Bortezomib-Baxter
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Bortezomib-Baxter
Composición:
Principio activo: bortezomib;
1 frasco contiene 3,5 mg de bortezomib;
Excipiente: manitol (E 421).
Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.
Principales propiedades físico-químicas: masa liofilizada o polvo de color blanco a casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores del proteasoma. Bortezomib.
Código ATC L01XG01.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
Mecanismo de acción
El bortezomib es un inhibidor del proteasoma. Está diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina-like del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande que degrada proteínas conjugadas con ubiquitina. La vía de ubiquitinación-proteasoma desempeña un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a varios cascadas de señalización intracelular, lo que conduce al apoptosis de la célula cancerosa.
El bortezomib es altamente selectivo para el proteasoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de un gran número de receptores y proteasas evaluados, y es más de 1500 veces más selectivo para el proteasoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición del proteasoma se calculó in vitro; el bortezomib se disoció del proteasoma con una t½ de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteasoma por bortezomib es reversible.
Mediante la inhibición del proteasoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas a través de múltiples vías, incluyendo especialmente la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y al apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y supervivencia celular, angiogénesis, interacción célula-célula y metástasis. En el mieloma múltiple, el bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microentorno de la médula ósea.
Los estudios experimentales han demostrado que el bortezomib es citotóxico para muchos tipos de células cancerosas y que las células tumorales son más susceptibles al apoptosis inducido por la inhibición del proteasoma que las células normales. In vivo, el bortezomib provoca una desaceleración del crecimiento de muchos tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.
Los datos de estudios sobre el efecto del bortezomib in vitro, ex vivo y en modelos animales indican que aumenta la diferenciación y actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica en estadio avanzado y que recibieron bortezomib.
Farmacocinética
Absorción
Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² en 11 pacientes con mieloma múltiple y depuración de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media del bortezomib en plasma tras la primera dosis fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. En administraciones posteriores, la concentración máxima media del bortezomib en plasma osciló entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m².
Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea en dosis de 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple (n = 14 en el grupo intravenoso y n = 17 en el grupo subcutáneo), la exposición sistémica total tras dosis repetidas (AUClast) fue equivalente entre las vías subcutánea e intravenosa. La Cmax tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La relación geométrica media de AUClast fue de 0,99, y el intervalo de confianza del 90 % (IC) fue de 80,18–122,80 %.
Distribución
El volumen medio de distribución (Vd) del bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras la administración intravenosa única o múltiple de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que el bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas del plasma sanguíneo humano es del 82,9 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no depende de la concentración.
Metabolismo
En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos y enzimas del citocromo P450 codificados por ADNc humano, el metabolismo oxidativo del bortezomib se lleva a cabo principalmente por las enzimas del citocromo P450 3A4, 2C19 y 1A2. La vía principal del metabolismo es la deborilación, que produce dos metabolitos, los cuales posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos deborilados del bortezomib están inactivos como inhibidores del proteasoma 26S.
Eliminación
La semivida media (T1/2) media del bortezomib tras administraciones múltiples oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis en comparación con dosis posteriores. La depuración sistémica media total fue de 102 y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15 y 32 l/h y entre 18 y 32 l/h tras dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.
Grupos especiales de pacientes
Alteraciones hepáticas
El impacto de las alteraciones hepáticas sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en un estudio de fase I durante el primer ciclo de tratamiento con 61 pacientes, principalmente con tumores sólidos y con diversos grados de alteración hepática, con dosis de bortezomib entre 0,5 y 1,3 mg/m².
Un grado leve de alteración hepática no modificó el valor estandarizado por dosis del AUC del bortezomib en comparación con la función hepática normal. Sin embargo, los valores medios estandarizados por dosis del AUC del bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado y grave. Se recomienda administrar una dosis inicial más baja a los pacientes con alteración hepática moderada o grave, quienes además requieren un seguimiento cuidadoso (véase la sección «Modo de administración y dosis», tabla 6).
Alteraciones renales
Se realizaron estudios farmacocinéticos en pacientes con diversos grados de alteración renal, clasificados según el valor de depuración de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), leve (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), moderada (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) y grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). También se incluyeron en el estudio pacientes en diálisis que recibieron la dosis tras la diálisis (n = 8). A los pacientes se les administró bortezomib intravenoso en dosis de 0,7–1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición al bortezomib (AUC y Cmax estandarizados por dosis) fue comparable en todos los grupos (véase la sección «Modo de administración y dosis»).
Edad
Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se evaluaron tras la administración de bortezomib dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo a una dosis de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2–16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, el valor de depuración del bortezomib aumenta con el incremento del área de superficie corporal. La depuración media geométrica (% CV) fue de 7,79 l/h/m² (25 %), el volumen de distribución en estado de equilibrio fue de 834 l/m² (39 %) y la semivida media fue de 100 horas (44 %). Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros parámetros demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre la depuración del bortezomib. Los valores de depuración del bortezomib en niños, ajustados por el área de superficie corporal, fueron comparables a los de adultos.
Características clínicas
Indicaciones
Tratamiento del mieloma múltiple en combinación con melfalano y prednisona en pacientes que no han recibido previamente tratamiento y para quienes no es posible realizar una quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de primera línea).
Tratamiento del mieloma múltiple progresivo como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo y trasplante de células madre hematopoyéticas, o que no son candidatos para trasplante (terapia de segunda línea).
Tratamiento del mieloma múltiple en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida en pacientes que no han recibido previamente tratamiento y que son candidatos a quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).
Tratamiento del linfoma de células del manto en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona en adultos que no han recibido tratamiento previo y que no son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Enfermedades pulmonares infiltrativas difusas agudas o enfermedad pericárdica aguda.
Cuando se utilice el medicamento Bortezomib-Baxter en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos respecto a contraindicaciones adicionales.
Precauciones especiales de seguridad
Advertencias generales
El bortezomib es un agente citotóxico. Por tanto, debe tenerse precaución al manipular su disolución y administración. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.
Debe observarse estrictamente las técnicas asépticas adecuadas al manipular el medicamento Bortezomib-Baxter, ya que este no contiene conservantes.
Se han notificado casos fatales tras la administración intratecal accidental de bortezomib. Bortezomib-Baxter debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. No administrar por vía intratecal.
Procedimiento adecuado de eliminación
El medicamento está indicado únicamente para uso único. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que CYP2D6 tiene escasa influencia sobre el metabolismo del bortezomib, no se espera que en metabolizadores lentos de esta enzima se produzcan cambios en la distribución general del fármaco.
Estudios de interacción medicamentosa que evaluaron el efecto del ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa), mostraron un aumento medio del AUC del bortezomib del 35 % (IC del 90 % de 1,032 a 1,772), basado en datos de 12 pacientes. Por ello, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes que reciben bortezomib simultáneamente con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol o ritonavir).
Un estudio sobre el efecto del omeprazol, un inhibidor potente de CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) no mostró un efecto significativo sobre la farmacocinética del bortezomib en 17 pacientes participantes.
Estudios sobre el efecto de la rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, en 6 pacientes mostraron una reducción media del AUC del bortezomib (tras administración intravenosa) del 45 %. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de Hypericum perforatum) ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.
En el mismo estudio, la dexametasona, un inductor débil de CYP3A4, no alteró significativamente la farmacocinética del bortezomib, según datos de 7 pacientes.
Estudios de interacción medicamentosa sobre el efecto del melfalano y la prednisona sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) en 21 pacientes mostraron un aumento medio del AUC del bortezomib del 17 %. Este aumento del AUC del bortezomib no es clínicamente relevante.
Durante estudios clínicos, en pacientes con diabetes mellitus que tomaban hipoglucemiantes orales, se han notificado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. En pacientes que toman medicamentos antihiperglucemiantes orales, se debe controlar el nivel de glucosa en sangre durante el tratamiento con bortezomib y ajustar la dosis de los medicamentos antihiperglucemiantes según sea necesario.
Características de uso
Si se utiliza Bortezomib-Baxter en combinación con otros medicamentos, se debe consultar las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos antes de iniciar el tratamiento. Si se administra talidomida, debe prestarse especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.
Administración intratecal
Se han notificado casos fatales debido a la administración intratecal accidental de bortezomib. Bortezomib-Baxter debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR BORTEZOMIB-BAXTER POR VÍA INTRATECAL.
Complicaciones gastrointestinales
El tratamiento con bortezomib puede provocar muy frecuentemente toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han notificado casos de obstrucción intestinal (frecuencia definida como «no frecuente»), por lo que los pacientes con estreñimiento deben estar bajo vigilancia médica.
Complicaciones hematológicas
La toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia) es muy frecuente durante la terapia con bortezomib. En estudios clínicos con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recurrente y en pacientes con linfoma de células del manto no tratados previamente, tratados con bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento BR-CAP), una de las reacciones hematológicas tóxicas más frecuentes fue la trombocitopenia reversible. El recuento de plaquetas generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y volvía a su nivel basal antes del inicio del siguiente ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, el recuento más bajo de plaquetas fue aproximadamente del 40 % respecto al nivel inicial en estudios de bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple, y del 50 % en estudios con pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas < 75.000/µL, el 90 % de 21 pacientes tuvieron un recuento de plaquetas ≤ 25.000/µL durante el estudio, incluyendo un 14 % con < 10.000/µL; mientras que con un nivel inicial de plaquetas > 75.000/µL, solo el 14 % de 309 pacientes tuvieron un recuento ≤ 25.000/µL.
En pacientes con linfoma de células del manto, la trombocitopenia de grado ≥ 3 fue más frecuente en el grupo que recibió bortezomib (BR-CAP) que en aquellos tratados con el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de cualquier grado de gravedad, así como de hemorragias de grado ≥ 3, fue similar en ambos grupos. En el grupo BR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirió transfusión de concentrado de plaquetas frente al 2,9 % en el grupo R-CHOP.
Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por tanto, se debe controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis de Bortezomib-Baxter. Se debe suspender el tratamiento con Bortezomib-Baxter si el recuento de plaquetas disminuye a < 25.000/µL en monoterapia o a ≤ 30.000/µL durante su uso en combinación con melfalano y prednisona. Debe evaluarse la relación beneficio-riesgo del tratamiento con Bortezomib-Baxter, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y en presencia de factores de riesgo de hemorragia.
Durante el tratamiento con Bortezomib-Baxter, se debe realizar con frecuencia un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos y recuento de plaquetas. Se debe considerar la posibilidad de transfundir concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado.
En pacientes con linfoma de células del manto, se observaron casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento de leucocitos generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y volvía a su nivel basal antes del inicio del siguiente ciclo. Durante un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, el 78 % de los pacientes en el grupo BR-CAP recibieron factor estimulante de colonias frente al 61 % en el grupo R-CHOP. Dado que los pacientes con neutropenia tienen un mayor riesgo de infecciones, se debe vigilar su estado en busca de síntomas infecciosos y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, se debe considerar el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, se debe considerar la posibilidad de usar profilácticamente el factor estimulante de colonias de granulocitos.
Reactivación del virus Herpes zoster
Se debe considerar la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes tratados con Bortezomib-Baxter. En un estudio de fase III con pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (varicela zóster) fue mayor en el grupo que recibió bortezomib + melfalano + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalano + prednisona (4 %).
Entre los pacientes con linfoma de células del manto, la frecuencia de casos de varicela zóster fue del 6,7 % en el grupo BR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.
Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)
Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con bortezomib, se debe realizar un análisis para detectar VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores de VHB y los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib en busca de signos clínicos y alteraciones de laboratorio. Se debe considerar la posibilidad de profilaxis antiviral.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham que causó LMP con desenlace fatal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes con LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron durante los primeros 12 meses tras iniciar el tratamiento con bortezomib. Se debe examinar regularmente a los pacientes en busca de nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de los ya existentes, que podrían indicar LMP, lo cual debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, el paciente debe ser derivado a un médico con experiencia en el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva y deben tomarse las medidas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de LMP, el tratamiento con Bortezomib-Baxter debe suspenderse.
Neuropatía periférica
El tratamiento con bortezomib se asocia muy frecuentemente con neuropatía periférica, principalmente sensitiva. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensitiva. Generalmente, la frecuencia de aparición de neuropatía periférica alcanza su máximo durante el quinto ciclo de tratamiento.
Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes en busca de síntomas de neuropatía, como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad.
En un estudio de fase III que comparó la administración intravenosa frente a subcutánea de bortezomib, la frecuencia de neuropatía periférica de grado 2 fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso. La neuropatía periférica de grado 3 ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso.
Ante la aparición o empeoramiento de neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a un examen neurológico; puede ser necesaria la modificación de la dosis, del régimen de administración o el cambio a vía subcutánea. La neuropatía se trata con medidas de soporte.
Se debe mantener una vigilancia regular de los síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento y realizar exámenes neurológicos en pacientes que reciben Bortezomib-Baxter en combinación con medicamentos asociados con neuropatía (como talidomida); debe considerarse la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.
Además de la neuropatía periférica, es posible que la neuropatía autonómica influya en ciertos efectos adversos, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estos efectos adversos es limitada.
Convulsiones
Se han notificado casos infrecuentes de convulsiones en pacientes con antecedentes de convulsiones o con epilepsia. Se requiere especial precaución al tratar a pacientes con factores de riesgo de convulsiones.
Hipotensión
La terapia con bortezomib se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y se observa durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (intravenoso) no presentaban síntomas previos de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para la hipotensión ortostática, y un número menor experimentó episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de bortezomib; su mecanismo no se conoce. Podría estar relacionado con neuropatía autonómica, que puede estar asociada con el uso de bortezomib o que bortezomib pueda agravar una condición subyacente, como neuropatía diabética o amiloidea. Se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, que tomen medicamentos con efecto hipotensor o que presenten deshidratación por diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, se recomienda hidratación, administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, se debe reducir la dosis de medicamentos hipotensores. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar al médico si presentan mareos, sensación de desmayo o pérdida de conciencia.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)
Se han notificado casos de PRES en pacientes tratados con bortezomib. PRES es un trastorno neurológico reversible y raro, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión, ceguera y otras alteraciones neurológicas y visuales. Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar un escáner cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM). Si se desarrolla PRES, el tratamiento con Bortezomib-Baxter debe suspenderse.
Insuficiencia cardíaca
Con el uso de bortezomib se han notificado casos de desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva preexistente y/o disminución del gasto cardíaco. La retención de líquidos puede contribuir al desarrollo de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardíaca deben estar bajo vigilancia médica.
Estudios de ECG
Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos; la causa no se ha establecido.
Alteraciones de la función pulmonar
En pacientes que recibieron bortezomib, rara vez se han observado casos de enfermedades pulmonares difusas agudas de infiltración, de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Se recomienda realizar una radiografía de tórax antes del inicio del tratamiento para obtener una referencia basal y compararla en caso de alteraciones pulmonares potencialmente inducidas por el tratamiento.
Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o empeoramiento de los existentes (como tos, disnea), se debe realizar un diagnóstico rápido y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del tratamiento continuado con Bortezomib-Baxter.
En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib para leucemia mieloide aguda recurrente fallecieron por SDRA al inicio del ciclo de tratamiento. Por tanto, no se recomienda este régimen específico de administración combinada con dosis altas de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas.
Alteraciones de la función renal
Las alteraciones de la función renal son frecuentes en pacientes con mieloma múltiple. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes.
Alteraciones de la función hepática
Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con disfunción hepática moderada o grave, la concentración de bortezomib puede aumentar; por tanto, estos pacientes deben tratarse con dosis reducidas y vigilarse cuidadosamente por signos de toxicidad.
Reacciones hepáticas
Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con enfermedades médicas graves concomitantes. También se han notificado casos de aumento de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la suspensión de bortezomib.
Síndrome de lisis tumoral
Dado que bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe la posibilidad de desarrollar complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con mayor masa tumoral antes del inicio del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes y la adopción de las medidas necesarias.
Precauciones con el uso concomitante de otros medicamentos
Los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica cuando se combina bortezomib con inhibidores potentes del CYP3A4. Debe tenerse precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o del CYP2C9.
Antes de iniciar el tratamiento, se debe corregir la función hepática si está alterada y tener precaución en el tratamiento de pacientes que toman agentes hipoglucemiantes orales.
Reacciones potencialmente mediadas por complejos inmunes
Se han observado con frecuencia no frecuente reacciones mediadas por complejos inmunes, como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa. Bortezomib debe suspenderse ante la aparición de reacciones graves.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Anticoncepción en mujeres y hombres
Hombres y mujeres en edad reproductiva deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo.
Embarazo
No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib durante el embarazo. Las propiedades teratogénicas de bortezomib no han sido completamente estudiadas.
En estudios preclínicos, bortezomib en las dosis máximas toleradas no afectó el desarrollo embrionario en ratas y conejos durante la organogénesis. No se realizaron estudios de desarrollo pre y postnatal en animales. Bortezomib no se recomienda durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con bortezomib. Si bortezomib se administra durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento, el paciente debe informarse sobre el posible efecto perjudicial para el feto.
La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos de prevención del embarazo. Para más información, véase el prospecto de talidomida.
Lactancia
No se sabe si bortezomib se excreta en la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con bortezomib.
Fertilidad
No se han realizado estudios sobre el efecto de bortezomib sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria
Bortezomib tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso de bortezomib puede estar muy frecuentemente asociado con fatiga, frecuentemente con mareos, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales, y raramente con síncope. Por tanto, los pacientes deben ser cautos al conducir vehículos o manejar maquinaria y deben evitar estas actividades si presentan los síntomas mencionados (véase la sección «Reacciones adversas»).
Vía de administración y dosis
El tratamiento con Bortezomib-Baxter debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer, aunque puede realizarse bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico cualificado (ver sección «Precauciones especiales»).
Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento)
Monoterapia
La dosis recomendada del medicamento Bortezomib-Baxter es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Tras alcanzar una respuesta clínica completa, se recomienda realizar dos ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento, pero sin remisión completa, se recomienda continuar la terapia con Bortezomib-Baxter, pero no más de 8 ciclos en total. Entre las administraciones consecutivas de Bortezomib-Baxter debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
Recomendaciones para la ajuste de dosis y reanudación del tratamiento como monoterapia
Si se desarrolla cualquier efecto tóxico no hematológico de grado 3 o toxicidad hematológica de grado 4, con excepción de las neuropatías, el tratamiento con Bortezomib-Baxter debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con Bortezomib-Baxter puede reanudarse a una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen con la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir definitivamente el medicamento Bortezomib-Baxter, salvo que los beneficios del tratamiento superen claramente los riesgos.
Dolor neuropático y/o neuropatía periférica
En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse (ver tabla 1). Bortezomib-Baxter debe administrarse con precaución extrema en pacientes con antecedentes de neuropatía grave, únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.
Tabla 1
Ajuste recomendado* de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por el medicamento Bortezomib-Baxter
| Gravedad de la neuropatía |
Cambio en la dosis y frecuencia de administración |
| Grado 1 (asintomática; disminución de los reflejos tendinosos profundos o parestesia) sin dolor ni pérdida funcional |
La dosis y el régimen de administración no requieren ajuste |
| Grado 1 con dolor o grado 2 (síntomas de moderada gravedad; limitación de la actividad diaria instrumental)** |
Reducir la dosis a 1 mg/m² o cambiar el régimen de administración del medicamento Bortezomib-Baxter a 1,3 mg/m² una vez por semana |
| Grado 2 con dolor o grado 3 (síntomas graves; limitación del autocuidado diario)*** |
Suspender la administración del medicamento Bortezomib-Baxter hasta la desaparición de los síntomas de toxicidad. Tras ello, reanudar el tratamiento reduciendo la dosis a 0,7 mg/m² una vez por semana |
| Grado 4 (consecuencias que ponen en peligro la vida; necesidad de intervención inmediata) y/o neuropatía autonómica grave |
Cancelar la administración del medicamento Bortezomib-Baxter |
*Basado en ajustes de dosis durante las fases II y III de estudios de mieloma múltiple y en el período poscomercialización.
**La actividad diaria instrumental incluye preparar alimentos, hacer compras, usar el teléfono, etc.
***El autocuidado diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos y estar fuera de la cama.
Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada
La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre la administración de dosis consecutivas del medicamento Bortezomib-Baxter.
La doxorrubicina liposomal pegilada se administra a una dosis de 30 mg/m² en el día 4 del ciclo de tratamiento con Bortezomib-Baxter, mediante infusión intravenosa de 1 hora, tras la inyección del medicamento Bortezomib-Baxter.
Se debe administrar hasta un máximo de 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras lograr la respuesta completa, incluso si esto implica realizar más de 8 ciclos. Los pacientes en los que los niveles de paraproteína continúen descendiendo tras los 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras se tolere y se observe respuesta al mismo.
Terapia combinada con dexametasona
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre la administración de dosis consecutivas del medicamento Bortezomib-Baxter.
La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con Bortezomib-Baxter.
Los pacientes que muestren respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Para obtener más información sobre dexametasona, consulte la ficha técnica de este medicamento.
Recomendaciones para la adaptación de la dosis en la terapia combinada para pacientes con mieloma múltiple progresivo
Véanse las recomendaciones para la adaptación de la dosis del medicamento Bortezomib-Baxter en monoterapia, indicadas anteriormente.
Mieloma múltiple no tratado en pacientes no candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas
Terapia combinada con melfalano y prednisona
Bortezomib-Baxter debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano y prednisona por vía oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas cada uno (véase la tabla 2). En los ciclos 1-4, Bortezomib-Baxter se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, Bortezomib-Baxter se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre la administración de dosis consecutivas del medicamento Bortezomib-Baxter.
El melfalano y la prednisona se administran por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.
Se realizan un total de nueve ciclos de este tratamiento combinado.
Tabla 2
Régimen de dosificación recomendado del medicamento Bortezomib-Baxter en combinación con melfalano y prednisona
| Bortezomib-Baxter 2 veces por semana (ciclos 1–4) |
||||||||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||
| Bortezomib-Baxter (1,3 mg/m²) |
1 |
-- |
-- |
4 día |
8 día |
11 día |
Descanso |
22 día |
25 día |
29 día |
32 día |
Descanso |
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 día |
2 día |
3 día |
4 día |
-- |
-- |
Descanso |
-- |
-- |
-- |
-- |
Descanso |
| Bortezomib-Baxter 1 vez por semana (ciclos 5–9) |
||||||||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||
| Bortezomib-Baxter (1,3 mg/m²) |
1 día |
-- |
-- |
-- |
8 día |
Descanso |
22 día |
29 día |
Descanso |
|||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 día |
2 día |
3 día |
4 día |
-- |
Descanso |
-- |
-- |
Descanso |
|||
M — melfalán, P — prednisona.
Recomendaciones para la ajuste de la dosis y recuperación del tratamiento combinado con melfalán y prednisona
Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:
- la cuenta de plaquetas sea ≥ 70 × 10⁹/l y la cuenta absoluta de neutrófilos sea ≥ 1,0 × 10⁹/l;
- la toxicidad no hematológica haya regresado al grado 1 o al nivel basal.
Tabla 3
Ajuste de la dosis durante los ciclos siguientes del tratamiento con el medicamento Bortezomib-Baxter en combinación con melfalán y prednisona
| Toxicidad |
Cambio de dosis o interrupción del tratamiento |
| Toxicidad hematológica durante el ciclo
|
Considerar una reducción de la dosis de melfalano en un 25 % en el siguiente ciclo |
≤ 30 × 109/l o el recuento absoluto de neutrófilos ≤ 0,75 × 109/l en el día de administración de bortezomib (excepto el día 1) |
Posponer la administración de la dosis del medicamento Bortezomib-Baxter |
|
La dosis del medicamento Bortezomib-Baxter debe reducirse un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2) |
| Toxicidad no hematológica ≥ grado 3 |
El tratamiento con el medicamento Bortezomib-Baxter debe interrumpirse hasta que los síntomas mejoren al nivel basal o a grado 1 de gravedad. Posteriormente, se puede reiniciar la administración de Bortezomib-Baxter reduciendo la dosis un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). En caso de dolor neuropático y/o neuropatía periférica provocados por el medicamento Bortezomib-Baxter, se debe mantener y/o ajustar la dosis del medicamento Bortezomib-Baxter según se indica en la tabla 1. |
Para información adicional sobre melfalano y prednisona, véanse las instrucciones de uso de estos medicamentos.
Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)
Terapia combinada con dexametasona
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas del medicamento Bortezomib-Baxter deben transcurrir al menos 72 horas.
La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con Bortezomib-Baxter.
Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.
Terapia combinada con dexametasona y talidomida
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 17 días (días 12-28). Este período de 4 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas del medicamento Bortezomib-Baxter deben transcurrir al menos 72 horas.
La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con Bortezomib-Baxter.
La talidomida se administra por vía oral a una dosis de 50 mg/día durante los días 1-14 del ciclo; si se tolera bien, la dosis debe aumentarse a 100 mg/día durante los días 15-28 del ciclo. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg/día a partir del segundo ciclo (véase la tabla 4).
Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes con al menos una respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.
Tabla 4
Esquema recomendado de dosificación del medicamento Bortezomib-Baxter en combinación con dexametasona y talidomida para pacientes con mieloma múltiple no tratado, candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas
| Bortezomib + Dx |
Ciclos 1–4 |
||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
||||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| Bortezomib + Dx + T |
Ciclo 1 |
||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
Descanso |
|||
| T (50 mg) |
Diariamente |
Diariamente |
- |
- |
|||
| T (100 mg)a |
- |
- |
Diariamente |
Diariamente |
|||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Ciclos 2–4b |
|||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Día 1,4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
Descanso |
|||
| T (200 mg)a |
Diariamente |
Diariamente |
Diariamente |
Diariamente |
|||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx — dexametasona; T — talidomida.
aAumentar la dosis de talidomida a 100 mg a partir de la 3.ª semana del 1.º ciclo si se tolera la dosis de 50 mg, y a 200 mg si se tolera la dosis de 100 mg.
bA los pacientes que presenten al menos una respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento, se les puede administrar hasta 6 ciclos de tratamiento.
Recomendaciones sobre ajuste de dosis para pacientes candidatos a trasplante
Para el ajuste de la dosis, véanse las recomendaciones sobre ajuste de dosis al utilizar el medicamento Bortezomib-Baxter como monoterapia.
Si fuera necesario utilizar Bortezomib-Baxter junto con otros agentes quimioterapéuticos, para obtener información sobre la reducción de la dosis de estos medicamentos en caso de toxicidad, consulte las instrucciones de uso de dichos medicamentos.
Linfoma linfocítico del manto no tratado previamente
Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VR-CAP)
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas del medicamento Bortezomib-Baxter deben transcurrir al menos 72 horas. Se deben administrar 6 ciclos de tratamiento. A los pacientes en los que la respuesta al tratamiento se haya demostrado por primera vez durante el 6.º ciclo de tratamiento, se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.
Los medicamentos que se administran mediante infusión intravenosa el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas con Bortezomib-Baxter son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorrubicina a 50 mg/m².
La prednisona se administra por vía oral a una dosis de 100 mg/m² el día 1, y los días 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con Bortezomib-Baxter.
Recomendaciones sobre el ajuste de la dosis para pacientes con linfoma linfocítico del manto no tratado previamente
Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:
- recuento de plaquetas ≥ 100 000 células/µL y recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/µL,
- recuento de plaquetas ≥ 75 000 células/µL en pacientes con infiltración de médula ósea o sequestro esplénico,
- nivel de hemoglobina ≥ 8 g/dL,
- toxicidad no hematológica regresada al grado 1 o al nivel basal.
Debe suspenderse el tratamiento con Bortezomib-Baxter ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica ≥ grado 3 (excepto neuropatía) relacionada con el uso del medicamento Bortezomib-Baxter, o ante la presencia de toxicidad hematológica ≥ grado 3. Para las recomendaciones sobre el ajuste de la dosis, véase la tabla 5.
Para el tratamiento de la toxicidad hematológica se pueden utilizar factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, se debe considerar la posibilidad de utilizar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Se debe evaluar la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para el tratamiento de la trombocitopenia.
Tabla 5
Ajuste de la dosis durante el tratamiento para pacientes con linfoma linfocítico del manto no tratado previamente
| Toxicidad |
Cambio de dosis o interrupción del tratamiento |
| Toxicidad hematológica |
|
|
Debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento Bortezomib-Baxter durante un período de hasta 2 semanas hasta que el recuento absoluto de neutrófilos se recupere a ≥ 750 cél/μl y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/μl. Si tras este período la toxicidad no disminuye (los parámetros sanguíneos no se recuperan a los valores indicados anteriormente), debe suspenderse el uso del medicamento Bortezomib-Baxter. Si la toxicidad disminuye (el recuento absoluto de neutrófilos se recupera a ≥ 750 cél/μl y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/μl), el tratamiento con Bortezomib-Baxter puede reiniciarse con una reducción de dosis de un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). |
|
Posponer la administración de la dosis del medicamento Bortezomib-Baxter |
| Toxicidad no hematológica ≥ grado 3 relacionada con la administración de Bortezomib-Baxter |
El tratamiento con Bortezomib-Baxter debe interrumpirse hasta que los síntomas mejoren al menos al grado 2 de gravedad. Posteriormente, Bortezomib-Baxter puede administrarse nuevamente con una reducción de dosis de un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). En caso de dolor neuropático o neuropatía periférica inducidos por Bortezomib-Baxter, se debe mantener y/o ajustar la dosis del medicamento según se indica en la Tabla 1. |
Si se utiliza Bortezomib-Baxter junto con otros agentes quimioterápicos, consulte las instrucciones de uso de esos medicamentos para obtener información sobre el ajuste de sus dosis en caso de aparición de toxicidad.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
Hasta la fecha no existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más.
No se han realizado estudios sobre la administración de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado previamente, candidatos a tratamiento con quimioterapia de dosis altas seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en este grupo de pacientes.
En un estudio de administración de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes BR-CAP y R-CHOP).
Pacientes con alteración de la función hepática
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola hasta 0,5 mg/m², según la tolerabilidad del medicamento por parte del paciente.
Tabla 6
Recomendaciones para el ajuste de la dosis inicial de bortezomib en pacientes con alteración de la función hepática
| Grado de alteración de la función hepática* |
Nivel de bilirrubina |
Niveles de AST |
Ajuste de la dosis inicial |
| Leve |
≤ 1,0 × LSN |
> LSN |
No es necesaria |
| > 1,0–1,5 × LSN |
Cualquiera |
No es necesaria |
|
| Moderado |
> 1,5–3 × LSN |
Cualquiera |
Reducción de la dosis de bortezomib a 0,7 mg/m² en el primer ciclo de tratamiento. Posterior aumento de la dosis a 1,0 mg/m² o reducción a 0,5 mg/m² según la tolerabilidad del medicamento. |
| Grave |
> 3 × LSN |
Cualquiera |
AST — aspartato aminotransferasa; LSN — límite superior normal.
*Según la clasificación de la Grupos de Trabajo sobre Disfunción de Órganos del Instituto Nacional del Cáncer para los grados de gravedad de alteración de la función hepática (leve, moderada y grave).
Pacientes con alteración de la función renal
La insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no influye sobre la farmacocinética del bortezomib, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) afecta la farmacocinética del bortezomib. Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse tras la sesión de diálisis.
Vía de administración
Bortezomib-Baxter se administra mediante inyección intravenosa o subcutánea. La administración intratecal accidental del medicamento ha provocado resultados fatales.
Intravenosa
La solución inmediatamente después de su preparación se administra mediante inyección intravenosa en bolo durante 3–5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central, que debe lavarse tras la inyección con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml). Entre la administración de dosis sucesivas de Bortezomib-Baxter debe transcurrir un intervalo mínimo de 72 horas.
Subcutánea
La solución inmediatamente después de su preparación se administra mediante inyección subcutánea en un ángulo de 45–90°, eligiendo zonas en los muslos (izquierdo o derecho) o en el abdomen (izquierda o derecha). Deben alternarse los sitios de inyección.
Si durante las inyecciones subcutáneas aparecen reacciones adversas en el lugar de inyección, se puede administrar una solución de Bortezomib-Baxter con menor concentración subcutáneamente (1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) o bien administrar Bortezomib-Baxter por vía intravenosa.
Instrucciones para la preparación de la solución
Instrucciones para la reconstitución
El medicamento Bortezomib-Baxter debe ser reconstituido por personal sanitario.
Tras la reconstitución, no enfriar la solución.
Se ha demostrado estabilidad química y física durante 8 horas a una temperatura de 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento reconstituido debe utilizarse inmediatamente, salvo que el procedimiento de apertura excluya el riesgo de contaminación microbiana. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento durante su uso.
Administración intravenosa
En el frasco de 10 ml del medicamento Bortezomib-Baxter, se debe introducir cuidadosamente 3,5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) mediante una jeringa de tamaño adecuado, sin retirar el tapón del frasco. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos.
Tras la reconstitución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución reconstituida es transparente e incolora, con un pH final entre 4 y 7.
Antes de la administración, la solución reconstituida debe examinarse visualmente en busca de partículas y cambios de color. Si se observa cualquier cambio de color o presencia de partículas, la solución reconstituida debe desecharse.
Inyección subcutánea
En el frasco de 10 ml del medicamento Bortezomib-Baxter, se debe introducir cuidadosamente 1,4 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) mediante una jeringa de tamaño adecuado, sin retirar el tapón del frasco. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos.
Tras la reconstitución, 1 ml de solución contiene 2,5 mg de bortezomib. La solución reconstituida es transparente e incolora, con un pH final entre 4 y 7. Antes de la administración, la solución reconstituida debe examinarse visualmente en busca de partículas y cambios de color. Si se observa cualquier cambio de color o presencia de partículas, la solución reconstituida debe desecharse.
Niños
La seguridad y eficacia del medicamento Bortezomib-Baxter en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos actualmente disponibles son insuficientes para emitir recomendaciones sobre la dosificación en niños.
Sobredosis
En pacientes, la administración de dosis superiores a más del doble de la recomendada se ha asociado con una brusca disminución de la presión arterial y trombocitopenia con desenlace fatal.
No se conoce un antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosis, se recomienda un control riguroso de los parámetros vitales del paciente y la adopción de las medidas de soporte adecuadas para mantener la presión arterial (como el mantenimiento del equilibrio hídrico, el uso de fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y la temperatura corporal (véanse las secciones «Instrucciones especiales y advertencias de uso» y «Vía de administración y dosis»).
Reacciones adversas
Durante el tratamiento con bortezomib, se han notificado raramente reacciones adversas graves como insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos agudos e, infrecuentemente, neuropatía autonómica. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, astenia, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida la sensorial), cefalea, parestesia, pérdida de apetito, disnea, erupciones cutáneas, herpes zóster y mialgia.
Mieloma múltiple
Las reacciones adversas que se muestran en la tabla 7 se consideran posiblemente relacionadas con la administración de bortezomib. Estas reacciones adversas se identificaron basándose en datos combinados procedentes de 5476 pacientes, de los cuales 3996 recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En total, 3974 pacientes con mieloma múltiple fueron tratados con bortezomib.
Las reacciones adversas se han agrupado según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.
Tabla 7
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
| Infecciones e infestaciones |
Frecuente |
Herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), neumonía*, herpes simple*, infección fúngica* |
| No frecuente |
Infecciones*, infecciones bacterianas*, infecciones virales*, sepsis (incluyendo shock séptico)*, bronconeumonía, infección por herpesvirus*, meningoencefalitis herpética#, bacteriemia (incluyendo estafilocócica), orzuelo, gripe, celulitis, infecciones relacionadas con dispositivos de administración, infecciones de la piel*, infecciones del oído*, infección estafilocócica, infección dental* |
|
| Raro |
Meningitis (incluyendo bacteriana), infección por virus de Epstein-Barr, herpes genital, amigdalitis, mastoiditis, síndrome postvírico de fatiga |
|
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos) |
Raro |
Tumor maligno, leucemia plasmocítica, carcinoma de células renales, crecimiento tumoral, micosis fungoide, neoplasia benigna* |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuente |
Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia* |
| Frecuente |
Leucopenia*, linfopenia* |
|
| No frecuente |
Pancitopenia*, neutropenia febril, coagulopatía*, leucocitosis*, linfadenopatía, anemia hemolítica# |
|
| Raro |
Síndrome de coagulación intravascular diseminada, trombocitosis*, síndrome de hiperviscosidad sanguínea, trombopatía, microangiopatía trombótica (incluyendo púrpura trombocitopénica)#, otras enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, diatesis hemorrágica, infiltración linfocítica |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
No frecuente |
Edema angioneurótico#, hipersensibilidad* |
| Raro |
Anafilaxia, amiloidosis, reacciones inmunocomplejas mediadas tipo III |
|
| Trastornos del sistema endocrino |
No frecuente |
Síndrome de Cushing*, hipertiroidismo*, trastorno de la secreción de la hormona antidiurética |
| Raro |
Hipotiroidismo |
|
| Trastornos del metabolismo y nutrición |
Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
| Frecuente |
Deshidratación, hipokalemia*, hiponatremia*, alteración del nivel de glucosa en sangre*, hipocalcemia*, alteración de niveles enzimáticos* |
|
| No frecuente |
Síndrome de lisis tumoral, empeoramiento del estado del paciente*, hipomagnesemia*, hipofosfatemia*, hiperkalemia*, hipercalcemia*, hipernatremia*, alteración del nivel de ácido úrico*, diabetes mellitus*, retención de líquidos |
|
| Raro |
Hipermagnesemia*, acidosis, alteración del equilibrio electrolítico*, hipervolemia, hipocloremia*, hipovolemia, hipercloremia*, hiperfosfatemia*, trastornos metabólicos, deficiencia de vitaminas del grupo B, deficiencia de vitamina B12, gota, aumento del apetito, intolerancia al alcohol |
|
| Trastornos psiquiátricos |
Frecuente |
Trastornos del estado de ánimo y sensaciones*, trastorno de ansiedad*, trastornos del sueño* |
| No frecuente |
Trastorno psíquico*, alucinaciones*, trastorno psicótico*, confusión mental*, excitación |
|
| Raro |
Ideación suicida*, trastorno de adaptación, delirio, disminución de la libido |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Neuropatías*, neuropatía periférica sensitiva, disestesia*, neuralgia* |
| Frecuente |
Neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), vértigo*, disgeusia*, letargo, cefalea* |
|
| No frecuente |
Temblor, neuropatía periférica sensitivo-motora, discinesia*, alteración de la coordinación y equilibrio*, pérdida de memoria (sin demencia)*, encefalopatía*, síndrome de encefalopatía posterior reversible#, neurotoxicidad, trastornos convulsivos*, neuralgia posherpética, trastornos del habla*, síndrome de piernas inquietas, migraña, ciática, trastornos de atención, alteración de reflejos*, parosmia |
|
| Raro |
Hemorragia cerebral*, hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea)*, edema cerebral, accidente isquémico transitorio, coma, trastornos del sistema nervioso autónomo, neuropatía autónoma, parálisis del nervio craneal*, parálisis*, paraplejia*, presíncope, síndrome de afectación del tronco encefálico, trastorno cerebrovascular, lesión de raíces nerviosas, hiperactividad psicomotora, compresión de la médula espinal, otros trastornos cognitivos, disfunciones motoras, otros trastornos del sistema nervioso, radiculitis, sialorrea, hipotonía, síndrome de Guillain-Barré#, polineuropatía desmielinizante# |
|
| Trastornos oculares |
Frecuente |
Edema ocular*, alteración de la visión*, conjuntivitis* |
| No frecuente |
Hemorragias oculares*, infecciones del párpado*, chalazión#, blefaritis#, inflamación ocular*, diplopía, sequedad ocular*, irritación ocular*, dolor ocular, aumento de la secreción lagrimal, secreción ocular |
|
| Raro |
Lesión corneal*, exoftalmos, retinitis, escotoma, otras enfermedades oculares (y de los párpados), dacrioadenitis adquirida, fotofobia, fotopsia, neuropatía del nervio óptico#, diversos grados de deterioro visual (hasta ceguera)* |
|
| Trastornos del oído y del laberinto |
Frecuente |
Vertigo* |
| No frecuente |
Disacusia (incluyendo tinnitus)*, disminución de la audición (hasta sordera), molestias en el oído* |
|
| Raro |
Hemorragia del oído, neuritis vestibular, otras enfermedades del oído |
|
| Trastornos cardíacos |
No frecuente |
Tamponamiento cardíaco#, shock cardiopulmonar*, fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), insuficiencia cardíaca (incluyendo ventricular izquierda y derecha)*, arritmia*, taquicardia*, palpitaciones, angina de pecho, pericarditis (incluyendo derrame pericárdico), cardiomiopatía*, disfunción ventricular*, bradicardia |
| Raro |
Flutter auricular, infarto de miocardio*, bloqueo auriculoventricular*, trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico), aleteo/temblor auricular, angina inestable, alteraciones valvulares cardíacas*, insuficiencia de la arteria coronaria, paro del nódulo sinusal |
|
| Trastornos vasculares |
Frecuente |
Hipotensión*, hipotensión ortostática, hipertensión* |
| No frecuente |
Alteración de la circulación cerebral#, trombosis venosa profunda*, hemorragia*, flebotrombosis (incluyendo superficial), colapso vascular (incluyendo shock hipovolémico), flebitis, sofocos*, hematoma (incluyendo paranefrítico)*, alteración de la circulación periférica*, vasculitis, hiperemia (incluyendo ocular)* |
|
| Raro |
Embolia de vasos periféricos, edema linfático, palidez, eritromelalgia, dilatación vascular, despigmentación vascular, insuficiencia venosa |
|
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Frecuente |
Disnea*, epistaxis, infecciones de las vías respiratorias inferiores/superiores*, tos* |
| No frecuente |
Embolia pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar (incluyendo agudo), hemorragia pulmonar alveolar intrapulmonar#, broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica*, hipoxemia*, deterioro de la permeabilidad respiratoria*, hipoxia, pleuritis*, hipo, rinorrea, disfonía, sibilancias |
|
| Raro |
Insuficiencia pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, apnea, neumotórax, colapso pulmonar, hipertensión pulmonar, hemoptisis, hiperventilación pulmonar, ortopnea, neumonitis, alcalosis respiratoria, taquipnea, fibrosis pulmonar, trastornos bronquiales*, hipocapnia*, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, sensación de opresión en la garganta, sequedad de garganta, aumento de la secreción de las vías respiratorias superiores, irritación de garganta, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores |
|
| Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuente |
Náuseas y vómitos*, diarrea*, estreñimiento |
| Frecuente |
Hemorragia gastrointestinal (incluyendo membranas mucosas)*, dispepsia, estomatitis*, distensión abdominal, dolor orofaríngeo*, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en la región del bazo)*, enfermedades de la cavidad oral*, meteorismo |
|
| No frecuente |
Pancreatitis (incluyendo crónica)*, vómitos con sangre, hinchazón de labios*, obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción del intestino delgado, íleo)*, molestias abdominales, úlceras orales*, enteritis*, gastritis*, hemorragia gingival, enfermedad por reflujo gastroesofágico*, colitis (incluyendo causada por Clostridium difficile)*, colitis isquémica#, inflamación del tracto gastrointestinal*, disfagia, síndrome del intestino irritable, otros trastornos gastrointestinales, lengua saburral, trastorno de la motilidad gastrointestinal*, enfermedades de las glándulas salivales* |
|
| Raro |
Pancreatitis aguda, peritonitis*, hinchazón de lengua*, ascitis, esofagitis, queilitis, incontinencia fecal, atonía del esfínter anal, fecaloma*, úlceras y perforaciones gastrointestinales*, hiperplasia gingival, megacolon, secreciones rectales, formación de ampollas en la orofaringe*, dolor en los labios, periodontitis, fisura anal, alteración del ritmo de defecación, proctalgia, deposiciones anormales |
|
| Trastornos hepatobiliares |
Frecuente |
Alteración de los niveles de enzimas hepáticas* |
| No frecuente |
Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos), hepatitis*, colestasis |
|
| Raro |
Insuficiencia hepática, hepatomegalia, síndrome de Budd-Chiari, hepatitis por citomegalovirus, hemorragia hepática, litiasis biliar |
|
| Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos |
Frecuente |
Erupción cutánea*, prurito*, eritema, sequedad de la piel |
| No frecuente |
Eritema multiforme, urticaria, dermatosis neutrofílica febril aguda, erupciones cutáneas tóxicas, necrólisis epidérmica tóxica#, síndrome de Stevens-Johnson#, dermatitis*, enfermedades del cabello*, petequias, equimosis, irritación de la piel, púrpura, endurecimiento de la piel*, psoriasis, hiperhidrosis, sudoración nocturna, úlceras por presión#, acné*, ampollas*, alteración de la pigmentación de la piel* |
|
| Raro |
Reacciones cutáneas, infiltración linfocítica de Jessner, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, hemorragia subcutánea, livedo reticularis, induración de la piel, pápulas, reacciones de fotosensibilidad, seborrea, sudor frío, otros trastornos cutáneos, eritrosis, úlceras cutáneas, enfermedades de las uñas |
|
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Muy frecuente |
Dolor musculoesquelético* |
| Frecuente |
Calambres musculares*, dolor en extremidades, debilidad muscular |
|
| No frecuente |
Contracciones musculares, hinchazón articular, artritis*, rigidez articular, miopatías*, sensación de pesadez |
|
| Raro |
Rabdomiólisis, disfunción de la articulación temporomandibular, fístula, derrame articular, dolor mandibular, enfermedades óseas, infecciones e inflamación del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo*, quiste sinovial |
|
| Trastornos renales y urinarios |
Frecuente |
Insuficiencia renal* |
| No frecuente |
Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica*, infecciones del tracto urinario*, signos y síntomas de trastornos del tracto urinario*, hematuria*, retención urinaria, trastornos de la micción*, proteinuria, azotemia, oliguria*, polaquiuria |
|
| Raro |
Irritación de la vejiga urinaria |
|
| Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
No frecuente |
Hemorragia vaginal, dolor genital*, disfunción eréctil |
| Raro |
Trastornos testiculares*, prostatitis, trastornos de las glándulas mamarias en mujeres, sensibilidad de los epidídimos, inflamación de los epidídimos, dolor pélvico, úlceras vulvares |
|
| Trastornos congénitos, familiares y genéticos |
Raro |
Aplasia, malformaciones del tracto gastrointestinal, ictiosis |
| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
Muy frecuente |
Pirexia*, fatiga, astenia |
| Frecuente |
Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, dolor*, fiebre* |
|
| No frecuente |
Alteración del estado general de salud*, edema facial*, reacciones en el sitio de inyección*, enfermedades de membranas mucosas*, dolor en el pecho, alteración de la marcha, sensación de frío, extravasación*, complicaciones relacionadas con catéter*, sensación de sed*, molestias en el pecho, sensación de cambio de temperatura corporal*, dolor relacionado con inyección* |
|
| Raro |
Resultado fatal (incluyendo muerte súbita), insuficiencia multiorgánica, hemorragias en el sitio de administración*, hernia (incluyendo hiatal)*, empeoramiento de la cicatrización*, inflamación, flebitis en el sitio de inyección*, dolor, úlcera, irritación, dolor no cardiaco en el esternón, dolor en el sitio de inserción del catéter, sensación de cuerpo extraño |
|
| Alteraciones en pruebas analíticas |
Frecuente |
Pérdida de peso |
| No frecuente |
Hiperbilirrubinemia*, desviación de niveles proteicos de la normalidad*, aumento de peso, alteración en análisis de sangre*, aumento del nivel de proteína C reactiva |
|
| Raro |
Alteración de gases sanguíneos*, alteración en electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT)*, alteración del cociente internacional normalizado*, aumento de acidez gástrica, aumento del grado de agregación plaquetaria, aumento del nivel de troponina I, identificación de virus en reacciones serológicas*, alteración en análisis de orina* |
|
| Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales |
No frecuente |
Caídas, confusión mental |
| Raro |
Reacciones transfusionales, fracturas*, temblor*, lesión facial, lesión articular*, quemaduras, rotura de piel, dolor procedimental, lesiones por radiación* |
|
| Procedimientos quirúrgicos y médicos |
Raro |
Activación de macrófagos |
*Resumen de más de un término de MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities].
De fuentes poscomercialización.
ªDeterioro del estado del paciente: término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala alimentación e inactividad física, frecuentemente asociado con deshidratación, depresión, disfunción inmunitaria y niveles bajos de colesterol. El deterioro del estado del paciente no es una enfermedad ni un síndrome específico; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de una alteración física, mental o psicosocial subyacente.
Linfoma de células del manto
El perfil de seguridad del bortezomib en 240 pacientes con linfoma de células del manto que recibieron el medicamento a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), fue generalmente similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib en terapia combinada (BR-CAP) incluyeron infección por virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de estos eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con el bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto se asoció con una mayor frecuencia (≥ 5 %) de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensitiva periférica, hipertensión arterial, pirexia, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.
Las reacciones adversas observadas con una frecuencia ≥ 1 % en el grupo de tratamiento BR-CAP y que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada BR-CAP se presentan en la Tabla 8. También se incluyen reacciones adversas observadas en el grupo BR-CAP que, según evaluación de los investigadores, fueron posiblemente o probablemente relacionadas con el bortezomib, basándose en la experiencia de uso en estudios con pacientes con mieloma múltiple.
Las reacciones adversas se agrupan por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Tabla 8
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
| Infecciones e invasiones |
Muy frecuente |
Neumonía* |
| Frecuente |
Sepsis (incluyendo shock séptico)*, herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), infección por virus del herpes*, infecciones bacterianas*, infecciones de las vías respiratorias altas/bajas*, infección fúngica*, herpes simple* |
|
| Infrecuente |
Hepatitis B, infecciones*, bron neumonía |
|
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuente |
Trombocitopenia*, neutropenia febril, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia* |
| Infrecuente |
Pancitopenia* |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
Frecuente |
Hipersensibilidad* |
| Infrecuente |
Reacción anafiláctica |
|
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
| Frecuente |
Hipokalemia*, alteraciones del nivel de glucosa en sangre*, hiponatremia*, diabetes mellitus*, retención de líquidos |
|
| Infrecuente |
Síndrome de lisis tumoral |
|
| Trastornos psiquiátricos |
Frecuente |
Trastornos del sueño* |
| Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Neuropatía periférica sensorial, disestesia*, neuralgia* |
| Frecuente |
Neuropatías*, neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), encefalopatía*, vértigo*, disgeusia*, neuropatía sensoriomotora periférica, neuropatía autonómica |
|
| Infrecuente |
Alteraciones del sistema nervioso autónomo |
|
| Trastornos oculares |
Frecuente |
Alteraciones visuales* |
| Trastornos del oído y del laberinto |
Frecuente |
Disacusia (incluyendo tinnitus)* |
| Infrecuente |
Vértigo*, hipoacusia (hasta sordera) |
|
| Trastornos cardíacos |
Frecuente |
Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), arritmia*, insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículo izquierdo y derecho)*, isquemia miocárdica, disfunción ventricular* |
| Infrecuente |
Alteraciones cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico) |
|
| Trastornos vasculares |
Frecuente |
Hipertensión*, hipotensión*, hipotensión ortostática |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Frecuente |
Disnea*, tos*, hipo |
| Infrecuente |
Síndrome de distrés respiratorio agudo, embolia pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo agudo) |
|
| Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuente |
Náuseas y vómitos*, diarrea*, estomatitis*, estreñimiento |
| Frecuente |
Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas)*, distensión abdominal, dispepsia, dolor orofaríngeo*, gastritis*, úlceras en la cavidad oral*, molestias abdominales, disfagia, inflamación del tracto gastrointestinal*, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y dolor en la región del bazo)*, enfermedades de la cavidad oral* |
|
| Infrecuente |
Colitis (incluyendo causada por Clostridium difficile )* |
|
| Trastornos hepatobiliares |
Frecuente |
Hepatotoxicidad (incluyendo alteraciones hepáticas) |
| Infrecuente |
Insuficiencia hepática |
|
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuente |
Enfermedades del cabello* |
| Frecuente |
Prurito*, dermatitis*, erupción cutánea* |
|
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo |
Frecuente |
Calambres musculares*, dolor musculoesquelético*, dolor en las extremidades |
| Trastornos renales y urinarios |
Frecuente |
Infecciones del tracto urinario* |
| Complicaciones generales y reacciones en el lugar de administración |
Muy frecuente |
Pirexia*, fatiga, astenia |
| Frecuente |
Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, reacciones en el lugar de inyección*, fiebre* |
|
| Cambios en los resultados de pruebas |
Frecuente |
Hiperbilirrubinemia*, desviaciones del nivel de proteínas respecto a la normalidad*, pérdida de peso, aumento de peso |
* Agrupación de más de un término de MedDRA.
Descripción de reacciones adversas individuales
Reactivación del virus Herpes zoster
Mieloma múltiple
El 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalano y prednisona recibieron profilaxis antiviral. La frecuencia de casos de herpes zóster en este grupo fue del 17 % en pacientes que no recibieron medicamentos antivirales, en comparación con el 3 % en pacientes que recibieron medicamentos antivirales.
Linfoma de células del manto
La profilaxis antiviral se administró a 137 de los 240 pacientes (57 % de los pacientes) que recibieron bortezomib en combinación con el régimen BR-CAP. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron medicamentos antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que los recibieron.
Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)
Linfoma de células del manto
Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace fatal en el 0,8 % de los pacientes (n = 2) en el grupo que recibió tratamiento con el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n = 1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado con el régimen BR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo BR-CAP frente al 1,2 % en el grupo R-CHOP).
Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado
Mieloma múltiple
En estudios en los que bortezomib se utilizó como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona y talidomida (estudio MMY-3010), se observó neuropatía periférica (véase la tabla 9).
Tabla 9
Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (PN) durante el tratamiento de inducción según grado de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento por PN
| Indicadores de neuropatía periférica |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N = 239) |
BDx (N = 239) |
TDx (N = 126) |
BTDx (N = 130) |
|
| Frecuencia de NP (%) |
||||
| Todos los grados de NP |
3 |
15 |
12 |
45 |
| NP ≥ grado 2 |
1 |
10 |
2 |
31 |
| NP ≥ grado 3 |
< 1 |
5 |
0 |
5 |
| Interrupción debido a NP (%) |
< 1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx — vincristina, doxorrubicina, dexametasona; BDx — bortezomib, dexametasona; TDx — talidomida, dexametasona; BTDx — bortezomib, talidomida, dexametasona.
La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.
Linfoma de células del manto
En el estudio LYM-3002, en el que se administró bortezomib junto con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CAP), se observaron casos de aparición de neuropatía periférica (ver tabla 10).
Tabla 10
Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, clasificados por grados de toxicidad y necesidad de interrumpir el tratamiento debido a la NP
| Indicadores de neuropatía periférica |
BR-CAP (N = 240) |
R-CHOP (N = 242) |
| Frecuencia de NP (%) |
||
| Todos los grados de NP |
30 |
29 |
| NP ≥ grado 2 |
18 |
9 |
| NP ≥ grado 3 |
8 |
4 |
| Interrupción debido a NP (%) |
2 |
< 1 |
BR-CAP — bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP — rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.
La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica sensorial, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora y neuropatía periférica sensitomotora.
Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto
En el grupo tratado con BR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento con ambos regímenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo BR-CAP frente al 42 % en el grupo R-CHOP.
Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib al administrarse por vía intravenosa y subcutánea
En un estudio de Fase III, en pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 de toxicidad o superior fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupciones del tratamiento con bortezomib. La frecuencia total de diarrea, dolor abdominal inferior y dolor abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatías periféricas fue un 12-15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatías periféricas de grado 3 o superior fue un 10 % menor, y la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor.
En el 6 % de los pacientes se produjeron reacciones en el lugar de inyección subcutánea, principalmente enrojecimiento. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días, y se requirió modificación de la dosis en 2 pacientes.
En 2 pacientes (1 %) se presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de enrojecimiento.
La frecuencia de eventos letales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La letalidad debida a progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo de administración subcutánea y del 9 % en el grupo de administración intravenosa.
Tratamiento de reinducción en pacientes con recidiva de mieloma múltiple
En un estudio sobre el uso de bortezomib como tratamiento de reinducción, que incluyó a 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple que previamente habían tenido al menos una respuesta parcial al tratamiento con bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de cualquier grado de gravedad y la neuropatía periférica de grado ≥ 3 se observaron en el 40 % y el 8,5 % de los pacientes, respectivamente.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Duración de la validez. 3 años.
Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la luz. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades. No disponibles.
Envase. Polvo para solución inyectable en frasco, 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Baxter Oncology GmbH.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Kantstraße 2, 33790 Halle/Westfalen, Alemania.