INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GLOFTRINID

Composición:

Principio activo: bortezomib;

1 frasco contiene 3,5 mg de bortezomib (en forma de éster borónico de manitol);

tras la reconstitución, 1 ml de solución para inyecciones subcutáneas contiene 2,5 mg de bortezomib;

tras la reconstitución, 1 ml de solución para inyecciones intravenosas contiene 1 mg de bortezomib;

Excipiente: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Polvo para solución para inyecciones.

Propiedades físico-químicas principales: masa o polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Inhibidores del proteasoma. Bortezomib.

Código ATC: L01X G01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción. El bortezomib es un inhibidor del proteasoma que suprime la actividad quimiotripsina-like del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del tránsito de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S provoca la supresión de la proteólisis y una cascada de reacciones que conducen al apoptosis. El bortezomib es altamente selectivo para el proteasoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores y proteasas evaluados, y es más de 1500 veces más selectivo para el proteasoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición del proteasoma se ha calculado in vitro; el bortezomib se disocia del proteasoma con un período de semivida (t1/2) de 20 minutos, demostrando así que la inhibición del proteasoma por bortezomib es reversible. Al inhibir el proteasoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas a través de múltiples vías, incluyendo, entre otras, la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y al apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y la supervivencia celular, la angiogénesis, la interacción célula-célula y la metástasis. En el mieloma, el bortezomib afecta la capacidad de las células del mieloma para interactuar con el microentorno de la médula ósea.

Los estudios experimentales han demostrado que el bortezomib es citotóxico para muchos tipos de células cancerosas y que las células tumorales son más sensibles al apoptosis inducido por bortezomib que las células normales. In vivo, el bortezomib provoca una desaceleración del crecimiento de muchos tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.

Los datos de estudios in vitro, ex vivo y en modelos animales indican que el bortezomib aumenta la diferenciación y actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica en estadio avanzado y que recibieron tratamiento con bortezomib.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² en 11 pacientes con mieloma múltiple y aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media del primer bortezomib en plasma fue de 57 ng/ml y 112 ng/ml, respectivamente. En administraciones posteriores, la concentración máxima media de bortezomib en plasma osciló entre 67 ng/ml y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 ng/ml y 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m².

Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea en dosis de 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple (n=14 en el grupo intravenoso y n=17 en el grupo subcutáneo), la exposición sistémica total tras dosis repetidas (AUClast) fue equivalente entre la vía subcutánea e intravenosa. La concentración máxima (Cmax) tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La relación geométrica media de AUClast fue de 0,99, con un intervalo de confianza del 90 % comprendido entre 80,18-122,80 %.

Reparto. El volumen medio de distribución (Vd) del bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras administraciones únicas o múltiples de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que el bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es del 82,9 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no depende de la concentración.

Metabolismo. En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos y cDNA expresado, el metabolismo del bortezomib se lleva a cabo principalmente por las enzimas del citocromo P450: 3A4, 2C19 y 1A2. La vía principal de metabolismo es la deboronación, que produce dos metabolitos, los cuales posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos deboronados del bortezomib están inactivos como inhibidores del proteasoma 26S.

Eliminación. El t1/2 medio del bortezomib tras administraciones múltiples oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis en comparación con dosis posteriores. El aclaramiento sistémico total medio fue de 102 l/h y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y varió entre 15 l/h y 32 l/h, y entre 18 l/h y 32 l/h tras dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.

Grupos especiales de pacientes

Alteración de la función hepática. El impacto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en un estudio de Fase I durante el primer ciclo de tratamiento con 61 pacientes, principalmente con tumores sólidos y con diversos grados de alteración hepática; las dosis de bortezomib variaron entre 0,5 mg/m² y 1,3 mg/m².

Las alteraciones leves de la función hepática no modificaron el AUC del bortezomib en comparación con pacientes con función hepática normal. Los valores medios de AUC del bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado y grave. Para estos pacientes se recomienda ajuste de la dosis y un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.

Alteración de la función renal. Los estudios farmacocinéticos se realizaron en pacientes con diferentes grados de función renal, clasificados según el aclaramiento de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: pacientes sin alteración renal (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), con alteración leve (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), moderada (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) y grave (CrCL<20 ml/min/1,73 m², n=3). También se incluyeron pacientes en diálisis que recibieron la dosis del medicamento tras la diálisis (n=8). A los pacientes se les administró bortezomib por vía intravenosa en dosis de 0,7-1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición al bortezomib (AUC y Cmax ajustadas por dosis) fue comparable en todos los grupos.

Edad. Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se evaluaron tras la administración de bortezomib dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo a dosis de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2-16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento del bortezomib aumenta con el incremento del área de superficie corporal. El aclaramiento geométrico medio (%CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39 %) l/m² y el t1/2 fue de 100 (44 %) horas. Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros parámetros demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento del bortezomib. Los valores del aclaramiento del bortezomib ajustados por área de superficie corporal en niños fueron comparables a los observados en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del mieloma múltiple, en combinación con melfalán y prednisona, en pacientes que no han recibido tratamiento previo y para quienes no es posible realizar quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de primera línea).

Tratamiento del mieloma múltiple progresivo como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona en pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento y que han sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas o que no son candidatos al trasplante (terapia de segunda línea).

Tratamiento del mieloma múltiple, en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida, en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que son candidatos a quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).

Tratamiento del linfoma de células del manto, en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona, en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que no son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a algún excipiente del medicamento. Enfermedades agudas difusas infiltrativas pulmonares y pericárdicas.

En caso de uso de bortezomib en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos respecto a contraindicaciones adicionales.

Precauciones especiales de seguridad.

Advertencias generales. Gloftrinid es un fármaco citotóxico, por lo que debe tenerse precaución al manipularlo y administrarlo. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.

Debe seguirse estrictamente las normas adecuadas de asepsia al manipular bortezomib, ya que no contiene conservantes.

Se han notificado casos fatales debido a la administración intratecal accidental de bortezomib. El medicamento Gloftrinid debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea.

NO ADMINISTRAR GLOFTRINID POR VÍA INTRATECAL.

Procedimiento adecuado de eliminación. Solo para uso único. El medicamento no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que CYP2D6 tiene escasa influencia sobre el metabolismo del bortezomib, no se espera que los metabolizadores lentos de esta enzima presenten cambios en la distribución general del fármaco.

Estudios de interacción medicamentosa que evaluaron el efecto de la ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa), mostraron un aumento promedio del 35 % en el AUC del bortezomib (IC90 % [de 1,032 a 1,772]) basado en datos de 12 pacientes. Por lo tanto, se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes que reciben bortezomib junto con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, ritonavir).

Los estudios sobre el efecto de omeprazol, un inhibidor potente de CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) no mostraron un impacto significativo en la farmacocinética del bortezomib en 17 pacientes participantes en el estudio.

En estudios sobre el efecto de la rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, con participación de 6 pacientes, se observó una reducción promedio del 45 % en el AUC del bortezomib (tras administración intravenosa). Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con potentes inductores de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hipérico), ya que la eficacia de bortezomib podría reducirse.

En ese mismo estudio, la dexametasona, un inductor débil de CYP3A4, no alteró significativamente la farmacocinética del bortezomib, según datos obtenidos de 7 pacientes.

Los estudios de interacción medicamentosa sobre el efecto del melfalán y la prednisona en la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) con participación de 21 pacientes mostraron un aumento promedio del 17 % en el AUC del bortezomib. Este aumento en el AUC del bortezomib no es clínicamente relevante.

Durante los estudios clínicos, en pacientes diabéticos que tomaban hipoglucemiantes orales, se han registrado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. Los pacientes que toman medicamentos antihiperglucemiantes orales deben controlar el nivel de glucosa en sangre durante el tratamiento con bortezomib y ajustar la dosis de los medicamentos antihiperglucemiantes según sea necesario.

Características de uso.

Si se administra bortezomib en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos. Si se utiliza talidomida, debe prestarse especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.

Uso intratecal. Se han notificado casos fatales por administración errónea, intratecal, de bortezomib. Bortezomib debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR BORTEZOMIB POR VÍA INTRATECAL.

Complicaciones gastrointestinales. El tratamiento con bortezomib puede provocar muy frecuentemente toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han notificado casos de obstrucción intestinal (frecuencia clasificada como poco frecuente), por lo que los pacientes con estreñimiento deben mantenerse bajo vigilancia médica.

Complicaciones hematológicas. La toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia) es muy frecuente durante el tratamiento con bortezomib. En estudios clínicos con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recurrente y en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas más frecuentes fue trombocitopenia reversible. El recuento de plaquetas generalmente alcanzaba su nivel más bajo el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y volvía a niveles basales antes del inicio del siguiente ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, el recuento mínimo de plaquetas observado fue aproximadamente del 40 % del valor inicial en estudios de monoterapia con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple y del 50 % en estudios con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia estuvo relacionada con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas < 75 000/µL, el 90 % de 21 pacientes tuvieron recuentos ≤ 25 000/µL durante el estudio, incluyendo el 14 % con < 10 000/µL; mientras que con un nivel inicial > 75 000/µL, solo el 14 % de 309 pacientes tuvo recuentos ≤ 25 000/µL.

En pacientes con linfoma de células del manto, la trombocitopenia de grado ≥ III fue más frecuente en el grupo que recibió bortezomib (VcR-CAP) que en aquellos tratados con el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de todos los grados de gravedad, así como de hemorragias de grado al menos III, fue similar en ambos grupos. En el grupo VcR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirió transfusión de plaquetas frente al 2,9 % en el grupo R-CHOP.

Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por ello, el recuento de plaquetas debe monitorizarse antes de cada dosis de bortezomib. Debe suspenderse el tratamiento con bortezomib si el recuento de plaquetas disminuye a < 25 000/µL en monoterapia o a ≤ 30 000/µL cuando se administra en combinación con melfalano y prednisona. Debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio del tratamiento con bortezomib, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y factores de riesgo de hemorragia.

Durante el tratamiento con bortezomib, debe realizarse con frecuencia un hemograma completo con recuento de fórmula leucocitaria y conteo de plaquetas. Debe considerarse la posibilidad de transfundir concentrado de plaquetas si clínicamente está indicado.

En pacientes con linfoma de células del manto se han observado casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento de leucocitos generalmente alcanzaba su nivel más bajo el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y volvía a niveles basales antes del inicio del siguiente ciclo. En un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, el 78 % de los pacientes del grupo VcR-CAP recibieron factor estimulante de colonias, frente al 61 % en el grupo R-CHOP. Dado que los pacientes con neutropenia tienen un riesgo aumentado de infecciones, deben vigilarse cuidadosamente los signos de infección y tomarse las medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, debe considerarse el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, debe considerarse la administración profiláctica del factor estimulante de colonias de granulocitos.

Reactivación del virus Herpes zoster. Debe considerarse la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes tratados con bortezomib. En un estudio de fase III con pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (herpes zóster) fue mayor en el grupo que recibió bortezomib + melfalano + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalano + prednisona (4 %).

Entre los pacientes con linfoma de células del manto, la frecuencia de herpes zóster fue del 6,7 % en el grupo VcR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.

Reactivación e infección por virus de la hepatitis B (VHB). Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con bortezomib, debe realizarse un análisis del VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores del VHB y los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente por signos clínicos y parámetros de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib. Debe considerarse la profilaxis antiviral.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham que causó LMP con desenlace fatal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes diagnosticados con LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron dentro de los primeros 12 meses tras el inicio del tratamiento con bortezomib. Debe realizarse una evaluación periódica de los pacientes para detectar nuevos síntomas neurológicos o el empeoramiento de síntomas preexistentes que puedan indicar LMP, lo cual debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, el paciente debe derivarse a un médico con experiencia en su manejo y deben tomarse las medidas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de LMP, debe suspenderse el tratamiento con bortezomib.

Neuropatía periférica. El tratamiento con bortezomib se asocia muy frecuentemente con neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. Generalmente, la frecuencia de neuropatía periférica alcanza su máximo durante el quinto ciclo de tratamiento con bortezomib.

Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes por síntomas de neuropatía, tales como sensación de ardor, hiperestesia, hipostesia, parestesia, molestias, dolor neuropático o debilidad.

En un estudio de fase III que comparó la administración intravenosa frente a subcutánea de bortezomib, la frecuencia de neuropatía periférica de grado II fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso. La neuropatía periférica de grado III ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso.

Ante la aparición o empeoramiento de neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a una evaluación neurológica; puede ser necesaria la modificación de la dosis, del régimen de administración o el cambio a vía subcutánea. La neuropatía se trata con medidas de soporte.

Debe mantenerse una vigilancia periódica de los síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento y realizarse exámenes neurológicos en pacientes que reciben bortezomib en combinación con medicamentos asociados con neuropatía (como talidomida); también debe considerarse la necesidad de reducir la dosis de bortezomib o suspender el tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, puede existir un impacto de la neuropatía autonómica en ciertas reacciones adversas, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su influencia en estas reacciones adversas es limitada.

Convulsiones. En pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones. Debe tenerse especial precaución al tratar pacientes con factores de riesgo de convulsiones.

Hipotensión. La terapia con bortezomib se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y se observa durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (intravenoso) no presentaron síntomas previos de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirió tratamiento para la hipotensión ortostática, y un número menor presentó episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de bortezomib; su mecanismo no está bien definido y podría estar relacionado con neuropatía autonómica. Esta neuropatía puede estar asociada con el uso de bortezomib o este puede agravar una condición subyacente, incluyendo neuropatía diabética o amiloidea. Debe tenerse precaución al tratar pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, que tomen medicamentos con efecto hipotensor o que presenten deshidratación por diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, se recomienda hidratación, administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, debe reducirse la dosis de medicamentos hipotensores. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar al médico ante mareos, sensación de desmayo o pérdida de conciencia.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Se han notificado casos de PRES en pacientes que recibieron bortezomib. PRES es un trastorno neurológico reversible y raro, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión, ceguera y otros trastornos neurológicos y visuales. Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar un escáner cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM). Si se presenta PRES, debe suspenderse el tratamiento con bortezomib.

Insuficiencia cardíaca. Con el uso de bortezomib se han notificado casos de desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva preexistente y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. La retención de líquidos puede provocar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardíaca deben mantenerse bajo vigilancia médica.

Estudios de ECG. Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos, cuya causa no se ha establecido.

Alteraciones de la función pulmonar. En pacientes tratados con bortezomib se han observado raramente casos de enfermedades pulmonares difusas agudas de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener una referencia basal y compararla en caso de posibles alteraciones funcionales pulmonares inducidas por el tratamiento.

Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o el empeoramiento de los existentes (como tos, disnea), debe realizarse un diagnóstico rápido y tomarse las medidas terapéuticas adecuadas. Debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del tratamiento continuado con bortezomib.

En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib para leucemia mieloide aguda recurrente fallecieron por SDRA al inicio del curso de tratamiento. Por ello, no se recomienda este régimen específico de administración simultánea con dosis alta de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con mieloma múltiple, las alteraciones de la función renal son frecuentes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes.

Alteraciones de la función hepática. Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado o grave, la concentración de bortezomib puede aumentar; por lo tanto, estos pacientes deben tratarse con dosis reducidas y vigilarse cuidadosamente por signos de toxicidad.

Reacciones hepáticas. Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con enfermedades concomitantes graves. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la suspensión de bortezomib.

Síndrome de lisis tumoral. Dado que bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe la posibilidad de desarrollar complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con mayor masa tumoral antes del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes y la adopción de medidas preventivas.

Precauciones con la administración concomitante de otros medicamentos. Los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia médica cuando se combina bortezomib con inhibidores potentes del CYP3A4. Debe tenerse precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o del CYP2C9.

Antes de iniciar el medicamento Glofitamid, debe corregirse la función hepática si está alterada y debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes que toman agentes hipoglucemiantes orales.

Reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos. Se han observado con poca frecuencia reacciones mediadas por inmunocomplejos, como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa. Debe suspenderse bortezomib ante la aparición de reacciones graves.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en mujeres y hombres

Debido al potencial genotóxico de bortezomib, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante el tratamiento con bortezomib y durante 8 meses después de finalizarlo. Los pacientes de sexo masculino deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se les debe recomendar no concebir hijos durante el tratamiento con bortezomib y durante 5 meses después de finalizarlo.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib durante el embarazo. Las propiedades teratogénicas de bortezomib no han sido completamente estudiadas.

En estudios preclínicos, bortezomib en dosis máximas toleradas no afectó el desarrollo embrionario en ratas y conejos durante la organogénesis. No se han realizado estudios de desarrollo pre y postnatal en animales. Bortezomib no se recomienda durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con bortezomib. Si bortezomib se administra durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento, el paciente debe informarse sobre el posible efecto adverso para el feto.

La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. Está contraindicada en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos de prevención del embarazo (para más información, véase la instrucción para uso médico de talidomida).

Lactancia

No se sabe si bortezomib se excreta en la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con bortezomib.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto de bortezomib en la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

Bortezomib tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso de bortezomib puede asociarse muy frecuentemente con fatiga, frecuentemente con mareos, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales y raramente con síncope. Por lo tanto, los pacientes deben ser cautelosos al conducir o manejar maquinaria y deben evitar estas actividades si presentan los síntomas mencionados (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con bortezomib debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer, aunque el tratamiento con bortezomib puede realizarse bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico cualificado (véase la sección «Precauciones especiales de seguridad»).

Instrucciones para la preparación de la solución. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico cualificado.

Para administración intravenosa: antes de su uso, el contenido del frasco debe disolverse cuidadosamente en 3,5 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %, utilizando una jeringa del tamaño adecuado, sin retirar el tapón del frasco. La disolución del polvo liofilizado se produce en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente antes de su uso para comprobar la ausencia de partículas y su incoloridad. No se debe utilizar si están presentes partículas o si ha cambiado el color.

Para administración subcutánea: antes de su uso, el contenido del frasco debe disolverse cuidadosamente en 1,0 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %, utilizando una jeringa del tamaño adecuado, sin retirar el tapón del frasco. La disolución se produce en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 2,5 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente antes de su uso para comprobar la ausencia de partículas y su incoloridad. No se debe utilizar si están presentes partículas o si ha cambiado el color.

Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento)

Monoterapia

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Tras alcanzar una respuesta clínica completa, se recomienda realizar 2 ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento, pero sin remisión completa, se recomienda continuar la terapia con bortezomib, pero no más de 8 ciclos en total. Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre la administración de dosis consecutivas de bortezomib.

En caso de aparición de cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto neuropatías, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con bortezomib puede reiniciarse con una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen con la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con bortezomib, salvo que los beneficios esperados superen el riesgo.

Neuropatía dolorosa y/o neuropatía periférica

En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse (véase la tabla 1). Bortezomib debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de neuropatía grave, únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Tabla 1

Ajuste recomendado* de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por bortezomib

Gravedad de la neuropatía	Cambio en la dosis y frecuencia de administración
Grado I (asintomática; disminución de los reflejos tendinosos profundos o parastesia) sin dolor ni pérdida de funciones	La dosis y el régimen de administración no requieren ajuste
Grado I con dolor o Grado II (síntomas de moderada gravedad; limitación de la actividad diaria instrumental)**	Reducir la dosis a 1 mg/m² o cambiar el régimen de tratamiento con bortezomib a 1,3 mg/m² una vez por semana
Grado II con dolor o Grado III (síntomas graves; limitación del autocuidado diario)***	Suspender la administración de bortezomib hasta la desaparición de los síntomas de toxicidad. Posteriormente, reanudar el tratamiento reduciendo la dosis a 0,7 mg/m² una vez por semana
Grado IV (consecuencias que ponen en riesgo la vida; necesidad de intervención inmediata) y/o neuropatía autonómica grave	Descontinuar el uso de bortezomib

* Basado en cambios de dosis en estudios de Fase II y III en mieloma múltiple y en el período poscomercialización.

** La actividad instrumental de la vida diaria incluye cocinar, hacer compras y usar el teléfono.

*** El autocuidado diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos y estar fuera de la cama.

Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre la administración de dosis sucesivas de bortezomib.

La doxorrubicina liposomal pegilada se administra a una dosis de 30 mg/m² en el día 4 del ciclo de tratamiento con bortezomib mediante infusión intravenosa de 1 hora, tras la inyección de bortezomib.

Se debe continuar hasta 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras alcanzar dicha remisión, incluso si esto implica realizar más de 8 ciclos. Los pacientes en quienes el nivel de paraproteína continúe descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras este sea tolerado y se observe respuesta al mismo.

Terapia combinada con dexametasona

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre la administración de dosis sucesivas de bortezomib.

La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con bortezomib.

Los pacientes que presenten respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Para información adicional sobre la dexametasona, véase el prospecto de este medicamento.

Recomendaciones para la ajuste de dosis en terapia combinada para pacientes con mieloma múltiple progresivo

Véanse las recomendaciones para el ajuste de dosis de bortezomib en monoterapia, indicadas anteriormente.

Mieloma múltiple no tratado previamente en pacientes no candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas

Terapia combinada con melfalano y prednisona

El bortezomib debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano y prednisona por vía oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas (véase la tabla 2). En los ciclos 1-4, el bortezomib se administra 2 veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, el bortezomib se administra 1 vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre la administración de dosis sucesivas de bortezomib.

El melfalano y la prednisona se administran por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.

Tabla 2

Régimen de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con melfalano y prednisona

Bortezomib 2 veces por semana (ciclos 1-4)
Semana	1				2		3	4			5		6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1 día	--	--	4 día	8 día	11 día	Descanso	22 día	25 día		29 día	32 día	Descanso
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 día	2 día	3 día	4 día	--	--	Descanso	--	--		--	--	Descanso
Bortezomib 1 vez por semana (ciclos 5-9)
Semana	1				2		3	4		5			6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1 día	--	--	--	8 día		Descanso	22 día		29 día			Descanso
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 día	2 día	3 día	4 día	--		Descanso	--		--			Descanso

M − melfalán, P − prednisona.

Recomendaciones para la ajuste de la dosis y reanudación de la terapia combinada con melfalán y prednisona

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

la cuenta de plaquetas debe ser ≥ 70×10⁹/l y la cuenta absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×10⁹/l; la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Tabla 3

Ajuste de la dosis durante los ciclos subsiguientes de terapia con bortezomib en combinación con melfalán y prednisona

Toxicidad	Cambio de dosis o interrupción del tratamiento
Toxicidad hematológica durante el ciclo: si se desarrolló neutropenia o trombocitopenia de grado IV prolongada, o trombocitopenia con hemorragia en el ciclo anterior	Considerar la reducción de la dosis de melfalano en un 25 % en el siguiente ciclo
si el número de plaquetas ≤ 30×109/l o el número absoluto de neutrófilos ≤ 0,75×109/l en el día de administración de bortezomib (excepto el día 1)	Posponer la administración de la dosis de bortezomib
si se han omitido varias dosis de bortezomib en el ciclo (≥ 3 dosis durante la administración dos veces por semana o ≥ 2 dosis durante la administración una vez por semana)	La dosis de bortezomib debe reducirse un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2)
Toxicidad no hematológica ≥ grado III	El tratamiento con bortezomib debe interrumpirse hasta que los síntomas mejoren al nivel basal o a grado I de gravedad. Posteriormente, se puede reiniciar bortezomib con una reducción de dosis de un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). En caso de dolor neuropático y/o neuropatía periférica dependiente de bortezomib, se debe mantener y/o ajustar la dosis de bortezomib según se indica en la tabla 1.

Para información adicional sobre melfalano y prednisona, véanse las instrucciones de uso para estos medicamentos.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)

Tratamiento combinado con dexametasona

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones sucesivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.

Se recomienda aplicar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.

Tratamiento combinado con dexametasona y talidomida

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 17 días (días 12-28). Este período de 4 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones sucesivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.

La talidomida se administra por vía oral a una dosis de 50 mg/día durante los días 1-14 del ciclo. Si el medicamento es bien tolerado, la dosis debe aumentarse a 100 mg/día durante los días 15-28. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg/día a partir del segundo ciclo (véase la tabla 4).

Se recomiendan 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes con al menos una respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.

Tabla 4

Regimen de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con dexametasona y talidomida en pacientes con mieloma múltiple no tratado candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas

B+Dx	Ciclos 1-4
	Semana	1		2		3
	B (1,3 mg/m²)	Día 1, 4		Día 8, 11		Descanso
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4		Día 8, 9, 10, 11		-
B+ Dx+T	Ciclo 1
	Semana	1	2		3		4
	B (1,3 mg/m²)	Día 1, 4	Día 8, 11		Descanso		Descanso
	T (50 mg)	Diariamente	Diariamente		-		-
	T (100 mg)ᵃ	-	-		Diariamente		Diariamente
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4	Día 8, 9, 10, 11		-		-
	Ciclos 2-4ᵇ
	B (1,3 mg/m²)	Día 1,4	Día 8, 11		Descanso		Descanso
	T (200 mg)ᵃ	Diariamente	Diariamente		Diariamente		Diariamente
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4	Día 8, 9, 10, 11		-		-

B = bortezomib, Dx = dexametasona, T = talidomida.

a – Aumentar la dosis de talidomida a 100 mg a partir de la tercera semana del primer ciclo si se tolera la dosis de 50 mg, y a 200 mg si se tolera la dosis de 100 mg.

b – A los pacientes que presenten respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento, se puede administrar hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento.

Recomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes candidatos a trasplante

Para el ajuste de dosis en caso de neuropatía, véanse las recomendaciones para el ajuste de dosis con bortezomib en monoterapia.

En caso de necesidad de utilizar bortezomib junto con otros agentes quimioterápicos, para información sobre el ajuste de dosis de estos medicamentos ante la aparición de toxicidad, véanse las instrucciones de uso de dichos medicamentos.

Linfoma linfocítico mantelar no tratado previamente

Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP).

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre la administración de dosis sucesivas de bortezomib. Se recomiendan 6 ciclos de tratamiento. A los pacientes en los que la respuesta al tratamiento se evidencie por primera vez durante el sexto ciclo, se recomienda realizar 2 ciclos adicionales de terapia.

Los medicamentos administrados mediante infusiones intravenosas en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas de tratamiento con bortezomib son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorrubicina a 50 mg/m².

La prednisona se administra por vía oral a una dosis de 100 mg/m² en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib.

Recomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes con linfoma linfocítico mantelar no tratado previamente

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

recuento de plaquetas ≥ 100.000 células/µL y recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 células/µL;
recuento de plaquetas ≥ 75.000 células/µL en pacientes con infiltración medular o sequestro esplénico;
nivel de hemoglobina ≥ 8 g/dL;
toxicidad no hematológica regresada al grado I o al nivel basal.

Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con bortezomib ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica ≥ grado III (excepto neuropatía) relacionada con su uso, o ante toxicidad hematológica ≥ grado III. Véanse las recomendaciones para el ajuste de dosis en la tabla 5.

Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, pueden utilizarse factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa en múltiples ocasiones, debe considerarse la posibilidad de utilizar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para el tratamiento de la trombocitopenia.

Tabla 5

Ajuste de dosis durante la terapia en pacientes con linfoma linfocítico mantelar no tratado previamente

Toxicidad	Cambio de dosis o suspensión del tratamiento
Toxicidad hematológica
Neutropenia ≥ grado III acompañada de fiebre, neutropenia grado IV que dura más de 7 días, recuento de plaquetas < 10000 cél/μL.	Debe suspenderse el tratamiento con bortezomib durante un período de hasta 2 semanas, hasta que el recuento absoluto de neutrófilos se recupere a ≥ 750 cél/μL y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/μL. Si después de este tiempo la toxicidad no disminuye (los parámetros sanguíneos no se recuperan a los valores indicados anteriormente), se debe interrumpir el uso de bortezomib. Si la toxicidad disminuye (el recuento absoluto de neutrófilos se recupera a ≥ 750 cél/μL y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/μL), el tratamiento con bortezomib puede reiniciarse con una reducción de dosis de un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).
Si el recuento de plaquetas es < 25000 cél/μL o el recuento absoluto de neutrófilos es < 750 cél/μL en el día de administración de bortezomib (excepto el día 1 de cada ciclo de tratamiento).	Suspender la administración de la dosis de bortezomib.
Toxicidad no hematológica ≥ grado III relacionada con la administración de bortezomib.	El tratamiento con bortezomib debe suspenderse hasta que los síntomas mejoren al menos al grado II de severidad. Posteriormente, bortezomib puede administrarse nuevamente con una reducción de dosis de un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). En caso de dolor neuropático y/o neuropatía periférica dependiente de bortezomib, se debe mantener y/o ajustar la dosis de bortezomib según se indica en la Tabla 1.

Si se administra bortezomib junto con otros agentes quimioterápicos, véanse las instrucciones de uso de esos medicamentos para obtener información sobre la ajuste de dosis en caso de aparición de toxicidad.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Hasta la fecha no existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más.

No se han realizado estudios sobre la administración de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado previamente, que son candidatos al tratamiento con quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de dosis para este grupo de pacientes.

En un estudio sobre la administración de bortezomib en pacientes con linfoma linfocítico de células del manto no tratado previamente, el rango de edad fue de 65 a 74 años en el 42,9 % de los pacientes y de ≥ 75 años en el 10,4 % de los pacientes. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP).

Pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve. En pacientes con alteración hepática moderada o grave, el tratamiento con bortezomib debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola a 0,5 mg/m², según la tolerancia del fármaco por parte del paciente.

Tabla 6

Recomendaciones sobre el cambio de la dosis inicial de bortezomib en pacientes con alteración de la función hepática

Grado de alteración de la función hepática*	Nivel de bilirrubina	Nivel de AST	Corrección de la dosis inicial
Leve	≤ 1,0x LSN	> LSN	No es necesaria
Leve	> 1,0x-1,5x LSN	cualquiera	No es necesaria
Moderado	> 1,5x-3x LSN	cualquiera	Reducción de la dosis de bortezomib a 0,7 mg/m² en el primer ciclo de tratamiento. Posterior aumento de la dosis a 1,0 mg/m² o reducción a 0,5 mg/m² según la tolerabilidad del fármaco.
Grave	> 3x LSN	cualquiera

AST – aspartato aminotransferasa; LSN – límite superior normal.

*Basado en la clasificación del Grupo de Trabajo sobre Disfunción Orgánica del Instituto Nacional del Cáncer de grados de gravedad de alteración de la función hepática (leve, moderada y grave).

Pacientes con alteración de la función renal

La insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no influye en la farmacocinética del bortezomib, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) afecta la farmacocinética del bortezomib. Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse tras la sesión de diálisis.

Vía de administración

El medicamento Gloftrinid 3,5 mg, polvo para solución inyectable, está indicado para administración intravenosa o subcutánea.

Gloftrinid 1 mg, polvo para solución inyectable, está indicado únicamente para administración intravenosa.

Gloftrinid no debe administrarse por otras vías. La administración intratecal accidental del medicamento ha provocado resultados fatales.

Inyección intravenosa

Gloftrinid 3,5 mg, polvo para solución inyectable, está indicado únicamente para administración intravenosa o subcutánea. La solución debe administrarse inmediatamente después de su preparación mediante inyección intravenosa en bolo de 3-5 segundos a través de un catéter intravenoso periférico o central, que debe lavarse tras la inyección con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %. Entre la administración de dosis sucesivas del medicamento Gloftrinid debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Inyección subcutánea

Gloftrinid, solución inyectable lista para usar de 3,5 mg, se administra por vía subcutánea en la región del muslo (derecho o izquierdo) o del abdomen (derecho o izquierdo) en un ángulo de 45-90 grados. Los sitios de inyección deben alternarse.

Si tras la inyección subcutánea del medicamento Gloftrinid se producen reacciones en el lugar de inyección, se puede optar por administrar subcutáneamente una solución menos concentrada de Gloftrinid 3,5 mg (diluida hasta 1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml), o bien pasar a la administración intravenosa.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del bortezomib en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Actualmente no hay datos suficientes para establecer recomendaciones de dosificación en niños.

Sobredosificación

En pacientes, la sobredosificación superior a más del doble de la dosis recomendada se ha asociado con hipotensión arterial aguda y trombocitopenia con resultado fatal.

No se conoce un antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosificación, se recomienda un control cuidadoso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y de la temperatura corporal.

Reacciones adversas

Entre las reacciones adversas graves durante el tratamiento con bortezomib, se han notificado raramente paro cardíaco, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos agudos e infiltrativos, y muy raramente neuropatía autonómica. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, debilidad, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluyendo la sensorial), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupción cutánea, herpes zóster y mialgia.

Mieloma múltiple

Las reacciones adversas que se indican en la Tabla 7 se consideran posiblemente relacionadas con la administración de bortezomib. Estas reacciones adversas se basan en datos agrupados procedentes de 5476 pacientes, de los cuales 3996 recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En general, bortezomib fue administrado para el tratamiento del mieloma múltiple a 3974 pacientes.

Las reacciones adversas se han agrupado según sistemas orgánicos y frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.

Tabla 7

Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple que recibieron bortezomib en ensayos clínicos, y todas las reacciones adversas notificadas en el período poscomercialización, independientemente de la indicación

Sistema de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), neumonía, herpes simple, infección fúngica*
	No frecuente	Infección, infección bacteriana, infecciones virales, sepsis (incluyendo shock séptico), bronconeumonía, infección por virus del herpes, meningoencefalitis herpética#, bacteriemia (incluyendo estafilocócica), orzuelo, gripe, celulitis, infecciones relacionadas con dispositivos de administración, infección de la piel, infecciones de oído, infección estafilocócica, infección dental
	Raro	Meningitis (incluyendo bacteriana), infección por virus de Epstein-Barr, herpes genital, amigdalitis, mastoiditis, síndrome postvirósico de fatiga
Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluyendo quistes y pólipos)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia plasmocítica, carcinoma de células renales, crecimiento tumoral, micosis fungoide, neoplasia benigna*
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Muy frecuente	Trombocitopenia, neutropenia, anemia*
	Frecuente	Leucopenia, linfopenia
	No frecuente	Pancitopenia, fiebre neutropénica, coagulopatía, leucocitosis*, linfadenopatía, anemia hemolítica#
	Raro	Síndrome de coagulación intravascular diseminada, trombocitosis*, síndrome de hiperviscosidad sanguínea, trombopatía, microangiopatía trombótica (incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica), otras enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, diatesis hemorrágica, infiltración linfocítica
Del sistema inmunitario	No frecuente	Edema angioneurítico#, hipersensibilidad*
	Raro	Shock anafiláctico, amiloidosis, reacciones inmunocomplejas mediadas tipo III
Del sistema endocrino	No frecuente	Síndrome de Cushing, hipertiroidismo, alteración en la secreción de la hormona antidiurética
	Raro	Hipotiroidismo
Alteraciones metabólicas	Muy frecuente	Pérdida de apetito
	Frecuente	Deshidratación, hipokalemia, hiponatremia, alteración del nivel de glucosa en sangre, hipocalcemia, alteración de enzimas*
	No frecuente	Síndrome de lisis tumoral, empeoramiento del estado del paciente ª, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hiperkalemia, hipercalcemia, hipernatremia, alteración del nivel de ácido úrico, diabetes mellitus, retención de líquidos
	Raro	Hipermagnesemia, acidosis, alteración del equilibrio electrolítico, hipervolemia, hipocloremia, hipovolemia, hipercloremia, hiperfosfatemia*, trastornos metabólicos, deficiencia de vitaminas del grupo B, deficiencia de vitamina B12, gota, aumento del apetito, intolerancia al alcohol
Del estado psíquico	Frecuente	Alteraciones del estado de ánimo y sensaciones, trastorno de ansiedad, trastornos del sueño*
	No frecuente	Trastorno psíquico, alucinaciones, trastorno psicótico, confusión mental, excitación
	Raro	ideas suicidas*, trastorno de adaptación, delirio, disminución de la libido
Del sistema nervioso	Muy frecuente	Neuropatía, neuropatía periférica sensitiva, disestesia, neuralgia*
	Frecuente	Neuropatía motora, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), vértigo, disgeusia, letargo, cefalea
	No frecuente	Tremor, neuropatía periférica sensitivo-motora, discinesia, alteración de la coordinación y el equilibrio, pérdida de memoria (sin demencia), encefalopatía, síndrome de encefalopatía posterior reversible#, neurotoxicidad, trastornos convulsivos, neuralgia posherpética, trastornos del habla, síndrome de piernas inquietas, migraña, ciática, trastornos de atención, alteración de reflejos*, parosmia
	Raro	Hemorragia cerebral, hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea), edema cerebral, accidente isquémico transitorio, coma, alteración del sistema nervioso autónomo, neuropatía autónoma, parálisis del nervio craneal, parálisis, paresia*, presíncope, síndrome de afectación del tronco encefálico, trastorno cerebrovascular, lesión de raíces nerviosas, hiperactividad psicomotora, compresión de la médula espinal, otros trastornos cognitivos, disfunción motora, otros trastornos del sistema nervioso, radiculitis, salivación, hipotonía, síndrome de Guillain-Barré#, polineuropatía desmielinizante#
De los órganos de la visión	Frecuente	Edema ocular, alteración de la visión, conjuntivitis*
	No frecuente	Hemorragias oculares, infecciones de párpados, chalazión#, blefaritis#, inflamación ocular, diplopía, sequedad ocular, irritación ocular*, dolor ocular, aumento de la lagrimation, secreción ocular
	Raro	Lesión corneal, exoftalmos, retinitis, escotoma, otras enfermedades oculares (y de párpados), dacrioadenitis adquirida, fotofobia, fotopsia, neuropatía del nervio óptico#, grados variables de alteración visual (hasta ceguera)
Del oído y del aparato vestibular	Frecuente	Vertigo*
	No frecuente	Disacusia (incluyendo tinnitus), pérdida auditiva (hasta sordera), molestias en el oído
	Raro	Hemorragia de oído, neuritis vestibular, otras enfermedades del oído
Trastornos cardíacos	No frecuente	Tamponamiento cardíaco#, shock cardiorrespiratorio, fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), insuficiencia cardíaca (incluyendo ventricular izquierda y derecha), arritmia, taquicardia, palpitaciones, angina de pecho, pericarditis (incluyendo derrame pericárdico), cardiomiopatía, disfunción ventricular*, bradicardia
	Raro	Flutter auricular, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular, trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico), aleteo-flutter, angina inestable, alteraciones valvulares cardíacas*, insuficiencia de la arteria coronaria, paro del nódulo sinusal
Del sistema vascular	Frecuente	Hipotensión, hipotensión ortostática, hipertensión
	No frecuente	Alteración de la circulación cerebral#, trombosis venosa profunda, hemorragia, tromboflebitis (incluyendo superficial), colapso vascular (incluyendo shock hipovolémico), flebitis, sofocos, hematoma (incluyendo perinefral), alteración de la circulación periférica, vasculitis, hiperemia (incluyendo ocular)
	Raro	Embolia de vasos periféricos, edema linfático, palidez, eritromelalgia, dilatación vascular, decoloración vascular, insuficiencia venosa
Del sistema respiratorio	Frecuente	Disnea, hemorragia nasal, infección de vías respiratorias altas/bajas, tos*
	No frecuente	Embolia pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar (incluyendo agudo), hemorragia pulmonar intraalveolar#, broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipoxemia, empeoramiento de la permeabilidad de las vías respiratorias, hipoxia, pleuritis, hipo, rinorrea, disfonía, respiración sibilante
	Raro	Insuficiencia pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, apnea, neumotórax, colapso pulmonar, hipertensión pulmonar, hemoptisis, hiperventilación pulmonar, ortopnea, neumonitis, alcalosis respiratoria, taquipnea, fibrosis pulmonar, trastornos bronquiales*, hipocapnia, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, sensación de opresión en la garganta, sequedad de garganta, aumento de secreción de vías respiratorias superiores, irritación de garganta, síndrome de tos de vías respiratorias superiores
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuente	Náuseas y vómitos, diarrea, estreñimiento
	Frecuente	Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas), dispepsia, estomatitis, distensión abdominal, dolor orofaríngeo, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en región esplénica), enfermedades bucales*, meteorismo
	No frecuente	Pancreatitis (incluyendo crónica), vómitos con sangre, hinchazón de labios, obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción de intestino delgado, íleo), molestias abdominales, úlcera bucal, enteritis, gastritis, hemorragias gingivales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis (incluyendo causada por Clostridium difficile), colitis isquémica#, inflamación del tracto gastrointestinal, disfagia, síndrome del intestino irritable, otros trastornos gastrointestinales, lengua saburral, trastorno de la motilidad gastrointestinal, enfermedades de glándulas salivales*
	Raro	Pancreatitis aguda, peritonitis, hinchazón de lengua, ascitis, esofagitis, queilitis, incontinencia fecal, atonía del esfínter anal, fecaloma, úlceras y perforaciones gastrointestinales, hiperplasia gingival, megacolon, secreciones rectales, formación de ampollas en orofaringe*, dolor en labios, periodontitis, fisura anal, alteración del ritmo de defecación, proctalgia, evacuaciones anormales
Del sistema hepatobiliar	Frecuente	Alteración de los niveles de enzimas hepáticas*
	No frecuente	Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos), hepatitis*, colestasis
	Raro	Insuficiencia hepática, hepatomegalia, síndrome de Budd-Chiari, hepatitis por citomegalovirus, hemorragia hepática, litiasis biliar
De la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Erupción cutánea, prurito, eritema, sequedad de la piel
	No frecuente	Eritema multiforme, urticaria, dermatosis neutrofílica febril aguda, erupciones cutáneas tóxicas, necrólisis epidérmica tóxica#, síndrome de Stevens-Johnson#, dermatitis, enfermedades del cabello, petequias, equimosis, irritación cutánea, púrpura, endurecimiento de la piel, psoriasis, hiperhidrosis, sudoración nocturna, úlceras por presión#, acné, ampollas, alteraciones cutáneas
	Raro	Reacciones cutáneas, infiltración linfocítica de Jessner, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, hemorragia subcutánea, livedo reticularis, induración de la piel, pápula, reacciones de fotosensibilidad, seborrea, sudor frío, trastornos cutáneos, eritrosis, úlceras cutáneas, enfermedades de las uñas
Del aparato musculoesquelético	Muy frecuente	Dolor musculoesquelético*
	Frecuente	Calambres musculares*, dolor en extremidades, debilidad muscular
	No frecuente	Tirones musculares, hinchazón articular, artritis, rigidez articular, miopatía, sensación de pesadez
	Raro	Rabdomiólisis, síndrome de la articulación temporomandibular, fístula, derrame articular, dolor en la mandíbula, enfermedades óseas, infecciones e inflamaciones del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo*, quiste sinovial
Del riñón y del sistema urinario	Frecuente	Insuficiencia renal*
	No frecuente	Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, infección del tracto urinario, signos y síntomas de trastornos del tracto urinario, hematuria, retención urinaria, trastornos de la micción, proteinuria, azotemia, oliguria, polaquiuria
	Raro	Irritación de la vejiga urinaria
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	No frecuente	Hemorragia vaginal, dolor genital*, disfunción eréctil
	Raro	Trastornos testiculares*, prostatitis, trastornos de glándulas mamarias en mujeres, sensibilidad de los epidídimos, inflamación de los epidídimos, dolor pélvico, úlceras vulvares
Trastornos congénitos, familiares y genéticos	Raro	Aplasia, malformaciones del tracto gastrointestinal, ictiosis
Complicaciones generales y reacciones en el sitio de administración	Muy frecuente	Pirexia*, fatiga, astenia
	Frecuente	Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, dolor, fiebre
	No frecuente	Alteración del estado físico general, edema facial, reacción en el sitio de inyección, enfermedad de mucosas, dolor en el pecho, alteración de la marcha, sensación de frío, extravasación, complicación relacionada con catéter, sensación de sed, molestias en el pecho, sensación de cambio de temperatura corporal, dolor relacionado con la inyección*
	Raro	Resultado letal (incluyendo muerte súbita), insuficiencia multiorgánica, hemorragia en el sitio de administración, hernia (incluyendo hiatal), alteración de la cicatrización, inflamación, flebitis en el sitio de inyección, dolor, úlcera, irritación, dolor no cardiaco en el pecho, dolor en el sitio de inserción del catéter, sensación de cuerpo extraño
Cambios en parámetros de laboratorio	Frecuente	Pérdida de peso
	No frecuente	Hiperbilirrubinemia, desviación del nivel de proteínas respecto a lo normal, aumento de peso, alteración en análisis de sangre*, aumento de proteína C reactiva
	Raro	Desviación de los gases sanguíneos respecto a lo normal, alteración en ECG (incluyendo prolongación del intervalo QT), desviación del índice de normalización internacional respecto a lo normal, aumento de acidez gástrica, aumento del grado de agregación plaquetaria, aumento del nivel de troponina I, identificación del virus en reacciones serológicas, alteración en análisis de orina*
Complicaciones procedimentales	No frecuente	Caídas, confusión mental
	Raro	Reacciones transfusionales, fracturas, temblor, lesión facial, lesión articular, quemaduras, roturas de piel, dolor procedimental, lesiones por radiación
Procedimientos quirúrgicos y médicos	Raro	Activación de macrófagos

* Agrupación de más de un término de MedDRA.

De fuentes poscomercialización.

ª Deterioro del estado del paciente: término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala nutrición e inactividad física, frecuentemente asociado con deshidratación, depresión, disfunción inmunitaria y niveles bajos de colesterol. El deterioro del estado del paciente no es una enfermedad ni un síndrome específico; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de una condición física, mental o psicosocial subyacente.

Linfoma del manto

El perfil de seguridad de bortezomib en 240 pacientes con linfoma del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHOP), fue generalmente similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib en terapia combinada (VcR-CAP) fueron infección por virus de la hepatitis B (<1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de casos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma del manto se asoció con una frecuencia ≥ 5 % mayor de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), casos de neuropatía periférica sensorial, hipertensión arterial, fiebre, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, con una frecuencia similar o mayor en el grupo de tratamiento con VcR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada VcR-CAP, se muestran en la Tabla 8. También se incluyen las reacciones adversas observadas en el grupo de tratamiento con VcR-CAP que, según la evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con bortezomib, basándose en la experiencia de uso durante estudios en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas se agrupan por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100), rara (≥1/10.000 a <1/1.000), muy rara (<1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 8

Sistema de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Muy frecuente	Neumonía*
	Frecuente	Sepsis (incluyendo shock séptico), herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), infección por virus del herpes, infecciones bacterianas, infecciones de las vías respiratorias altas/bajas, infección fúngica, herpes simple
	Infrecuente	Hepatitis B, infecciones*, bronconeumonía
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Muy frecuente	Trombocitopenia, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia*
	Infrecuente	Pancitopenia*
Del sistema inmunitario	Frecuente	Hipersensibilidad*
	Infrecuente	Reacción anafiláctica
Alteraciones metabólicas	Muy frecuente	Pérdida de apetito
	Frecuente	Hipocalemia, alteraciones en los niveles de glucosa en sangre, hiponatremia, diabetes mellitus, retención de líquidos
	Infrecuente	Síndrome de lisis tumoral
Del sistema psíquico	Frecuente	Alteraciones del sueño*
Del sistema nervioso	Muy frecuente	Neuropatía sensorial periférica, disestesia, neuralgia
	Frecuente	Neuropatía, neuropatía motora, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), encefalopatía, vértigo, disgeusia*, neuropatía autonómica
	Infrecuente	Alteraciones del sistema nervioso autónomo
Del órgano de la visión	Frecuente	Alteraciones visuales*
Del oído y del laberinto	Frecuente	Disacusia (incluyendo tinnitus)*
	Infrecuente	Vértigo*, pérdida auditiva (hasta sordera)
Del corazón	Frecuente	Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), arritmia, insuficiencia cardíaca (incluyendo ventricular izquierda y derecha), isquemia miocárdica, disfunción ventricular*
	Infrecuente	Alteraciones cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico)
De los vasos sanguíneos	Frecuente	Hipertensión, hipotensión, hipotensión ortostática
Del aparato respiratorio	Frecuente	Disnea, tos, hipo
	Infrecuente	Síndrome de distrés respiratorio agudo, embolia pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo agudo)
Del tubo digestivo	Muy frecuente	Náuseas y vómitos, diarrea, estomatitis*, estreñimiento
	Frecuente	Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas), distensión abdominal, dispepsia, dolor orofaríngeo, gastritis, úlceras en la cavidad oral, molestias abdominales, disfagia, inflamación del tubo digestivo, dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal y dolor en el área del bazo), enfermedades de la cavidad oral*
	Infrecuente	Colitis (incluyendo causada por Clostridium difficile)*
Del sistema hepatobiliar	Frecuente	Hepatotoxicidad (incluyendo alteraciones hepáticas)
	Infrecuente	Insuficiencia hepática
De la piel y de los tejidos subcutáneos	Muy frecuente	Enfermedades del cabello*
	Frecuente	Picazón, dermatitis, erupción cutánea*
Del aparato locomotor	Frecuente	Espasmos musculares, dolor músculo-esquelético, dolor en extremidades
De los riñones y del sistema urinario	Frecuente	Infecciones del tracto urinario*
Complicaciones generales y reacciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Pirexia*, fatiga, astenia
	Frecuente	Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, reacción en el lugar de inyección, fiebre
Alteraciones en pruebas de laboratorio	Frecuente	Hiperbilirrubinemia, desviación del nivel de proteína respecto a lo normal, pérdida de peso, aumento de peso

* Agrupación de más de un término de MedDRA.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reactivación del virus del herpes zóster

Mieloma múltiple

La profilaxis antiviral se administró al 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalano y prednisona. La frecuencia de casos de herpes zóster en este grupo fue del 17 % en pacientes que no recibieron agentes antivirales en comparación con el 3 % en pacientes que sí los recibieron.

Linfoma de células del manto

La profilaxis antiviral se administró al 57 % de los pacientes que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen BcR-CAP. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí los recibieron.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)

Linfoma de células del manto

Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace letal en el 0,8 % de los pacientes (n=2) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n=1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen BcR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo BcR-CAP frente al 1,2 % en el grupo R-CHOP).

Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado

Mieloma múltiple

En estudios en los que se utilizó bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona y talidomida (estudio MMY-3010), se observó neuropatía periférica (ver tabla 9).

Tabla 9

Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (NP) durante el tratamiento de inducción según grado de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento por NP

Indicadores de neuropatía periférica	IFM-2005-01		MMY-3010
Indicadores de neuropatía periférica	VDDx (N=239)	BDx (N=239)	TDx (N=126)	BTDx (N=130)
Frecuencia de NP (%)
Todos los grados de NP	3	15	12	45
≥ Grado II de NP	1	10	2	31
≥ Grado III de NP	˂1	5	0	5
Interrupción del tratamiento por NP (%)	˂1	2	1	5

VDDx=vincristina, doxorrubicina, dexametasona; BDx=bortezomib, dexametasona; TDx=talidomida, dexametasona;
BTDx=bortezomib, talidomida, dexametasona.

La neuropatía periférica incluye neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

Tabla 10

Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, según grados de toxicidad y necesidad de interrumpir el tratamiento debido a la NP

Indicadores de neuropatía periférica	BR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Frecuencia de NP (%)
Todos los grados de NP	30	29
≥ Grado II de NP	18	9
≥ Grado III de NP	8	4
Interrupción del tratamiento debido a NP (%)	2	<1

BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisolona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona; PN = neuropatía periférica.

La neuropatía periférica incluye neuropatía sensorial periférica, neuropatía periférica, neuropatía motora periférica y neuropatía sensitomotora periférica.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

En el grupo tratado con BR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento con ambos regímenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo BR-CAP frente al 48 % en el grupo R-CHOP.

Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib al administrarse por vía intravenosa y subcutánea

En un estudio de fase III, en pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas de grado III de toxicidad o superior relacionadas con el tratamiento fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupciones del tratamiento con bortezomib. La frecuencia total de diarrea, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatía periférica fue un 12-15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatía periférica de grado III o superior fue un 10 % menor, y la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor.

En el 6 % de los pacientes ocurrieron reacciones en el sitio de inyección subcutánea, principalmente enrojecimiento. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días, y fue necesaria una modificación de la dosis en 2 pacientes.

Dos pacientes (1 %) presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de enrojecimiento.

La frecuencia de casos fatales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La frecuencia de mortalidad debida a progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo de administración subcutánea y del 9 % en el grupo de administración intravenosa.

Tratamiento de reinducción en pacientes con recidiva de mieloma múltiple

En un estudio de tratamiento de reinducción con bortezomib en 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple que previamente habían respondido al menos parcialmente a un tratamiento que incluía bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados de gravedad y la neuropatía periférica de grado ≥ III se observaron en el 40 % y el 8,5 % de los pacientes, respectivamente.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: http://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez.

Frasco cerrado

3 años.

Solución preparada

Se ha demostrado estabilidad química y física durante 8 horas a 25 °C/60 % de humedad en la oscuridad, tanto en el frasco como en la jeringa de polipropileno.

Desde el punto de vista microbiológico, si el método de disolución/dilución no excluye el riesgo de contaminación microbiana, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento durante su uso corren por cuenta del usuario.

Condiciones de almacenamiento.

El frasco debe conservarse en su envase exterior de cartón para evitar el contacto con la luz. Este medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su almacenamiento.

Para obtener información sobre las condiciones de almacenamiento tras la dilución del medicamento, véase la sección «Período de validez».

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto aquellos especificados en la sección «Instrucciones de uso y dosis» («Instrucciones para la preparación de la solución»).

Envase.

3,5 mg de polvo para solución inyectable en un frasco de vidrio con tapón de goma y tapa de seguridad.

Cada caja de cartón contiene un frasco para uso único.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

ALKALOID AD Skopje.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bulevar Aleksandra Makedonskog, 12, Skopje, 1000, República de Macedonia del Norte.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.