e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il peggioramento delle condizioni del paziente non è una malattia o sindrome specifica; più probabilmente rappresenta manifestazioni aspecifiche di uno stato fisico, mentale o psicosociale sottostante.

Linfoma a cellule della mantella

Il profilo di sicurezza di bortezomib in 240 pazienti con linfoma a cellule della mantella trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP) e in 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP) è stato in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Le ulteriori reazioni avverse osservate con bortezomib in terapia combinata (BR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (< 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile di questi eventi nelle due braccia di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non siano attribuibili esclusivamente a bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule della mantella è stato associato a una maggiore incidenza (≥ 5%) di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e alterazioni dei capelli, rispetto all'uso in pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse osservate con frequenza ≥ 1% nel gruppo trattato con BR-CAP e possibili o probabili correlate ai farmaci della terapia combinata BR-CAP sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo BR-CAP e giudicate dai ricercatori almeno possibili o probabili correlate a bortezomib, sulla base dell'esperienza d'uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto comune (> 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8

Sistemi organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Pneumonia*
	Frequente	Setticemia (incluso shock settico), herpes zoster (incluso disseminato e con complicanze oculari), infezione da herpesvirus, infezioni batteriche, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori, infezione fungina, herpes semplice
	Non frequente	Epatite B, infezioni*, broncopolmonite
Patologie del sangue e del sistema linfatico	Molto frequente	Trombocitopenia, neutropenia febbrile, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia*
Patologie del sangue e del sistema linfatico	Non frequente	Pancitopenia*
Patologie del sistema immunitario	Frequente	Ipersensibilità*
Patologie del sistema immunitario	Non frequente	Reazione anafilattica
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
	Frequente	Ipokaliemia, alterazione del livello di glucosio nel sangue, iponatriemia, diabete mellito, ritenzione idrica
	Non frequente	Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso	Frequente	Disturbi del sonno*
Patologie del sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatia sensoriale periferica, disestesia, neuralgia
	Frequente	Neuropatie, neuropatia motoria, perdita di coscienza (inclusa sincope), encefalopatia, vertigine, disgeusia*, neuropatia autonomica
	Non frequente	Disturbi del sistema nervoso autonomo
Patologie della vista	Frequente	Disturbi visivi*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Frequente	Disacusia (incluso tinnito)*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Non frequente	Vertigine*, ipoacusia (fino alla sordità)
Patologie cardiache	Frequente	Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), aritmia, insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro), ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*
Patologie cardiache	Non frequente	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Patologie vascolari	Frequente	Iper tensione, ipotensione, ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino	Frequente	Dispnea, tosse, singhiozzo
Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino	Non frequente	Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, polmonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto)
Patologie gastrointestinali	Molto frequente	Nausea e vomito, diarrea, stomatite*, costipazione
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose), meteorismo, dispepsia, dolore orofaringeo, gastrite, ulcere orali, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale, dolore addominale (incluso gastrointestinale e dolore nella regione della milza), malattie della bocca*
	Non frequente	Colite (inclusa indotta da Clostridium difficile)*
Patologie epatobiliari	Frequente	Epatotossicità (incluso disturbi epatici)
Patologie epatobiliari	Non frequente	Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Malattie dei capelli*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Prurito, dermatite, eruzioni cutanee*
Patologie del sistema muscoloscheletrico	Frequente	Crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti
Patologie renali e urinarie	Frequente	Infezioni delle vie urinarie*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto frequente	Piressia*, affaticamento, astenia
	Frequente	Edemi (inclusi periferici), brividi, reazioni nel sito di iniezione, febbre
Alterazioni negli esami di laboratorio	Frequente	Iperbilirubinemia, deviazione dei livelli proteici dalla norma, perdita di peso, aumento di peso

* Riassunto di più termini MedDRA.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reattività del virus Herpes zoster

Mieloma multiplo

Il 26% dei pazienti trattati con la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone ha ricevuto profilassi antivirale. L'incidenza di herpes zoster in questo gruppo è stata del 17% nei pazienti che non hanno ricevuto farmaci antivirali, rispetto al 3% nei pazienti che hanno ricevuto farmaci antivirali.

Linforoma a cellule del mantello

La profilassi antivirale è stata effettuata in 137 pazienti su 240 (57% dei pazienti) trattati con bortezomib in combinazione secondo lo schema BR-CAP. L'herpes zoster è stato osservato in questa popolazione nel 10,7% dei pazienti che non hanno ricevuto farmaci antivirali, rispetto al 3,6% nei pazienti che li hanno ricevuti.

Reattività e infezione da virus dell'epatite B (HBV)

Linforoma a cellule del mantello

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n = 2) nel gruppo trattato con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n = 1) trattati con bortezomib in combinazione secondo lo schema BR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). L'incidenza complessiva di epatite B è stata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo BR-CAP contro l'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato

Mieloma multiplo

Negli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e con desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è stata osservata neuropatia periferica (vedere tabella 9).

Tabella 9

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN

Indici di neuropatia periferica	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N = 239)	BDx (N = 239)	TDx (N = 126)	BTDx (N = 130)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	3	15	12	45
NP ≥ grado 2	1	10	2	31
NP ≥ grado 3	< 1	5	0	5
Sospensione a causa di NP (%)	< 1	2	1	5

VDDx — vincristina, doxorubicina, desametasone; BDx — bortezomib, desametasone; TDx — talidomide, desametasone; BTDx — bortezomib, talidomide, desametasone.

La neuropatia periferica comprende: neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Linfoma a cellule del mantello

Nello studio LYM-3002, in cui il bortezomib è stato somministrato in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CAP), sono stati osservati casi di insorgenza di neuropatia periferica (vedere tabella 10).

Tabella 10

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (PN) nello studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN

Indici di neuropatia periferica	BR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	30	29
NP ≥ grado 2	18	9
NP ≥ grado 3	8	4
Sospensione a causa di NP (%)	2	< 1

BR-CAP — bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP — rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.

La neuropatia periferica comprende: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria e neuropatia periferica sensomotoria.

Pazienti anziani con linfoma a cellule della mantella

Nel gruppo di trattamento BR-CAP, il 42,9 % dei pazienti aveva un’età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4 % era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggio l’applicazione di entrambi i regimi terapeutici, la frequenza delle reazioni avverse gravi era del 68 % nel gruppo BR-CAP rispetto al 42 % nel gruppo R-CHOP.

Differenze note nel profilo di sicurezza del bortezomib con somministrazione endovenosa e sottocutanea

In uno studio di Fase III, nei pazienti ai quali il bortezomib era stato somministrato per via sottocutanea, la frequenza di reazioni avverse di grado di tossicità 3 o superiore indotte dal trattamento era inferiore del 13 % rispetto ai pazienti trattati con bortezomib per via endovenosa, e la frequenza di interruzione del trattamento con bortezomib era inferiore del 5 %. La frequenza complessiva di diarrea, dolore addominale inferiore e dolore addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatie periferiche era inferiore del 12–15 % nel gruppo di somministrazione sottocutanea rispetto al gruppo di somministrazione endovenosa. Inoltre, la frequenza di neuropatie periferiche di grado 3 o superiore era inferiore del 10 % e la frequenza di interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica era inferiore dell’8 %.

Nel 6 % dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di iniezione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. In media, i sintomi si sono risolti entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti.

In 2 pazienti (1 %) si sono verificate reazioni gravi: 1 caso di prurito e 1 caso di arrossamento.

La frequenza di eventi fatali durante il trattamento è stata del 5 % nel gruppo di somministrazione sottocutanea e del 7 % nel gruppo di somministrazione endovenosa. La mortalità dovuta alla progressione della malattia è stata del 18 % nel gruppo di somministrazione sottocutanea e del 9 % nel gruppo di somministrazione endovenosa.

Ritrassegnazione di pazienti con recidiva di mieloma multiplo

In uno studio sulla reutilizzazione del bortezomib come trattamento di ritrassegnazione, coinvolgente 130 pazienti con recidiva di mieloma multiplo che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, le reazioni avverse di ogni grado di gravità che si sono verificate in almeno il 25 % dei pazienti comprendevano principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatia (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) e stitichezza (28 %). La neuropatia periferica di ogni grado di gravità e la neuropatia periferica di grado ≥ 3 si sono verificate rispettivamente nel 40 % e nell’8,5 % dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Dati non disponibili.

Confezione. Polvere per soluzione iniettabile in flaconcino, 1 flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. Baxter Oncology GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Kantstraße 2, 33790 Halle/Westfalen, Germania.

Bortezomib-Baxter