Bortezomib-Baxter
Ukraina
Spis treści
INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Bortezomib-Baxter
Skład:
substancja czynna: bortezomib;
1 fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu;
substancja pomocnicza: manitol (E 421).
Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.
Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat lub proszek o barwie od białej do prawie białej.
Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe. Inhibitory proteasomów. Bortezomib.
Kod ATX L01XG01.
Właściwości farmakodynamiczne
Farmakodynamika
Mechanizm działania
Bortezomib-Baxter jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany w celu hamowania działania proteasomu 26S o charakterze chymotrypsynopodobnym w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym, który rozkłada białka powiązane z ubikwitiną. Ścieżka ubikwityna-proteasom odgrywa kluczową rolę w regulacji obrotu określonych białek, co pozwala utrzymać homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega temu ukierunkowanemu proteolizowi i wpływa na wiele szlaków sygnałowych w komórkach, co prowadzi do apoptozy komórek nowotworowych.
Bortezomib-Baxter charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. Przy stężeniu 10 μM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby zbadanych receptorów i proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec innych enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem półtrwania (t½) wynoszącym 20 minut, co wskazuje na odwracalny charakter hamowania proteasomu przez bortezomib.
Bortezomib-Baxter, poprzez hamowanie proteasomu, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym poprzez modyfikację białek regulacyjnych kontrolujących cykl komórkowy oraz aktywację czynnika transkrypcyjnego jądra kappa B (NF-kB). Hamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji „komórka–komórka” oraz przerzutów. W przypadku szpiczaka bortezomib-Baxter wpływa na zdolność komórek szpiczakowych do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.
Badania wykazały, że bortezomib-Baxter wykazuje cytotoksyczność wobec wielu typów komórek nowotworowych i że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na apoptozę wywołaną hamowaniem proteasomu niż komórki prawidłowe. In vivo bortezomib-Baxter powoduje spowolnienie wzrostu wielu ludzkich nowotworów eksperymentalnych, w tym szpiczaka plazmocytowego.
Dane z badań in vitro, ex vivo oraz z modeli zwierzęcych wskazują, że bortezomib-Baxter zwiększa różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów z szpiczakiem plazmocytowym, którzy jednocześnie cierpieli na zaawansowaną chorobę osteolityczną i otrzymywali bortezomib-Baxter.
Farmakokinetyka
Wchłanianie
Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym dawek 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m² u 11 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym i klirem kreatyniny powyżej 50 ml/min średnie maksymalne stężenie bortezomibu w osoczu po pierwszej dawce wynosiło odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Przy kolejnych podaniach średnie maksymalne stężenie bortezomibu w osoczu krwi wynosiło od 67 do 106 ng/ml przy dawce 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml przy dawce 1,3 mg/m².
Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym lub podskórnie w dawce 1,3 mg/m² u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (n = 14 w grupie wewnątrzżylnej i n = 17 w grupie podskórnej) całkowite narażenie systemowe po wielokrotnym podaniu (AUClast) było równoważne dla podania podskórnego i wewnątrzżylnego. Cmax po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) była niższa niż po podaniu wewnątrzżylnym (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunku AUClast wyniosło 0,99, a 90% przedział ufności (PU) wyniósł 80,18–122,80%.
Rozkład
Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu wynosił od 1659 do 3294 litrów po jednorazowym lub wielokrotnym wewnątrzżylnym podaniu dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem plazmocytowym. Wskazuje to na znaczne rozprowadzenie bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniu bortezomibu w zakresie 0,01–1,0 μg/ml wiązanie leku z białkami osocza krwi człowieka wynosi 82,9%. Frakcja bortezomibu związana z białkami osocza krwi nie zależała od stężenia.
Metabolizm
W badaniach in vitro z mikrosomami wątroby człowieka i izoenzymami cytochromu P450 kodowanymi przez kDNA człowieka, metabolizm oksydacyjny bortezomibu był przede wszystkim katalizowany przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deborowanie do dwóch metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity po deborowaniu bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.
Eliminacja
Średni okres półtrwania (T½) bortezomibu po wielokrotnym podaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest usuwany szybciej po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wynosił odpowiednio 102 i 112 l/h po pierwszych dawkach 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² oraz wynosił od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² odpowiednio.
Grupy specjalne pacjentów
Uszkodzenie wątroby
Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy I w pierwszym cyklu leczenia u 61 pacjentów, głównie z nowotworami litymi i różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby, którym podawano bortezomib w dawkach od 0,5 do 1,3 mg/m².
Lekki stopień zaburzeń funkcji wątroby nie zmieniał standardowego, skorygowanego o dawkę, wskaźnika AUC bortezomibu w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji wątroby. Jednak standardowe, skorygowane o dawkę średnie wartości AUC bortezomibu wzrastały o około 60% u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem wątroby. Pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby zaleca się niższą dawkę początkową oraz dokładne monitorowanie (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”, tabela 6).
Uszkodzenie nerek
Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek, podzielonych zgodnie z klirem kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: prawidłowy (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), lekkie zaburzenia (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), umiarkowane zaburzenia (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) oraz ciężkie zaburzenia (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). Do badania włączono również pacjentów poddawanych dializie, którzy otrzymywali dawkę po dializie (n = 8). Pacjentom podawano wewnątrzżylnie dawkę bortezomibu 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (AUC i Cmax skorygowane o dawkę) było porównywalne we wszystkich grupach (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).
Wiek
Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu w formie wewnątrzżylnych wstrzyknięć bolusowych w dawce 1,3 mg/m² u 104 pacjentów w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym białaczem limfoblastycznym lub ostrą białaczką szpikową. Według danych analizy farmakokinetyki populacyjnej wartości klirensu bortezomibu wzrastały wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnie geometryczne (% CV) klirensu wyniosło 7,79 l/h/m² (25%), objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wyniosła 834 l/m² (39%), a okres półtrwania – 100 godzin (44%). Po skorygowaniu na powierzchnię ciała inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu na powierzchnię ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.
Charakterystyka kliniczna
Wskazania
Leczenie szpiczaka plazmocytowego w ramach terapii kombinowanej z melphalanem i prednizonem u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych (terapia pierwszej linii).
Leczenie postępującego szpiczaka plazmocytowego w monoterapii lub w ramach terapii kombinowanej z pegowaną liposomalną doksorubicyną lub dexametazonem u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii oraz przeszczepienie komórek macierzystych lub u których nie wskazano przeszczepienia (terapia drugiej linii).
Leczenie szpiczaka plazmocytowego w ramach terapii kombinowanej z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i u których wskazano wysokodawkową chemioterapię z przeszczepieniem komórek macierzystych (terapia indukcyjna).
Leczenie chłoniaka osłonkowego w ramach terapii kombinowanej z rytymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i u których nie wskazano przeszczepienia komórek macierzystych.
Przeciwwskazania
Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
Ostre rozlane choroby płuc i osierdzia o charakterze infiltryacyjnym.
W przypadku stosowania leku Bortezomib-Baxter w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków w celu uzyskania dodatkowych przeciwwskazań.
Szczególne środki ostrożności
Ogólne ostrzeżenia
Bortezomib to środek cytotoksyczny. Należy zachować ostrożność podczas rozpuszczania i stosowania leku. Zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z powierzchnią skóry.
Należy ściśle przestrzegać odpowiednich metod aseptyki podczas manipulacji lekiem Bortezomib-Baxter, ponieważ lek nie zawiera substancji konserwujących.
Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego wstrzyknięcia do przestrzeni podpajęczynówkowej. Lek Bortezomib-Baxter należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. Nie stosować do przestrzeni podpajęczynówkowej.
Zasady prawidłowego usuwania odpadów
Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane leki lub ich pozostałości należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji
Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ na metabolizm bortezomibu, nie oczekuje się zmian w ogólnym rozkładzie leku u wolnych metabolizatorów tego enzymu.
Badania interakcji leków, oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej), wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 35% (90% przedział ufności od 1,032 do 1,772) na podstawie danych z 12 pacjentów. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjentów stosujących bortezomib równolegle z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, rytonawir).
Badania wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu u 17 pacjentów uczestniczących w badaniu.
W badaniach wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, z udziałem 6 pacjentów stwierdzono zmniejszenie AUC bortezomibu (po podaniu dożylnej) średnio o 45%. Dlatego jednoczesne stosowanie bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital oraz ekstrakt z zielonego jałowca) nie jest zalecane, ponieważ skuteczność bortezomibu może być obniżona.
W tym samym badaniu dexametazon, słabszy induktor CYP3A4, nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu na podstawie danych z 7 pacjentów.
Badania interakcji leków oraz wpływu melphalanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) z udziałem 21 pacjentów wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 17%. Takie zwiększenie AUC bortezomibu nie ma znaczenia klinicznego.
W trakcie badań klinicznych u chorych na cukrzycę stosujących doustne leki hipoglikemiczne odnotowano przypadki hipoglikemii i hiper-hiperglikemii. U pacjentów stosujących doustne leki przeciwcukrzycowe należy monitorować poziom glukozy we krwi i dostosować dawkę leków przeciwcukrzycowych podczas leczenia bortezomibem.
Szczególne środki ostrożności
Jeśli stosuje się Bortezomib-Baxter w połączeniu z innymi lekami, należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania medycznego tych leków przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku stosowania talidomidu należy zwrócić szczególną uwagę na diagnostykę ciążi i środki zapobiegające ciążi.
Stosowanie do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych
Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego wstrzyknięcia bortezomibu do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych. Bortezomib-Baxter należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU-BAXTER DO WSTRZYKIWANIA DO WNĘTRZA OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.
Powikłania ze strony przewodu pokarmowego
Leczenie bortezomibem może bardzo często powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zgłaszano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako „nieczęsto”), dlatego pacjenci z zaparciem powinni być pod stałą opieką medyczną.
Powikłania hematologiczne
Bardzo często podczas terapii bortezomibem występuje toksyczność hematologiczna (trombocytopenia, neutropenia i anemia). W badaniach klinicznych stosowania bortezomibu u pacjentów z nawrotową szpiczakiem plazmocytowym oraz stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (schemat leczenia BR-CAP) u pacjentów z nieleczonym pierwotnie chłoniakiem typu osłonkowego, jednym z najczęstszych objawów toksyczności hematologicznej była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie obserwowano kumulacyjnej trombocytopenii. Średnio najniższa zarejestrowana liczba płytek krwi wynosiła około 40% wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym oraz 50% w badaniach z zastosowaniem bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu osłonkowego. U pacjentów z postępującym szpiczakiem plazmocytowym nasilenie trombocytopenii było powiązane z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy początkowej liczbie płytek krwi < 75 000/μl u 90% z 21 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25 000/μl w trakcie badań, w tym u 14% < 10 000/μl, natomiast przy początkowej liczbie płytek krwi > 75 000/μl tylko u 14% z 309 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25 000/μl.
U pacjentów z chłoniakiem typu osłonkowego trombocytopenia ≥ stopnia 3 występowała częściej w grupie otrzymującej bortezomib (BR-CAP) niż u pacjentów leczonych według schematu R-CHOP (rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winrycyna i prednizon). Ogólna częstość krwawień wszystkich stopni nasilenia, jak i krwawień co najmniej stopnia 3, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej według schematu BR-CAP 22,5% pacjentów wymagało przetaczania masy płytek krwi w porównaniu do 2,9% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP.
Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i krwotoków wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego przed podaniem każdej dawki leku Bortezomib-Baxter należy kontrolować liczbę płytek krwi. Należy wstrzymać leczenie lekiem Bortezomib-Baxter, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μl przy monoterapii lub poniżej 30 000/μl podczas stosowania w połączeniu z melofalanem i prednizonem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka związanego z terapią lekiem Bortezomib-Baxter, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz obecności czynników ryzyka krwawień.
Podczas terapii lekiem Bortezomib-Baxter należy często wykonywać morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetaczania masy płytek krwi, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.
U pacjentów z chłoniakiem typu osłonkowego obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie obserwowano kumulacyjnej neutropenii. Liczba leukocytów była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W trakcie badania zastosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu osłonkowego, czynnik stymulujący kolonie granulocytów otrzymywało 78% pacjentów w grupie leczonej według schematu BR-CAP i 61% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji, należy monitorować ich stan pod kątem wystąpienia objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało kilkukrotnie opóźnione, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów.
Reaktywacja wirusa Herpes zoster
Należy rozważyć konieczność przeprowadzenia profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych lekiem Bortezomib-Baxter. W trakcie badań III fazy z udziałem pacjentów z nieleczonym szpiczakiem plazmocytowym ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (opóźniającego paskica) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melofalan + prednizon (14%), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących kombinację melofalan + prednizon (4%).
Wśród pacjentów z chłoniakiem typu osłonkowego częstość wystąpienia opóźniającego paskica wyniosła 6,7% w grupie leczonej według schematu BR-CAP i 1,2% w grupie leczonej według schematu R-CHOP.
Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBW)
Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytyksymabu w połączeniu z bortezomibem należy wykonać badanie na HBW u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie monitorować nosicieli HBW i pacjentów z wywiadem zapalenia wątroby typu B pod kątem objawów klinicznych i wskaźników laboratoryjnych w trakcie i po leczeniu skojarzonym rytyksymabem i bortezomibem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej.
Postępujące wielofocalne zapalenie mózgu (PML)
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama, powodującej PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których rozpoznano PML, otrzymywali w wywiadzie lub równolegle z bortezomibem terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić podczas różnicowania chorób układu nerwowego centralnego (CNS). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu postępującego wielofocalnego zapalenia mózgu i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy odstawić leczenie lekiem Bortezomib-Baxter.
Neuropatia obwodowa
Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednakże zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, z lub bez towarzyszącej neuropatii obwodowej czuciowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w trakcie 5. cyklu leczenia lekiem.
Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipostezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.
W trakcie badań III fazy, w których porównywano dożylne zastosowanie bortezomibu z podskórnym, częstość neuropatii obwodowej stopnia 2 wyniosła 24% w grupie podskórnego podania i 41% w grupie dożylnego podania. Neuropatia obwodowa stopnia 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie podskórnego podania i u 16% pacjentów w grupie dożylnego podania.
W przypadku pojawienia się lub nasilenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu; może być konieczna korekta dawki, trybu podania lub zmiana drogi podania na podskórną. Neuropatię leczono środkami wspomagającymi.
Należy prowadzić regularną obserwację objawów neuropatii spowodowanej leczeniem oraz wykonywać badania neurologiczne u pacjentów leczonych Bortezomib-Baxter w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leczenia.
Oprócz neuropatii obwodowej możliwe jest działanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostra zaparcia z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.
Drżenie mięśniowe
Znane są nieczęste przypadki wystąpienia drgawek u pacjentów z wywiadem drgawek lub z chorobą padaczkową. W leczeniu pacjentów z dowolnymi czynnikami ryzyka drgawek konieczna jest szczególna ostrożność.
Hipotensja
Terapia bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/posturalną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i występuje w całym okresie leczenia. Pacjenci, u których rozwinęła się hipotensja ortostatyczna podczas stosowania bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem bortezomibem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna/posturalna nie była jednoznacznie związana z dożylnym wlewem bortezomibu, mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Może być związany z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać stan podstawowy, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wywiadem utraty przytomności i stosujących leki o działaniu hipotensyjnym, a także przy odwodnieniu spowodowanym biegunką lub wymiotami. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej zaleca się nawodnienie, podanie glikokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku zawrotów głowy, stanu przedomdleniowego lub utraty przytomności.
Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)
Zgłaszano przypadki PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. PRES to rzadkie, odwracalne zaburzenie neurologiczne, którego objawami są drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę i inne zaburzenia neurologiczne oraz zaburzenia ze strony narządów wzroku. W celu potwierdzenia rozpoznania wykonuje się skanowanie mózgu, preferowane z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku pojawienia się PRES należy przerwać leczenie lekiem Bortezomib-Baxter.
Niewydolność serca
Podczas stosowania bortezomibu zgłaszano przypadki rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca zastoinowego i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Rozwojowi objawów i objawów niewydolności serca może sprzyjać zatrzymanie płynów w organizmie. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub chorobą serca powinni być pod stałą opieką medyczną.
Badania EKG
Obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT w badaniach klinicznych; przyczyna nie została ustalona.
Zaburzenia funkcji płuc
U pacjentów stosujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrych, uogólnionych, infiltrowych chorób płuc o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc, infiltracja płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny przebieg. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania rentgenowskiego w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnych zaburzeń funkcji płuc spowodowanych leczeniem.
W przypadku pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego leczenia lekiem Bortezomib-Baxter.
W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysokie dawki cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu z daunorubicyną i bortezomibem w nawrotowej ostrym białaczce szpikowej, zmarło na początku cyklu leczenia z powodu ARDS. Dlatego ten konkretny tryb jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu nie jest zalecany.
Zaburzenia funkcji nerek
U pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym często występują zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie stanu takich pacjentów.
Zaburzenia funkcji wątroby
Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrosnąć; tacy pacjenci powinni być leczeni zmniejszonymi dawkami i poddawani dokładnej obserwacji pod kątem objawów toksyczności.
Reakcje ze strony wątroby
Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby u pacjentów leczonych bortezomibem równolegle z innymi lekami oraz u pacjentów z poważnymi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustąpiły po odstawieniu bortezomibu.
Zespół lizy guza
Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym, który może szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne, istnieje ryzyko rozwoju powikłań związanych z zespołem lizy guza. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie stanu takich pacjentów oraz podjęcie niezbędnych działań.
Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków
Pacjenci powinni być pod ścisłą opieką lekarza podczas łączenia bortezomibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas łączenia bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C9.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy skorygować funkcje wątroby w przypadku ich zaburzenia oraz zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów stosujących doustne środki hipoglikemiczne.
Potencjalne reakcje immunokompleksowe
Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliarytritis z wysypką i proliferacyjny nefryt naczyniopochłonny, wystąpiły nieczęsto. Należy odstawić bortezomib w przypadku rozwoju ciężkich reakcji.
Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią
Kontrasepcja u kobiet i mężczyzn
Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u kobiet w ciąży. Teratogenne właściwości bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.
W badaniach przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowanych nie wpływał na rozwój embrionalny szczurów i królików w okresie organogenezy. Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego u zwierząt nie były prowadzone. Bortezomib nie powinien być stosowany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia bortezomibem. Jeśli bortezomib jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia tym lekiem, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.
Talidomid — lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjenci stosujący bortezomib w połączeniu z talidomidem powinni przestrzegać wymagań dotyczących zapobiegania ciąży. Dodatkowe informacje znajdują się w instrukcji do stosowania medycznego talidomidu.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, jednakże w celu zapobiegania rozwojowi ciężkich niepożądanych skutków u dziecka kobietom nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia bortezomibem.
Płodność
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów
Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Stosowanie bortezomibu bardzo często może być związane z uczuciem zmęczenia, często — z zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną/posturalną lub zaburzeniami wzroku, nieczęsto — z omdleniami. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami i unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami w przypadku wystąpienia wymienionych objawów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
Sposób stosowania i dawki
Leczenie lekiem Bortezomib-Baxter powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów onkologicznych, choć możliwe jest również leczenie pod nadzorem personelu medycznego z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).
Postępująca szpiczasty szpiczak (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)
Monoterapia
Zalecana dawka leku Bortezomib-Baxter wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnej odpowiedzi klinicznej zaleca się przeprowadzenie dwóch dodatkowych cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii lekiem Bortezomib-Baxter, jednak nie dłużej niż 8 cykli. Między podaniami kolejnych dawek leku Bortezomib-Baxter powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Zalecenia dotyczące korekty dawki i wznowienia leczenia w monoterapii
W przypadku wystąpienia dowolnego niehematologicznego efektu toksycznego stopnia 3 lub toksyczności hematologicznej stopnia 4, z wyjątkiem neuropatii, leczenie lekiem Bortezomib-Baxter należy wstrzymać. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie lekiem Bortezomib-Baxter można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub powracają po zastosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia leku Bortezomib-Baxter, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.
Neuropatyczny ból i/lub neuropatia obwodowa
W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej należy dostosować dawkę leku (patrz tabela 1). Lek Bortezomib-Baxter należy stosować u pacjentów z wywiadem ciężkiej neuropatii wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.
Tabela 1
Zalecana* zmiana dawki w przypadku rozwoju neuropatii spowodowanej lekiem Bortezomib-Baxter
| Ciężkość neuropatii |
Zmiana dawki i częstotliwości podania |
| Stopień 1 (bezobjawowy; zanik głębokich odruchów ścięgnistych lub parestezje) bez bólu lub utraty funkcji |
Dawka i schemat podania nie wymagają korekty |
| Stopień 1 z bólem lub stopień 2 (objawy umiarkowanego nasilenia; ograniczenie czynności instrumentalnego życia codziennego)** |
Zmniejszyć dawkę do 1 mg/m² lub zmienić schemat podania leku Bortezomib-Baxter na 1,3 mg/m² 1 raz w tygodniu |
| Stopień 2 z bólem lub stopień 3 (ciężkie objawy; ograniczenie samodzielnego opiekuństwa się sobą)*** |
Przerwać stosowanie leku Bortezomib-Baxter do ustąpienia objawów toksyczności. Następnie wznowić leczenie, zmniejszając dawkę do 0,7 mg/m² 1 raz w tygodniu |
| Stopień 4 (następstwa zagrażające życiu; wymagające natychmiastowego interwencji) i/lub ciężka neuropatia autonomiczna |
Przestać stosować lek Bortezomib-Baxter |
*Na podstawie zmian dawkowania w badaniach fazy II i III chłoniaka plazmocytowego oraz w okresie pogwarancyjnym.
**Zadania instrumentalne życia codziennego obejmują przygotowywanie posiłków, zakupy, korzystanie z telefonu itp.
***Pielęgnacja własna obejmuje kąpiel, ubieranie/rozbieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem.
Leczenie skojarzone z pegolowanym doksorubicyną liposomalną
Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku Bortezomib-Baxter powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Pegolowaną doksorubicynę liposomalną stosuje się w dawce 30 mg/m2 w 4. dniu cyklu leczenia lekiem Bortezomib-Baxter w formie 1-godzinnej infuzji dożylnej po wstrzyknięciu leku Bortezomib-Baxter.
Należy stosować do 8 cykli tej terapii skojarzonej, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze tolerują leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli kompletną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż 8 cykli leczenia. Pacjenci, u których stężenie paraproteiny nadal spada po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo, jak długo jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na terapię.
Leczenie skojarzone z dexametazonem
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku Bortezomib-Baxter powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 20 mg w 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dniu cyklu leczenia lekiem Bortezomib-Baxter.
Pacjenci, u których obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby po czterech cyklach, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące dexametazonu, należy zapoznać się z instrukcją do leku.
Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym chłoniakiem plazmocytowym
Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki leku Bortezomib-Baxter w monoterapii, podane powyżej.
Nieleczone chłoniaki plazmocytowe u pacjentów, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych
Leczenie skojarzone z melflalanem i prednizonem
Bortezomib-Baxter należy podawać dożylnie lub podskórnie w połączeniu z doustnym melflalanem i doustnym prednizonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia (patrz tabela 2). W cyklach 1–4 Bortezomib-Baxter podaje się dwa razy w tygodniu (dzień 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W cyklach 5–9 Bortezomib-Baxter podaje się raz w tygodniu (dzień 1., 8., 22. i 29.). Między kolejnymi dawkami leku Bortezomib-Baxter powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Melflalan i prednizon stosuje się doustnie w 1., 2., 3. i 4. dniu pierwszego tygodnia każdego cyklu.
Przeprowadza się dziewięć cykli tego leczenia skojarzonego.
Tabela 2
Zalecany schemat dawkowania leku Bortezomib-Baxter w leczeniu skojarzonym z melflalanem i prednizonem
| Bortezomib-Baxter 2 razy w tygodniu (cykle 1–4) |
||||||||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||
| Bortezomib-Baxter (1,3 mg/m²) |
1 |
-- |
-- |
4 dzień |
8 dzień |
11 dzień |
Przerwa |
22 dzień |
25 dzień |
29 dzień |
32 dzień |
Przerwa |
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 dzień |
2 dzień |
3 dzień |
4 dzień |
-- |
-- |
Przerwa |
-- |
-- |
-- |
-- |
Przerwa |
| Bortezomib-Baxter 1 raz w tygodniu (cykle 5–9) |
||||||||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||
| Bortezomib-Baxter (1,3 mg/m²) |
1 dzień |
-- |
-- |
-- |
8 dzień |
Przerwa |
22 dzień |
29 dzień |
Przerwa |
|||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 dzień |
2 dzień |
3 dzień |
4 dzień |
-- |
Przerwa |
-- |
-- |
Przerwa |
|||
M — melphalan, P — prednizolon.
Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki i wznowienia leczenia kombinowanego melphalanem i prednizolonem
Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:
- liczba płytek krwi wynosi ≥ 70 × 10⁹/l oraz bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≥ 1,0 × 10⁹/l;
- toksyczność pozahematologiczna wróciła do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego.
Tabela 3
Dostosowanie dawki podczas kolejnych cykli terapii lekiem Bortezomib-Baxter w połączeniu z melphalanem i prednizolonem
| Toxiczność |
Zmiana dawki lub przerwanie leczenia |
| Toxiczność hematologiczna w cyklu
|
W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melphalanu o 25% |
≤ 30 × 10⁹/l lub bezwzględna liczba neutrofili ≤ 0,75 × 10⁹/l w dniu podania Bortezomib-Baxter (z wyjątkiem dnia 1) |
Wstrzymać podanie dawki leku Bortezomib-Baxter |
|
Dawkę leku Bortezomib-Baxter należy zmniejszyć o jeden stopień (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²) |
| Toxiczność niehematologiczna ≥ stopnia 3 |
Leczenie lekiem Bortezomib-Baxter należy przerwać do ustąpienia objawów do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1. Następnie lek Bortezomib-Baxter można ponownie podawać, zmniejszając dawkę o jeden stopień (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²). W przypadku bólu neuropatycznego spowodowanego lekiem Bortezomib-Baxter i/lub neuropatii obwodowej należy wstrzymać i/lub dostosować dawkę leku Bortezomib-Baxter zgodnie z tabelą 1. |
Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melphalanu i prednizone, należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków.
Nieleczone szpiczaki mnogie u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia indukcyjna)
Terapia skojarzona z dexametazonem
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała w dawce dożylnej lub podskórnej 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku Bortezomib-Baxter powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dexametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dni 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia lekiem Bortezomib-Baxter.
Zastosować 4 cykle leczenia w tej kombinacji.
Terapia skojarzona z dexametazonem i talidomidem
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała w dawce dożylnej lub podskórnej 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 17-dniową przerwą (dzień 12.–28.). Ten 4-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku Bortezomib-Baxter powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dexametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dni 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia lekiem Bortezomib-Baxter.
Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.–14. cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15.–28. cyklu, a następnie dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (patrz tabela 4).
Zastosować 4 cykle leczenia. Pacjentom, u których stwierdzono co najmniej częściową odpowiedź na leczenie, zaleca się wykonanie 2 dodatkowych cykli terapii.
Tabela 4
Zalecany schemat dawkowania leku Bortezomib-Baxter w połączeniu z dexametazonem i talidomidem u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego
| Bortezomib-Baxter + Dx |
Cykle 1–4 |
||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Dzień 1, 4 |
Dzień 8, 11 |
Przerwa |
||||
| Dx (40 mg) |
Dzień 1, 2, 3, 4 |
Dzień 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| Bortezomib-Baxter + Dx + T |
Cykl 1 |
||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Dzień 1, 4 |
Dzień 8, 11 |
Przerwa |
Przerwa |
|||
| T (50 mg) |
Na co dzień |
Na co dzień |
- |
- |
|||
| T (100 mg)ᵃ |
- |
- |
Na co dzień |
Na co dzień |
|||
| Dx (40 mg) |
Dzień 1, 2, 3, 4 |
Dzień 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Cykle 2–4ᵇ |
|||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Dzień 1,4 |
Dzień 8, 11 |
Przerwa |
Przerwa |
|||
| T (200 mg)ᵃ |
Na co dzień |
Na co dzień |
Na co dzień |
Na co dzień |
|||
| Dx (40 mg) |
Dzień 1, 2, 3, 4 |
Dzień 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx — dexametazon; T — talidomid.
aDawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg była dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg była dobrze tolerowana.
bPacjentom, u których stwierdzono co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach leczenia, można przeprowadzić do 6 cykli leczenia.
Zalecenia dotyczące korekty dawki u pacjentów kwalifikowanych do przeszczepienia
W celu korekty dawki należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki przy stosowaniu leku Bortezomib-Baxter w monoterapii.
W przypadku konieczności stosowania Bortezomib-Baxter w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi informacje dotyczące zmniejszenia dawki tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności należy znaleźć w ulotkach dołączonych do tych leków.
Nieleczona limfoma typu mantle (MCL)
Terapia kombinowana z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (schemat leczenia BR-CAP)
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku Bortezomib-Baxter powinno upłynąć co najmniej 72 godziny. Stosuje się 6 cykli leczenia. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie po raz pierwszy została stwierdzona w trakcie 6. cyklu, zaleca się wykonanie 2 dodatkowych cykli terapii.
Leki podawane dożylnie w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia lekiem Bortezomib-Baxter: rytyksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid — 750 mg/m2, doksorubicyna — 50 mg/m2.
Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 w dni 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia lekiem Bortezomib-Baxter.
Zalecenia dotyczące korekty dawkowania u pacjentów z nieleczoną limfomą typu mantle (MCL)
Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:
- liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl,
- liczba płytek powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony,
- poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl,
- toksyczność pozahematologiczna powinna wrócić do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego.
Należy wstrzymać leczenie lekiem Bortezomib-Baxter w przypadku wystąpienia dowolnej toksyczności pozahematologicznej ≥ stopnia 3 (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem leku Bortezomib-Baxter lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia 3. Zalecenia dotyczące korekty dawek znajdują się w tabeli 5.
W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia było wielokrotnie opóźniane, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy płytkowej w celu leczenia trombocytopenii.
Tabela 5
Korekta dawki w trakcie terapii u pacjentów z nieleczoną limfomą typu mantle (MCL)
| Toxyczność |
Zmiana dawki lub wstrzymanie leczenia |
| Toxyczność hematologiczna |
|
|
Należy wstrzymać leczenie lekiem Bortezomib-Baxter na okres do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili odzyska wartość ≥ 750 komórek/μl, a liczba płytek krwi ≥ 25000 komórek/μl. Jeśli po tym czasie nie stwierdza się zmniejszenia toksyczności (parametry krwi nie wracają do wartości wskazanych powyżej), należy odstawić lek Bortezomib-Baxter. Jeśli toksyczność się zmniejszy (bezwzględna liczba neutrofili odzyska wartość ≥ 750 komórek/μl, a liczba płytek krwi ≥ 25000 komórek/μl), leczenie lekiem Bortezomib-Baxter można wznowić z obniżeniem dawki o jeden stopień (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²). |
|
Odłożyć podanie dawki leku Bortezomib-Baxter |
| Toxyczność niehematologiczna ≥ stopień 3 związana z lekiem Bortezomib-Baxter |
Leczenie lekiem Bortezomib-Baxter należy wstrzymać do złagodzenia objawów, co najmniej do stopnia 2 ciężkości. Następnie lek Bortezomib-Baxter można ponownie podawać z obniżeniem dawki o jeden stopień (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²). W przypadku bólu neuropatycznego spowodowanego lekiem Bortezomib-Baxter i/lub neuropatii obwodowej należy wstrzymać i/lub dostosować dawkę leku Bortezomib-Baxter zgodnie z tabelą 1. |
Jeśli stosuje się Bortezomib-Baxter w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków w celu uzyskania informacji o dostosowaniu ich dawek w przypadku wystąpienia toksyczności.
Grupy specjalne pacjentów
Pacjenci w wieku podeszłym
Do chwili obecnej nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
Nie przeprowadzono badań stosowania bortezomibu u pacjentów w wieku podeszłym z nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy są kandydatami do leczenia wysokimi dawkami chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych krwi. Dlatego nie można podać rekomendacji dotyczących dostosowania dawki u tej grupy pacjentów.
W badaniu dotyczącym stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfoma typu mantelowego, 42,9% pacjentów miało wiek od 65 do 74 lat, a 10,4% pacjentów miało 75 lat i więcej. Pacjenci w wieku 75 lat i starszych gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy BR-CAP i R-CHOP).
Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie należy rozpocząć od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.
Tabela 6
Rekomendacje dotyczące zmiany dawek początkowych bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby
| Stopień zaburzeń funkcji wątroby* |
Poziom bilirubiny |
Poziomy AST |
Korekta dawki początkowej |
| Lekki |
≤ 1,0 × WGN |
> WGN |
Nie jest wymagana |
| > 1,0–1,5 × WGN |
Dowolne |
Nie jest wymagana |
|
| Umiarkowany |
> 1,5–3 × WGN |
Dowolne |
Redukcja dawki bortezomibu do 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia. Kolejne zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² w zależności od tolerancji leku. |
| Ciężki |
> 3 × WGN |
Dowolne |
AST — aspataminotransferaza; GZG — górna granica normy.
*Na podstawie klasyfikacji Grupy Roboczej ds. Dysfunkcji Narządów Narodowego Instytutu Raka stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie).
Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek
Lekkie do umiarkowanego stopnia niewydolności nerek (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływają na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego korekta dawki nie jest wymagana dla tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężki stopień niewydolności nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy.
Sposób stosowania
Bortezomib-Baxter stosuje się w drodze dożylnego lub podskórnej iniekcji. Przypadkowe podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej prowadziło do skutku śmiertelnego.
Dożylnie
Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się w formie 3–5-sekundowej dożylnej iniekcji bolusowej przez cewnik żylny obwodowy lub centralny, który po iniekcji należy przepłukać 0,9 % (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Między podawaniem kolejnych dawek leku Bortezomib-Baxter powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Podskórnie
Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się w formie podskórnej iniekcji pod kątem 45–90°, wybierając miejsca na udach (lewym lub prawym) lub brzuchu (po lewej lub po prawej stronie). Należy naprzemiennie zmieniać miejsca wstrzykiwania.
W przypadku wystąpienia niepożądanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia podczas podawania podskórnego, można podawać roztwór Bortezomib-Baxter o niższej stężeniu podskórnie (1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub podawać Bortezomib-Baxter dożylnie.
Instrukcja przygotowania roztworu
Instrukcja odtworzenia
Lek Bortezomib-Baxter należy odtwarzać przez personel medyczny.
Po odtworzeniu roztwór nie należy schładzać.
Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania została wykazana przez 8 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony lek należy stosować natychmiast, chyba że sposób otwarcia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli lek nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania podczas użytkowania są odpowiedzialnością użytkownika.
Podanie dożylne
Do fiolki z lekiem Bortezomib-Baxter o pojemności 10 ml należy ostrożnie wprowadzić 3,5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań, za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, nie zdejmując korka z fiolki. Rozpuszczenie proszku liofilizowanego następuje w mniej niż 2 minuty.
Po odtworzeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Odtworzony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, o końcowym pH od 4 do 7.
Przed podaniem odtworzony roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek i zmiany barwy. W przypadku stwierdzenia jakichkolwiek zmian barwy lub obecności cząstek, odtworzony roztwór należy zutylizować.
Iniekcja podskórna
Do fiolki z lekiem Bortezomib-Baxter o pojemności 10 ml należy ostrożnie wprowadzić 1,4 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań, za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, nie zdejmując korka z fiolki. Rozpuszczenie proszku liofilizowanego następuje w mniej niż 2 minuty.
Po odtworzeniu 1 ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Odtworzony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, o końcowym pH od 4 do 7. Przed podaniem odtworzony roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek i zmiany barwy. W przypadku stwierdzenia jakichkolwiek zmian barwy lub obecności cząstek, odtworzony roztwór należy zutylizować.
Dzieci
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Bortezomib-Baxter u dzieci (do 18 roku życia). Dostępne obecnie dane są niewystarczające, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.
Przedawkowanie
U pacjentów przedawkowanie powyżej dwukrotnej zalecanej dawki wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego i trombocytopenią zakończoną skutkiem śmiertelnym.
Nieznany jest specyficzny antydotum na bortezomib. W przypadku przedawkowania należy dokładnie monitorować podstawowe parametry życiowe pacjenta oraz podjąć odpowiednie środki wspierające w celu utrzymania ciśnienia tętniczego (takie jak utrzymanie równowagi wodnej, stosowanie leków wazopresyjnych i/lub inotropowych) oraz temperatury ciała (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).
Niepożądane reakcje
Podczas leczenia bortezomibem rzadko donoszono o ciężkich niepożądanych reakcjach, takich jak niewydolność serca, zespół lizy guza nowotworowego, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre dyfuzyjne zmiany płucne oraz rzadko o neuropatię autonomiczną. Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami podczas leczenia bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszony apetyt, duszność, wysypka, ogniskowe zapalenie nerwów (herpes zoster) oraz miastenia.
Wieloraka szpiczak
Niepożądane reakcje wymienione w tabeli 7 uznaje się za możliwe powikłania związane z zastosowaniem bortezomibu. Dane te pochodzą ze zintegrowanych wyników uzyskanych od 5476 pacjentów, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem bortezomib stosowano u 3974 pacjentów w leczeniu wielorakiej szpiczaki.
Niepożądane reakcje pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje wymieniono w kolejności malejącego nasilenia. Do tabeli włączono również niepożądane reakcje, których nie obserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłaszano w okresie postmarketingowym.
Tabela 7
| Układy narządów |
Częstość |
Reakcje niepożądane |
| Infekcje i inwazje |
Często |
Opryszcz zakaźny (w tym rozsiany i z powikłaniami okulistycznymi), zapalenie płuc*, opryszcz zwykły*, infekcja grzybicza* |
| Niekorzystnie |
Infekcje*, infekcje bakteryjne*, infekcje wirusowe*, sepsa (w tym szok septyczny)*, zapalenie oskrzeli i płuc, infekcja wirusem opryszczu*, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane wirusem opryszczu#, bakteriemia (w tym stafilokokowa), jączmień, grypa, zapalenie tkanki podskórnej, infekcje związane z urządzeniem do wstrzykiwania, infekcje skóry*, infekcje uszu*, infekcja gronkowcowa, infekcja zębowa* |
|
| Rzadko |
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (w tym bakteryjne), infekcja wirusem Epsteina-Barr, opryszcz piersiowy, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, wirusowy zespół zmęczenia |
|
| Nowotwory łagodne, złe i nieokreślone (w tym cysty i polipy) |
Rzadko |
Nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak komórkowy nerek, nadrost nowotworowy, grzybica, nowotwór łagodny* |
| Z boku układu krwiotwórczego i limfatycznego |
Bardzo często |
Trombocytopenia*, neutropenia*, anemia* |
| Często |
Leukopenia*, limfopenia* |
|
| Niekorzystnie |
Pancytopenia*, gorączkowa neutropenia, koagulopatia*, leukocytoza*, chłoniakowatość, anemia hemolityczna# |
|
| Rzadko |
Zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepnięcia, trombocytoza*, zespół zwiększonej lepkości krwi, trombocytopatia, mikroangiopatia zakrzepnicza (w tym zrumienienie plamiste zakrzepnicze)#, inne choroby krwi i narządów krwiotwórczych, krwawienie, infiltracja limfocytarna |
|
| Z boku układu odpornościowego |
Niekorzystnie |
Przyśpieszony obrzęk naczynioruchowy#, nadwrażliwość* |
| Rzadko |
Szok anafilaktyczny, amyloidoza, reakcje immunokompleksowe typu III |
|
| Z boku układu endokrynnego |
Niekorzystnie |
Zespół Cushinga*, nadczynność tarczycy*, zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego |
| Rzadko |
Niedoczynność tarczycy |
|
| Z boku metabolizmu i odżywiania |
Bardzo często |
Obniżenie apetytu |
| Często |
Odewodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, zaburzenia poziomu glukozy we krwi*, hipokalcemia*, zaburzenia poziomu enzymów* |
|
| Niekorzystnie |
Zespół lizy nowotworu, pogorszenie stanu pacjenta*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, zaburzenia poziomu kwasu moczowego*, cukrzyca*, zatrzymanie płynu |
|
| Rzadko |
HiperMagnezemia*, acidosis, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, hipervolemia, hipochloremia*, hipovolemia, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, zaburzenia metaboliczne, niedobór witamin z grupy B, niedobór witaminy B12, podagra, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu |
|
| Z boku psychiki |
Często |
Zaburzenia nastroju i uczuć*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu* |
| Niekorzystnie |
Zaburzenia psychiczne*, halucynacje*, zaburzenia psychotyczne*, dezorientacja*, pobudzenie |
|
| Rzadko |
Pomysły samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, obniżenie libidum |
|
| Z boku układu nerwowego |
Bardzo często |
Neuropatie*, neuropatia obwodowa czuciowa, dyzestezja*, neuralgia* |
| Często |
Neuropatia ruchowa*, utrata przytomności (w tym omdlenie), zawroty głowy*, dysgezja*, letargia, ból głowy* |
|
| Niekorzystnie |
Drżenie, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji i równowagi*, utrata pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, odwracalny zespół encefalopatii tylnej#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, neuralgia pogałęzowa, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg, migrena, ischias, zaburzenia uwagi, zaburzenia odruchów*, parosmia |
|
| Rzadko |
Krwotok do mózgu*, krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przejściowe ataki niedokrwienne, śpiączka, zaburzenia układu nerwowego współczulnego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwu czaszkowego*, porażenie*, osłabienie mięśni*, preomdlenie, zespół uszkodzenia pnia mózgu, zaburzenia naczyniowe mózgu, uszkodzenia korzeni nerwowych, nadpobudliwość psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne zaburzenia poznawcze, dysfunkcje motoryczne, inne zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni, ślinawienie, hipotonia, zespół Guillaina-Barré#, demielinizująca polineuropatia# |
|
| Z boku narządów wzroku |
Często |
Obrzęk oczu*, zaburzenia widzenia*, zapalenie spojówek* |
| Niekorzystnie |
Krwawienia oczne*, infekcje powiek*, chalazjon#, zapalenie powiek#, zapalenie oczu*, podwójne widzenie, suchość oczu*, podrażnienie oczu*, ból oczu, zwiększone wydzielanie łez, wydzielina z oczu |
|
| Rzadko |
Uszkodzenie rogówki*, wypukłość gałki ocznej, zapalenie siatkówki, skotoma, inne choroby oczu (i powiek), nabyty zapalenie gruczołów łzowych, fotofobia, fotopsje, neuropatia nerwu wzrokowego#, różne stopnie pogorszenia wzroku (aż do ślepoty)* |
|
| Z boku narządów słuchu i przedsionkowego |
Często |
Zawroty głowy* |
| Niekorzystnie |
Dysakuzja (w tym szumy w uszach)*, osłabienie słuchu (aż do głuchoty), dyskomfort w uszach* |
|
| Rzadko |
Krwawienie z ucha, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne choroby ucha |
|
| Z boku serca |
Niekorzystnie |
Zawalenie serca#, szok kardiopulmonalny*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, uczucie kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdzia), kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia |
| Rzadko |
Trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym szok kardiogenny), trzepotanie/migotanie, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia zastawek serca*, niedostateczność tętnicy wieńcowej, zatrzymanie węzła zatokowego |
|
| Z boku układu naczyniowego |
Często |
Hipotensja*, hipotensja ortostatyczna, nadciśnienie* |
| Niekorzystnie |
Zaburzenia przepływu krwi do mózgu#, zakrzepica żył głębokich*, krwawienie*, zapalenie żył z zakrzepem (w tym powierzchowne), kolaps naczyniowy (w tym szok hipowolemiczny), zapalenie żył, przypływy krwi*, krwiak (w tym okołonerkowy)*, zaburzenia przepływu krwi obwodowej*, zapalenie naczyń, zaczerwienienie (w tym oczne)* |
|
| Rzadko |
Embolia naczyń obwodowych, obrzęk limfatyczny, bladość, erytromelalgia, rozszerzenie naczyń, wybielenie naczyń, niewydolność żylna |
|
| Z boku układu oddechowego |
Często |
Oddychanie ciężko*, krwawienie z nosa, infekcje dróg oddechowych dolnych/górnych*, kaszel* |
| Niekorzystnie |
Embolia płucna, wypływ opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwotok wewnątrzalwolarny w płucach#, skurcz oskrzeli, przewlekła obturacyjna choroba płuc*, hipoksemia*, pogorszenie przepuszczalności dróg oddechowych*, hipoksja, zapalenie opłucnej*, kichanie, rynorrea, dysfonia, świsty |
|
| Rzadko |
Niewydolność płuc, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, apnea, zapalenie opłucnej, zapadnięcie się płuc, nadciśnienie płucne, krwawienie z płuc, nadwentylacja płuc, ortopnea, zapalenie płuc, oddechowy alkaloz, tachypnea, włóknienie płuc, zaburzenia oskrzelowe*, hipokapnia*, zapalenie śródmiąższowe płuc, infiltracja płuc, uczucie ucisku w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie z dróg oddechowych górnych, podrażnienie gardła, kaszel górnych dróg oddechowych |
|
| Z boku przewodu pokarmowego |
Bardzo często |
Światr i wymioty*, biegunka*, zaparcia |
| Często |
Krwawienie przewodu pokarmowego (w tym błon śluzowych)*, dyspepsja, zapalenie jamy ustnej*, wzdęcia brzucha, ból gardła i jamy ustnej*, ból brzucha (w tym przewodu pokarmowego i w okolicy śledziony)*, choroby jamy ustnej*, wzdęcia |
|
| Niekorzystnie |
Zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, wymioty z domieszką krwi, obrzęk warg*, nieprzepustność przewodu pokarmowego (w tym nieprzepustność jelita cienkiego, ileus)*, dyskomfort brzucha, owrzodzenia w jamie ustnej*, enteropatia*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa przełyku*, zapalenie okrężnicy (w tym spowodowane Clostridium difficile)*, zapalenie ischemiczne okrężnicy#, zapalenie przewodu pokarmowego*, dysfagia, zespół drażliwego jelita, inne zaburzenia przewodu pokarmowego, nalot na języku, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego*, choroby gruczołów ślinowych* |
|
| Rzadko |
Ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kałowy*, owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego*, przerost dziąseł, megakolon, wydzielanie z odbytu, pęcherzyki w gardle*, ból warg, zapalenie przyzębia, pęknięcie odbytu, zmiana rytmu wypróżnień, proktalgia, nietypowe wypróżnienia |
|
| Z boku układu wątrobowo-żółciowego |
Często |
Zaburzenia poziomu enzymów wątrobowych* |
| Niekorzystnie |
Toxyczność wątroby (w tym zaburzenia ze strony wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza |
|
| Rzadko |
Niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zespół Budda-Chiariego, zapalenie wątroby wirusem cytomegalii, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa |
|
| Z boku skóry i tkanek podskórnych |
Często |
Wysypka*, swędzenie*, rumień, suchość skóry |
| Niekorzystnie |
Erytema wielopostaciowe, pokrzywka, ostry gorączkowy dermatosis obojętnokrwinkowy, toksyczne wysypki skórne, toksyczne martwicze odłuszczanie nabłonka#, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry*, choroby włosów*, plamki, siniaki, podrażnienie skóry, purpura, zgrubienie skóry*, łuszczycy, nadpotliwość, nocne poty, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji skóry* |
|
| Rzadko |
Reakcje skórne, infiltracja limfocytarna Jessnera, zespół rumieniowo-bólowy stóp i dłoni, krwotok podskórny, siatkowate livido, induracja skóry, grudki, reakcje fotowrażliwości, seborea, zimny pot, inne zaburzenia skóry, erytroza, owrzodzenia skóry, choroby paznokci |
|
| Z boku układu mięśniowo-szkieletowego |
Bardzo często |
Ból mięśniowo-szkieletowy* |
| Często |
Skurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie mięśni |
|
| Niekorzystnie |
Migotanie mięśni, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości |
|
| Rzadko |
Rabdomyoliza, dysfunkcja stawu skroniowo-żuchwowego, fistała, wysięk stawowy, ból żuchwy, choroby kości, infekcje i zapalenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej*, torbiel stawowa |
|
| Z boku nerek i układu moczowego |
Często |
Niewydolność nerek* |
| Niekorzystnie |
Ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, infekcje dróg moczowych*, objawy i dolegliwości układu moczowego*, krwiomocz*, zatrzymanie moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, oliguria*, polakiuria |
|
| Rzadko |
Podrażnienie pęcherza moczowego |
|
| Z boku układu rozrodczego i gruczołów mlekowych |
Niekorzystnie |
Krwawienie z pochwy, ból narządów płciowych*, dysfunkcja erekcji |
| Rzadko |
Zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia gruczołów mlekowych u kobiet, uczucie w okolicy przydatków jąder, zapalenie przydatków jąder, ból w okolicy miednicy, owrzodzenia sromu |
|
| Wady wrodzone, rodzinne i genetyczne |
Rzadko |
Aplazja, wady przewodu pokarmowego, ichtióza |
| Powikłania ogólne i reakcje w miejscu podania |
Bardzo często |
Podwyższona temperatura ciała*, zmęczenie, osłabienie |
| Często |
Obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, gorączka* |
|
| Niekorzystnie |
Zaburzenia ogólnego stanu zdrowia*, obrzęk twarzy*, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*, choroby błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, ekstrawazacja*, powikłania związane z cewnikiem*, uczucie pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból związany z wstrzyknięciem* |
|
| Rzadko |
Skutek śmiertelny (w tym nagły), niewydolność wielu narządów, krwawienia w miejscu podania*, przepuklina (w tym przełykowa)*, pogorszenie gojenia*, zapalenie, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia*, bolesność, owrzodzenie, podrażnienie, ból niekardiogenny za mostkiem, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, uczucie ciała obcego |
|
| Zmiany wyników badań |
Często |
Spadek masy ciała |
| Niekorzystnie |
Wysoki poziom bilirubiny we krwi*, odchylenie poziomu białek od normy*, przyrost masy ciała, odchylenie w analizie krwi*, wzrost poziomu białka C-reaktywnego |
|
| Rzadko |
Odchylenie od normy gazów we krwi*, odchylenie na EKG (w tym wydłużenie odcinka QT)*, odchylenie od normy wskaźnika INR*, zwiększenie kwasowości żołądka, zwiększenie stopnia agregacji płytek krwi, wzrost poziomu troponiny I, identyfikacja wirusów w reakcjach serologicznych*, odchylenie w analizie moczu* |
|
| Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne |
Niekorzystnie |
Upadki, dezorientacja |
| Rzadko |
Reakcje przetaczania, złamania*, drżenie*, urazy twarzy, uszkodzenia stawów*, oparzenia, rozerwanie skóry, ból proceduralny, urazy promieniowe* |
|
| Procedury chirurgiczne i medyczne |
Rzadko |
Aktywacja makrofagów |
*Uogólnienie więcej niż jednego terminu MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities].
Dane z rynku.
ªPogorszenie stanu pacjenta — ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała o więcej niż 5 %, obniżenie apetytu, złe odżywianie i brak aktywności fizycznej, często kojarzone z odwodnieniem, depresją, dysfunkcją układu odpornościowego i niskim poziomem cholesterolu. Pogorszenie stanu pacjenta nie jest odrębną chorobą ani zespołem; raczej są to niemiespecyficzne objawy podstawowego stanu fizycznego, psychicznego lub psychospołecznego.
Chłoniak pierścieniokomórkowy
Profil bezpieczeństwa stosowania bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem pierścieniokomórkowym, którzy otrzymywali lek w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytymuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (BR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali rytymuksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę, winksystynę i prednizolon (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice przedstawiono poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (BR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (˂ 1 %) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3 %). Podobna częstość występowania tych reakcji w obu grupach leczenia sugeruje, że nie są one wyłącznie związane z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem pierścieniokomórkowym wiązało się z występowaniem o ≥ 5 % częstszych reakcji hematologicznych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), przypadków obwodowej neuropatii czuciowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz chorób włosów w porównaniu ze stosowaniem u pacjentów z szpiczakiem mnogim.
Reakcje niepożądane obserwowane z częstością ≥ 1 % w grupie leczonych według schematu BR-CAP i możliwe lub prawdopodobne powiązane z lekami wchodzących w skład terapii skojarzonej BR-CAP przedstawiono w tabeli 8. Podano również reakcje niepożądane obserwowane w grupie leczonej według schematu BR-CAP i według oceny badaczy co najmniej możliwe lub prawdopodobne powiązane z bortezomibem, biorąc pod uwagę doświadczenie zastosowania w badaniach u pacjentów z szpiczakiem mnogim.
Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.
Tabela 8
| Układy narządów |
Częstość |
Reakcje niepożądane |
| Infekcje i inwazje |
Bardzo często |
Świąd* |
| Często |
Sepsa (w tym szok septyczny)*, ospy półpaścowej (w tym rozsiane i z powikłaniami okulistycznymi), infekcja wirusem opryszczaka*, infekcje bakteryjne*, infekcje górnych/dolnych dróg oddechowych*, infekcje grzybicze*, opryszcz zwykły* |
|
| Wolno |
Wirusowe zapalenie wątroby B, infekcje*, zapalenie oskrzeli |
|
| Z udziałem krwi i układu chłonnego |
Bardzo często |
Trombocytopenia*, febrylne neutropenie, neutropenia*, leukopenia*, anemia*, limfopenia* |
| Wolno |
Pancytopenia* |
|
| Z udziałem układu odpornościowego |
Często |
Nadwrażliwość* |
| Wolno |
Reakcja anafilaktyczna |
|
| Z udziałem przemiany materii i odżywiania |
Bardzo często |
Obniżenie apetytu |
| Często |
Hipokaliemia*, zaburzenia poziomu glukozy we krwi*, hiponatremia*, cukrzyca*, zatrzymanie płynu |
|
| Wolno |
Zespół rozpadu guza |
|
| Z udziałem psychiki |
Często |
Zaburzenia snu* |
| Z udziałem układu nerwowego |
Bardzo często |
Obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, neuralgia* |
| Często |
Neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata przytomności (w tym omdlenia), encefalopatia*, neuropatia czuciowo-ruchowa obwodowa, zawroty głowy*, dysgezja*, neuropatia autonomiczna |
|
| Wolno |
Zaburzenia układu nerwowego autonomicznego |
|
| Z udziałem narządów wzroku |
Często |
Zaburzenia widzenia* |
| Z udziałem narządów słuchu i aparatu przedsionkowego |
Często |
Dysakuzja (w tym dźwięki w uszach)* |
| Wolno |
Zawroty głowy*, osłabienie słuchu (aż do głuchoty) |
|
| Z udziałem serca |
Często |
Fibrulacja serca (w tym przedsionkowa), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewokomorowa i prawokomorowa)*, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór* |
| Wolno |
Zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym szok kardiogenny) |
|
| Z udziałem układu naczyniowego |
Często |
Wysokie ciśnienie krwi*, niskie ciśnienie krwi*, hipotensja ortostatyczna |
| Z udziałem układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnej |
Często |
Oddech świszczący*, kaszel*, kichanie |
| Wolno |
Ostre zespoły napięcia oddechowego, zakrzepica płucna, zapalenie oskrzelików, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry) |
|
| Z udziałem przewodu pokarmowego |
Bardzo często |
Świąd i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia |
| Często |
Krwawienie przewodu pokarmowego (w tym błony śluzowej)*, wzdęcia brzucha, niestrawność, ból gardła i jamy ustnej*, zapalenie żołądka*, owrzodzenia jamy ustnej*, dyskomfort brzuszny, dysfagia, zapalenie przewodu pokarmowego*, ból brzucha (w tym przewodu pokarmowego i w okolicy śledziony)*, choroby jamy ustnej* |
|
| Wolno |
Włóknienie (w tym spowodowane Clostridium difficile)* |
|
| Z udziałem układu wątrobowo-pęcherzykowego |
Często |
Uczulenie wątrobowe (w tym zaburzenia wątroby) |
| Wolno |
Niewydolność wątroby |
|
| Z udziałem skóry i tkanek podskórnych |
Bardzo często |
Choroby włosów* |
| Często |
Świąd*, zapalenie skóry*, wysypka* |
|
| Z udziałem układu mięśniowo-szkieletowego |
Często |
Skurcze mięśni*, ból mięśniowo-szkieletowy*, ból kończyn |
| Z udziałem nerek i układu moczowego |
Często |
Infekcje dróg moczowych* |
| Ogólne powikłania i reakcje w miejscu podania |
Bardzo często |
Piroksja*, zmęczenie, osłabienie |
| Często |
Obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*, gorączka* |
|
| Zmiany wyników badań |
Często |
Wysoki poziom bilirubiny we krwi*, odchylenie poziomu białek od normy*, spadek masy ciała, przyrost masy ciała |
* Uogólnienie więcej niż jednego terminu MedDRA.
Opis poszczególnych działań niepożądanych
Reaktywacja wirusa Herpes zoster
Chłoniak plazmacytowy
Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26 % pacjentów leczonych kombinacją bortezomibu z melphalanem i prednizonem. Częstość występowania ogniskowego zapalenia nerwów (zoster) w tej grupie wynosiła 17 % u pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3 % u pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.
Chłoniak pierścieniasty
Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57 % pacjentów) leczonych bortezomibem w ramach skojarzonego leczenia według schematu BR-CAP. Ogniskowe zapalenie nerwów (zoster) zaobserwowano u 10,7 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.
Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby B (HBW)
Chłoniak pierścieniasty
Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B zakończone śmiercią zgłaszano u 0,8 % pacjentów (n = 2) w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykryszyna i prednizon) oraz u 0,4 % pacjentów (n = 1) leczonych bortezomibem w ramach skojarzonego leczenia według schematu BR-CAP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon). Łączna częstość występowania zapalenia wątroby typu B była podobna w obu grupach leczenia (0,8 % w grupie BR-CAP i 1,2 % w grupie R-CHOP).
Neuropatia obwodowa w trakcie leczenia skojarzonego
Chłoniak plazmacytowy
W trakcie badań, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w połączeniu z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz z dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz tabela 9).
Tabela 9
Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w trakcie leczenia indukcyjnego według stopnia toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu PN
| Wskaźniki neuropatii obwodowej |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N = 239) |
BDx (N = 239) |
TDx (N = 126) |
BTDx (N = 130) |
|
| Częstość PN (%) |
||||
| Wszystkie stopnie PN |
3 |
15 |
12 |
45 |
| PN ≥ stopnia 2 |
1 |
10 |
2 |
31 |
| PN ≥ stopnia 3 |
< 1 |
5 |
0 |
5 |
| Przerwanie leczenia z powodu PN (%) |
< 1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx — winkrycyna, doksorubicyna, dexametazon; BDx — bortezomib, dexametazon; TDx — talidomid, dexametazon; BTDx — bortezomib, talidomid, dexametazon.
Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową, neuropatię obwodową ruchową, neuropatię obwodową czuciową oraz polineuropatię.
Chłoniak typu mantowego
W badaniu LYM-3002, w którym stosowano bortezomib w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP), obserwowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej (patrz tabela 10).
Tabela 10
Częstość występowania przypadków neuropatii obwodowej (PN) w badaniu z zastosowaniem bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantowego według stopnia toksyczności i konieczności przerwania leczenia z powodu PN
| Wskaźniki neuropatii obwodowej |
BR-CAP (N = 240) |
R-CHOP (N = 242) |
| Częstość NO (%) |
||
| Wszystkie stopnie NO |
30 |
29 |
| NO ≥ stopnia 2 |
18 |
9 |
| NO ≥ stopnia 3 |
8 |
4 |
| Przecięcie leczenia z powodu NO (%) |
2 |
< 1 |
BR-CAP — bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon; R-CHOP — rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrystyyna i prednizolon.
Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię czuciową obwodową, neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową oraz neuropatię czuciowo-ruchową obwodową.
Pacjenci w podeszłym wieku z limfoma typu mantle cell
W grupie leczonych według schematu BR-CAP wiek 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % — ≥ 75 lat. Mimo że pacjenci w wieku powyżej 75 lat gorzej tolerowali stosowanie obu schematów leczenia, częstość poważnych działań niepożądanych wyniosła 68 % w grupie BR-CAP w porównaniu do 42 % w grupie R-CHOP.
Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu przy podawaniu dożylnym i podskórnie
W trakcie badania fazy III u pacjentów otrzymujących bortezomib podskórnie częstość występowania działań niepożądanych leczenia o nasileniu co najmniej III stopnia była o 13 % niższa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bortezomib dożylnie, a częstość przerw w leczeniu bortezomibem była niższa o 5 %. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu w dolnej części brzucha i bólu brzucha, stanów astenicznych, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowych była o 12–15 % niższa w grupie podskórnej w porównaniu z grupą dożylną. Ponadto częstość występowania neuropatii obwodowych III stopnia lub wyższego była niższa o 10 %, a częstość przerw w terapii z powodu neuropatii obwodowej była niższa o 8 %.
U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio po 6 dniach, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów.
U 2 pacjentów (1 %) wystąpiły ciężkie reakcje: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia.
Częstość zgonów podczas leczenia wyniosła 5 % w grupie podskórnej i 7 % w grupie dożylnej. Śmiertelność z powodu postępu choroby wyniosła 18 % w grupie podskórnej i 9 % w grupie dożylnej.
Powtórne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego
W badaniu zastosowania bortezomibu jako powtórnego leczenia, w którym wzięło udział 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25 % pacjentów obejmowały głównie trombopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) oraz zaparcia (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ III stopnia występowała odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.
Okres ważności. 3 lata.
Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.
Niezgodność. Brak danych.
Opakowanie. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań w fiolce, 1 fiolka w pudełku kartonowym.
Kategoria wydania. Na receptę.
Producent. Baxter Oncology GmbH.
Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.
Kantstraße 2, 33790 Halle/Westfalen, Niemcy.