INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku GLOFTRINID

SkÅ ad:

substancja czynna: bortezomib;

1 butelka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci mannozolu boranowego);

po rozcieÅ czeniu 1 ml roztworu do iniekcji podÅ adÅ skÃ rnych zawiera 2,5 mg bortezomibu;

po rozcieÅ czeniu 1 ml roztworu do iniekcji wÅ trÄ nievenoznych zawiera 1 mg bortezomibu;

substancja pomocnicza: manitol (E 421).

PostaÄ preparatu. Proszek do roztworu do iniekcji.

GÅ wne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: masa lub proszek biaÅ y lub prawie biaÅ y.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i Å rodki immunomodulujÄ ce. Inhibitory proteasomÃ w. Bortezomib.

Kod ATC: L01X G01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Bortezomib jest inhibitorem proteasomów, który hamuje działanie proteasomu 26S o charakterze chymotrypsyny w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy uczestniczący w rozkładzie głównych białek. Ten szlak odgrywa kluczową rolę w regulacji obiegu określonych białek, a tym samym utrzymuje homeostazę wewnątrz komórki. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy i kaskady reakcji, które kończą się apoptozą. Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. W stężeniu 10 μM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby sprawdzonych receptorów i proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem półtrwania (t1/2) wynoszącym 20 minut, co wskazuje, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Bortezomib, powodując hamowanie proteasomu, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym, ale nie tylko, poprzez zmianę białka regulatorowego kontrolującego cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest konieczna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji komórka-komórka oraz przerzutów. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do interakcji ze środowiskiem mikroskopowym szpiku kostnego.

Badania wykazały, że bortezomib jest cytotoksyczny wobec wielu typów komórek nowotworowych i że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na wywołaną przez bortezomib apoptozę niż komórki normalne. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu ludzkich nowotworów eksperymentalnych, w tym szpiczaka mnego.

Dane badań in vitro, ex vivo oraz modeli na zwierzętach wskazują, że bortezomib zwiększa różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Te efekty obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy jednocześnie cierpieli na zaawansowaną chorobę osteolityczną i otrzymywali bortezomib.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po dożylnej iniekcji bolusowej dawek 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m² u 11 pacjentów ze szpiczakiem mnogim i klirensie kreatyniny powyżej 50 ml/min średnie maksymalne stężenie pierwszej dawki bortezomibu w osoczu wynosiło odpowiednio 57 ng/ml i 112 ng/ml. Przy kolejnych podawaniach średnie maksymalne stężenie bortezomibu w osoczu obserwowano w zakresie od 67 ng/ml do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 89 ng/ml do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².

Po dożylnej iniekcji bolusowej lub podskórnej iniekcji w dawce 1,3 mg/m² u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (n=14 w grupie dożylnej i n=17 w grupie podskórnej) całkowite oddziaływanie systemowe po podaniu dawek powtarzanych (AUClast) było równoważne dla podania podskórnego i dożylnego. Maksymalne stężenie (Cmax) po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) było niższe niż po podaniu dożylnej (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunku AUClast wyniosło 0,99, a 90% przedział ufności wyniósł 80,18–122,80%.

Rozkład. Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu wynosił od 1659 do 3294 litrów przy podawaniu jednorazowym lub wielokrotnym dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Wskazuje to na znaczący rozkład bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniu bortezomibu 0,01–1,0 μg/ml wiązanie leku z białkami krwi wynosiło 82,9%. Frakcja bortezomibu związana z białkami osocza krwi nie zależała od stężenia.

Metabolizm. W badaniach in vitro z mikrosomami wątroby człowieka i wyrażoną kDNA metabolizm bortezomibu zachodził głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deboronacja prowadząca do dwóch metabolitów, które następnie poddawane są hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity bortezomibu pozbawione boru są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.

Wydalanie. Średni t1/2 bortezomibu po wielokrotnym podawaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest szybciej wydalany po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wynosił 102 l/h i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² odpowiednio oraz wynosił od 15 l/h do 32 l/h i od 18 l/h do 32 l/h po podaniu kolejnych dawek 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² odpowiednio.

Grupy specjalne pacjentów

Zaburzenia funkcji wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniach fazy I w pierwszym cyklu leczenia z udziałem 61 pacjentów, głównie z nowotworami litymi i różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby; dawki bortezomibu wahały się od 0,5 mg/m² do 1,3 mg/m².

Lekkie zaburzenia funkcji wątroby nie zmieniały AUC bortezomibu w porównaniu z funkcją wątroby w normie. Średnie wartości AUC bortezomibu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U tych pacjentów zaleca się dostosowanie dawki i staranne monitorowanie w trakcie leczenia.

Zaburzenia funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem funkcji nerek, podzielonych według klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: pacjenci bez zaburzeń funkcji nerek (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), z lekkimi zaburzeniami funkcji nerek (CrCL=40–59 ml/min/1,73 m², n=10), umiarkowanymi (CrCL=20–39 ml/min/1,73 m², n=9) oraz ciężkimi (CrCL<20 ml/min/1,73 m², n=3). Do badań włączono również pacjentów poddawanych dializie, którzy otrzymywali dawkę leku po dializie (n=8). Pacjentom podawano dożylne dawki bortezomibu 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (AUC i Cmax standaryzowane pod względem dawki) było porównywalne we wszystkich grupach.

Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podawaniu bortezomibu dwa razy w tygodniu drogą dożylną w dawce 1,3 mg/m² u 104 dzieci (2–16 lat) z ostrym białaczkiem limfoblastycznym lub ostrą białaczką szpikową. Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetyki wartość klirensu bortezomibu wzrastała wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) l/h/m², objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) l/m², t1/2 – 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu pod względem powierzchni ciała inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci skorygowane pod względem powierzchni ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z melphalanem i prednizonem u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia pierwszej linii).

Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego jako monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej z pegylowanym liposomalnym doksorubicyną lub dexametazonem u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii i u których przeprowadzono przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego lub którzy nie są kandydatami do przeszczepienia (terapia drugiej linii).

Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i którzy są kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia indukcyjna).

Leczenie chłoniaka typu mantli w ramach terapii skojarzonej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub substancję pomocniczą leku. Oste rozlane, naciekowe choroby płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków w celu uzyskania informacji o dodatkowych przeciwwskazaniach.

Środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia. Gloftrynid – lek cytotoksyczny, dlatego należy zachować ostrożność podczas jego rozpuszczania i stosowania. Zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą.

Należy ściśle przestrzegać odpowiednich zasad aseptyki podczas manipulacji bortezomibem, ponieważ nie zawiera on środków konserwujących.

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego podania bortezomibu do przestrzeni podpajęczynówkowej. Lek Gloftrynid należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie.

NIE STOSOWAĆ GLOFTRYNIDU DO PRZESTRZENI PODPAJĘCZYNÓWKOWEJ.

Zasady prawidłowego usuwania odpadów. Jedynie do jednorazowego użytku. Nieużywany lek lub jego pozostałości należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ na metabolizm bortezomibu, u osób wolnych metabolizatorów tego enzymu nie oczekuje się zmian w ogólnym rozkładzie leku.

Badania interakcji leków oceniające wpływ klotrimazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) wykazały średnie zwiększenie AUC bortezomibu o 35 % (90 % CI [od 1,032 do 1,772]) na podstawie danych uzyskanych od 12 pacjentów. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów otrzymujących bortezomib równocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak klotrimazol, rytonawir).

Badania dotyczące wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu u 17 pacjentów uczestniczących w badaniu.

W badaniach dotyczących wpływu ryfampycyny, silnego induktora CYP3A4, z udziałem 6 pacjentów stwierdzono średnie zmniejszenie AUC bortezomibu (po podaniu dożylnej) o 45 %. Dlatego jednoczesne stosowanie bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampycyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital oraz ekstrakt z zielonego rdestu) nie jest zalecane, ponieważ skuteczność bortezomibu może być obniżona.

W tym samym badaniu dexametazon, słabszy induktor CYP3A4, nie powodował istotnych zmian farmakokinetyki bortezomibu na podstawie danych uzyskanych od 7 pacjentów.

Badania interakcji leków oraz wpływu melphalanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) z udziałem 21 pacjentów wykazały średnie zwiększenie AUC bortezomibu o 17 %. Takie zwiększenie AUC bortezomibu nie jest klinicznie istotne.

W trakcie badań klinicznych u chorych na cukrzycę stosujących doustne leki hipoglikemiczne odnotowano przypadki hipoglikemii i hiper- glikemii. Pacjenci stosujący doustne leki przeciwcukrzycowe powinni kontrolować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych podczas leczenia bortezomibem.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

W przypadku stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z instrukcjami do tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy zwrócić szczególną uwagę na diagnostykę ciąży oraz środki antykoncepcyjne.

Zastosowanie do opon mózgowo-rdzeniowych. Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego, do opon mózgowo-rdzeniowych, podania bortezomibu. Bortezomib należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.

Powikłania ze strony przewodu pokarmowego. Leczenie bortezomibem może bardzo często powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zgłaszano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka), dlatego pacjentów z zaparciem należy dokładnie monitorować.

Powikłania hematologiczne. Bardzo często obserwuje się toksyczność hematologiczną (trombocytopenia, neutropenia i anemia) podczas stosowania bortezomibu. W badaniach klinicznych stosowania bortezomibu u pacjentów z nawracającym szpiczakiem plazmocytowym oraz stosowania bortezomibu w ramach terapii kombinowanej z rytyksymabą, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczonym limfoma osłonkową, jednym z najczęściej obserwowanych hematologicznych działań niepożądanych była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie obserwowano kumulatywnej trombocytopenii. Średnio najniższa zarejestrowana liczba płytek krwi wynosiła około 40 % wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów z szpiczakiem plazmocytowym oraz 50 % w badaniach z zastosowaniem bortezomibu u pacjentów z limfoma osłonkową. U pacjentów z postępującym szpiczakiem nasilenie trombocytopenii było powiązane z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy początkowej liczbie płytek krwi < 75 000/μl u 90 % z 21 pacjentów liczba płytek krwi była ≤ 25 000/μl w trakcie badań, w tym u 14 % < 10 000/μl, natomiast przy początkowej liczbie płytek krwi > 75 000/μl tylko u 14 % z 309 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25 000/μl.

U pacjentów z limfoma osłonkową trombocytopenia ≥ III stopnia nasilenia występowała częściej w grupie pacjentów stosujących bortezomib (VcR-CAP) niż u pacjentów otrzymujących leczenie według schematu R-CHOP (rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrysztyna i prednizolon). Ogólna częstość występowania krwawień wszystkich stopni nasilenia, jak i krwawień co najmniej III stopnia nasilenia, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej według schematu VcR-CAP 22,5 % pacjentów wymagało przetoczenia masy płytkowej w porównaniu do 2,9 % pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego liczbę płytek krwi należy kontrolować przed każdą dawką bortezomibu. Należy wstrzymać terapię bortezomibem, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μl przy monoterapii lub poniżej ≤ 30 000/μl podczas stosowania w połączeniu z melflanem i prednizolonem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia bortezomibem, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz czynników ryzyka krwawień.

Podczas terapii bortezomibem należy często wykonywać morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetoczenia masy płytkowej, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

U pacjentów z limfoma osłonkową obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie obserwowano kumulatywnej neutropenii. Liczba leukocytów była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W badaniu zastosowania bortezomibu u pacjentów z limfoma osłonkową, czynnik stymulujący kolonie granulocytów otrzymało 78 % pacjentów w grupie leczonej według schematu VcR-CAP i 61 % pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju infekcji, należy monitorować ich pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W leczeniu toksyczności hematologicznej należy rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało kilkukrotnie opóźnione, należy rozważyć możliwość profilaktycznego zastosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów.

Reaktywacja wirusa Herpes zoster. Należy rozważyć konieczność profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych bortezomibem. W trakcie badań III fazy z udziałem pacjentów z nieleczonym szpiczakiem plazmocytowym ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (opryszczu półpasca) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melflan + prednizolon (14 %) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących kombinację melflan + prednizolon (4 %).

Wśród pacjentów z limfoma osłonkową częstość występowania opryszczu półpasca wyniosła 6,7 % w grupie leczonej według schematu VcR-CAP i 1,2 % w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBW). Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytyksymabu w połączeniu z bortezomibem należy wykonać badanie na HBW u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie monitorować nosicieli HBW i pacjentów z przeszłością zapalenia wątroby typu B pod kątem objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych w trakcie i po leczeniu kombinowanym rytyksymabem i bortezomibem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej.

Postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia (PML). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama, prowadzącej do PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których zdiagnozowano PML, otrzymywali w przeszłości lub równocześnie z bortezomibem terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić podczas różnicowania chorób układu nerwowego centralnego (CNS). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu PML i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia diagnozy PML należy odstawić leczenie bortezomibem.

Neuropatia obwodowa. Leczenie bortezomibem jest bardzo często związane z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednakże zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z lub bez współistniejącej czuciowej neuropatii obwodowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w 5. cyklu leczenia bortezomibem.

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipostezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W trakcie badań III fazy, w których porównywano dożylne i podskórne podawanie bortezomibu, częstość neuropatii obwodowej II stopnia nasilenia wyniosła 24 % w grupie podskórnej i 41 % w grupie dożylnej. Neuropatia obwodowa III stopnia nasilenia występowała u 6 % pacjentów w grupie podskórnej i u 16 % pacjentów w grupie dożylnej.

W przypadku pojawienia się lub nasilenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni przejść badanie neurologiczne; może być konieczna korekta dawki, trybu stosowania lub zmiana drogi podania na podskórną. Neuropatię leczono środkami wspomagającymi.

Należy prowadzić regularną obserwację objawów neuropatii spowodowanej leczeniem oraz przeprowadzać badania neurologiczne u pacjentów leczonych bortezomibem w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy również rozważyć konieczność zmniejszenia dawki bortezomibu lub odstawienia leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej możliwe jest działanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostre zaparcie z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.

Drżenia. U pacjentów z drżeniami lub z przeszłością padaczki zgłaszano rzadkie przypadki drżeń. W leczeniu pacjentów z dowolnymi czynnikami ryzyka drżeń należy zachować szczególną ostrożność.

Hipotensja. Terapia bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/posturalną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i pojawia się w całym okresie leczenia. Pacjenci, u których rozwinęła się hipotensja ortostatyczna po podaniu bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem bortezomibem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna/posturalna nie była jednoznacznie związana z dożylnym wlewem bortezomibu, mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Może być związana z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być spowodowana stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać stan podstawowy, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z przeszłością utraty przytomności i stosujących leki o działaniu hipotensyjnym, a także w przypadku odwodnienia na tle biegunki lub wymiotów. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej zaleca się nawodnienie, podanie glikokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku zawrotów głowy, stanu przedobrzękowego lub utraty przytomności.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES). Zgłaszano przypadki PRES u pacjentów stosujących bortezomib. PRES to rzadkie, odwracalne zaburzenie neurologiczne, którego objawami są drżenia, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę i inne zaburzenia neurologiczne, zaburzenia ze strony narządów wzroku. W celu potwierdzenia diagnozy wykonuje się skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku pojawienia się PRES należy przerwać leczenie bortezomibem.

Niewydolność serca. W trakcie stosowania bortezomibu zgłaszano przypadki rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca zastoinowego i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Zatrzymanie płynów w organizmie może prowadzić do rozwoju objawów i objawów niewydolności serca. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca powinni być poddawani lekarskiemu nadzorowi.

Badania EKG. W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT, którego przyczyna nie została ustalona.

Zaburzenia funkcji płuc. U pacjentów stosujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrych, rozlanych, nacieków płucnych nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe, infiltracja płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały skutek śmiertelny. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie prześwietlenia klatki piersiowej w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnych zaburzeń funkcji płuc spowodowanych leczeniem.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego leczenia bortezomibem.

W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysokie dawki cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji z daunorubicyną i bortezomibem w przypadku nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło z powodu ARDS na początku cyklu leczenia. Dlatego nie zaleca się tego konkretnego trybu jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym często występują zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby. Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby średniego i ciężkiego stopnia stężenie bortezomibu może wzrosnąć, dlatego pacjentom tym należy stosować zmniejszone dawki i dokładnie monitorować objawy toksyczności.

Reakcje ze strony wątroby. Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby u pacjentów leczonych bortezomibem równocześnie z innymi lekami oraz u pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustępowały po odstawieniu bortezomibu.

Zespół lizy nowotworu. Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym, który może szybko zabijać komórki plazmatyczne nowotworowe, istnieje możliwość rozwoju powikłań związanych z zespołem lizy nowotworu. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą nowotworową przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów i podjęcie niezbędnych działań.

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków. Pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem lekarza w przypadku łączenia bortezomibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy łączeniu bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C9.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Gloftrynid należy skorygować zaburzenia funkcji wątroby oraz zachować ostrożność w leczeniu pacjentów stosujących doustne środki hipoglikemiczne.

Potencjalne reakcje immunokompleksowe. Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, zapalenie wielu stawów z wysypką i proliferacyjny nefryt naczyniopochodny, wystąpiły rzadko. Bortezomib należy odstawić w przypadku rozwoju ciężkich reakcji.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Z uwagi na potencjał genotoksyczny bortezomibu kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać zajścia w ciążę podczas leczenia bortezomibem oraz przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia. Pacjenci mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne, zaleca się im nie zapładniać podczas stosowania bortezomibu oraz przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u kobiet w ciąży. Właściwości teratogenne bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.

W badaniach przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowanych nie wpływał na rozwój embrionalny szczurów i królików w okresie organogenezy. Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego u zwierząt nie były prowadzone. Bortezomib nie jest zalecany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bortezomibem. Jeśli bortezomib jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli zajście w ciążę wystąpi w trakcie leczenia bortezomibem, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Talidomid – lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjentom stosującym bortezomib w połączeniu z talidomidem należy przestrzegać wymagań dotyczących zapobiegania ciąży (dla dodatkowych informacji zobacz instrukcję do talidomidu).

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, jednakże w celu zapobiegania rozwojowi ciężkich niepożądanych skutków u dziecka kobietom nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia bortezomibem.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Stosowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z uczuciem zmęczenia, często – z zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną/posturalną lub zaburzeniami wzroku, rzadko – z omdleniami. Dlatego pacjenci powinni być ostrożni podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, a w przypadku pojawienia się wymienionych objawów powinni unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie bortezomibem należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworami, jednak leczenie bortezomibem może być prowadzone pod nadzorem personelu medycznego z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności”).

Instrukcja przygotowania roztworu. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Do wstrzykiwania dożylnego zawartość fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 3,5 ml 0,9 % roztworu sodu chloridum do wstrzykiwań, używając strzykawki odpowiedniego rozmiaru, nie wyjmując przy tym korka z fiolki. Rozpuszczenie proszku liofilizowanego następuje w czasie krótszym niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny, wartość pH roztworu wynosi 4–7. Przygotowany roztwór należy sprawdzić wizualnie pod kątem braku cząsteczek i bezbarwności przed zastosowaniem. Jeśli obecne są cząsteczki lub zmienił się kolor roztworu, nie należy go stosować.

Do wstrzykiwania podskórnej zawartość fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 1,0 ml 0,9 % roztworu sodu chloridum do wstrzykiwań, używając strzykawki odpowiedniego rozmiaru, nie wyjmując przy tym korka z fiolki. Rozpuszczenie następuje w czasie krótszym niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny, wartość pH roztworu wynosi 4–7. Przygotowany roztwór należy sprawdzić wizualnie pod kątem braku cząsteczek i bezbarwności przed zastosowaniem. Jeśli obecne są cząsteczki lub zmienił się kolor roztworu, nie należy go stosować.

Postępująca szpiczak mnogi (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)

Monoterapia

Zalecana dawka bortezomibu u dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnego odpowiedzi klinicznej zaleca się przeprowadzenie dodatkowych 2 cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii bortezomibem, jednak nie więcej niż 8 cykli. Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek niehematologicznego efektu toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, leczenie bortezomibem należy wstrzymać. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie bortezomibem można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m², dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub ponownie się pojawiają przy stosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia bortezomibu, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

Bóle neuropatyczne i/lub neuropatia obwodowa *

W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej należy dostosować dawkę leku (patrz tabela 1). Bortezomib można stosować u pacjentów z ciężką neuropatią w wywiadzie tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 1

Zalecana* zmiana dawki w przypadku wystąpienia neuropatii spowodowanej bortezomibem

Stopień neuropatii	Zmiana dawki i częstotliwości podawania
I stopień (bezobjawowy; osłabienie odruchów ścięgnistych lub parestezje) bez bólu lub utraty funkcji	Dawka i schemat podawania nie wymagają korekty
I stopień z bólem lub II stopień (objawy umiarkowanego nasilenia; ograniczenie czynności instrumentalnego życia codziennego)**	Obniżyć dawkę do 1 mg/m² lub zmienić schemat leczenia bortezomibem na 1,3 mg/m² 1 raz w tygodniu
II stopień z bólem lub III stopień (ciężkie objawy; ograniczenie samoobsługiwania się w życiu codziennym)***	Wstrzymać stosowanie bortezomibu do ustąpienia objawów toksyczności. Następnie wznowić leczenie, zmniejszając dawkę do 0,7 mg/m² 1 raz w tygodniu
IV stopień (stan zagrażający życiu; wymagający natychmiastowego wstrzymania) i/lub ciężka neuropatia autonomiczna	Przestać stosować bortezomib

* Na podstawie zmian dawkowania w badaniach faz II i III oraz w okresie postmarketingowym w przypadku szpiczaka mnogiego.

** Instrumentalna codzienna aktywność obejmuje przygotowywanie posiłków, zakupy, korzystanie z telefonu.

*** Codzienna samoobsługę obejmuje kąpiel, ubieranie/rozubieranie, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem.

Leczenie skojarzone z pegilowanym liposomalnym doksorubicyną

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (1., 4., 8. i 11. dzień), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegilowany liposomalny doksorubicyna jest podawany w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia bortezomibem w postaci 1-godzinnej infuzji dożylnej po wstrzyknięciu bortezomibu.

Należy stosować do 8 cykli tej terapii skojarzonej, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze znoszą leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli pełną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż 8 cykli leczenia. Pacjenci, u których poziom paraproteiny nadal spada po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo, jak długo jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na leczenie.

Leczenie skojarzone z dexametazonem

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (1., 4., 8. i 11. dzień), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dniu cyklu leczenia bortezomibem.

Pacjenci, u których po czterech cyklach obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące dexametazonu, należy zapoznać się z instrukcją do leku.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim

Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki bortezomibu w monoterapii, podane powyżej.

Nieleczony szpiczak mnogi u pacjentów, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych

Leczenie skojarzone z meloflanem i prednizolonem

Bortezomib należy podawać dożylnie lub podskórnie w połączeniu z doustnym meloflanem i doustnym prednizolonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia (zobacz tabelę 2). W cyklach 1–4 bortezomib podaje się 2 razy w tygodniu (1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dzień). W cyklach 5–9 bortezomib podaje się 1 raz w tygodniu (1., 8., 22. i 29. dzień). Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Meloflan i prednizolon podaje się doustnie w 1., 2., 3. i 4. dniu pierwszego tygodnia każdego cyklu.

Tabela 2

Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w leczeniu skojarzonym z meloflanem i prednizolonem

Bortezomib 2 razy w tygodniu (cykle 1-4)
Tydzień	1				2		3	4			5		6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1 dzień	--	--	4 dzień	8 dzień	11 dzień	Przerwa	22 dzień	25 dzień		29 dzień	32 dzień	Przerwa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 dzień	2 dzień	3 dzień	4 dzień	--	--	Przerwa	--	--		--	--	Przerwa
Bortezomib 1 raz w tygodniu (cykle 5-9)
Tydzień	1				2		3	4		5			6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1 dzień	--	--	--	8 dzień		Przerwa	22 dzień		29 dzień			Przerwa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 dzień	2 dzień	3 dzień	4 dzień	--		Przerwa	--		--			Przerwa

M − melphalan, P − prednizon.

Zalecenia dotyczące korekcji dawkowania oraz wznowienia terapii skojarzonej z melphalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

liczba płytek krwi wynosi ≥ 70×10⁹/l oraz bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≥ 1,0×10⁹/l; toksyczność pozahematologiczna wróciła do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Tabela 3

Korekta dawki podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w kombinacji z melphalanem i prednizonem

Toxyczność	Zmiana dawki lub przerwanie leczenia
Toxyczność hematologiczna w cyklu: jeśli wystąpiła przedłużona neutropenia lub trombocytopenia stopnia IV, lub trombocytopenia z krwawieniem rozwinęła się w poprzednim cyklu	W kolejnym cyklu rozważyć zmniejszenie dawki melphalanu o 25%
jeśli liczba trombocytów ≤ 30×109/ł lub bezwzględna liczba neutrofili ≤ 0,75×109/ł w dniu podania bortezomibu (z wyjątkiem dnia 1)	Odłożyć podanie dawki bortezomibu
jeśli w cyklu pominięto kilka dawek bortezomibu (≥ 3 dawki przy podawaniu 2 razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy podawaniu 1 raz w tygodniu)	Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o jeden poziom (z 1,3 mg/m2 do 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 do 0,7 mg/m2)
Toxyczność niehematologiczna ≥ stopnia III	Leczenie bortezomibem należy przerwać do czasu złagodzenia objawów do poziomu wyjściowego lub do stopnia I ciężkości. Następnie bortezomib można ponownie podawać z dawką zmniejszoną o jeden poziom (z 1,3 mg/m2 do 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 do 0,7 mg/m2). W przypadku neuropatycznego bólu i/lub neuropatii obwodowej zależnej od bortezomibu należy wstrzymać się z podawaniem i/lub dostosować dawkę bortezomibu zgodnie z tabelą 1.

W celu uzyskania dodatkowych informacji na temat melflanu i prednizonego należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania tych leków.

Nieleczona szpiczakowa choroba mnogą u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia hematopoezyjnych komórek macierzystych (terapia indukcyjna)

Terapia skojarzona z dexamethasonem

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexamethason podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniu 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

Zaleca się stosowanie 4 cykli leczenia tą kombinacją.

Terapia skojarzona z dexamethasonem i talidomidem

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 17-dniową przerwą (dzień 12.–28.). Ten 4-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexamethason podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniu 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.–14. cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15.–28. cyklu, a w kolejnych cyklach dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (patrz tabela 4).

Zaleca się 4 cykle leczenia. Pacjentom, u których stwierdzono co najmniej częściową odpowiedź na leczenie, zaleca się wykonanie dodatkowych 2 cykli terapii.

Tabela 4

Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w leczeniu skojarzonym z dexamethasonem i talidomidem u pacjentów z nieleczoną szpiczakową chorobą mnogą kwalifikujących się do przeszczepienia hematopoezyjnych komórek macierzystych

B+Dx	Cykle 1-4
	Tydzień	1		2		3
	B (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4		Dzień 8, 11		Przerwa
	Dx (40 mg)	Dzień 1, 2, 3, 4		Dzień 8, 9, 10, 11		-
B+ Dx+T	Cykl 1
	Tydzień	1	2		3		4
	B (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11		Przerwa		Przerwa
	T (50 mg)	Co dzień	Co dzień		-		-
	T (100 mg)a	-	-		Co dzień		Co dzień
	Dx (40 mg)	Dzień 1, 2, 3, 4	Dzień 8, 9, 10, 11		-		-
	Cykle 2-4b
	B (1,3 mg/m2)	Dzień 1,4	Dzień 8, 11		Przerwa		Przerwa
	T (200 mg)a	Co dzień	Co dzień		Co dzień		Co dzień
	Dx (40 mg)	Dzień 1, 2, 3, 4	Dzień 8, 9, 10, 11		-		-

B = bortezomib, Dx – dexametazon, T – talidomid.

a – Dawkę talidomidu można zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

b – Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia zaobserwowano częściową odpowiedź, można podać maksymalnie 6 cykli leczenia.

Rekomendacje dotyczące dostosowania dawki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia

W przypadku korekty dawki w związku z wystąpieniem neuropatii należy stosować wskazówki dotyczące dostosowania dawki przy stosowaniu bortezomibu w monoterapii.

W razie potrzeby stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, informacje dotyczące dostosowania dawki tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności należy znaleźć w instrukcjach do tych leków.

Nieleczona limfoma pierścieniowa

Leczenie skojarzone z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP).

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała podaną dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny. Zaleca się przeprowadzenie 6 cykli leczenia. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie po raz pierwszy została potwierdzona w trakcie 6. cyklu, zaleca się wykonanie 2 dodatkowych cykli terapii.

Leki podawane dożylnie w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem: rytuksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid – 750 mg/m2, doksorubicyna – 50 mg/m2.

Prednizolon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1, 2, 3, 4 i 5 każdego cyklu leczenia bortezomibem.

Rekomendacje dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z nieleczoną limfomą pierścieniową

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl, bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl, liczba płytek ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony, poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl, toksyczność pozaszczytowa wróciła do stopnia I lub stanu wyjściowego.

Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku wystąpienia dowolnej toksyczności pozaszczytowej ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem bortezomibu lub toksyczności szczeżniastej ≥ stopnia III. Rekomendacje dotyczące dostosowania dawek znajdują się w tabeli 5.

W leczeniu toksyczności szczeżniastej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia było wielokrotnie opóźniane, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy krwinek płytkowych w leczeniu trombocytopenii.

Tabela 5

Dostosowanie dawki podczas terapii u pacjentów z nieleczoną limfomą pierścieniową

Toxiczność	Zmiana dawki lub wstrzymanie leczenia
Toxyczność hematologiczna
Neutropenia ≥ stopnia III towarzysząca gorączce, neutropenia stopnia IV trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10000 komórek/μl.	Należy wstrzymać leczenie bortezomibem na okres do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili odzyska wartość ≥ 750 komórek/μl, a liczba płytek krwi – ≥ 25000 komórek/μl. Jeśli po tym czasie toksyczność nie ustępuje (liczba komórek we krwi nie wraca do wskazanych powyżej wartości), należy odstawić bortezomib. Jeśli toksyczność ustępuje (bezwzględna liczba neutrofili odzyskuje wartość ≥ 750 komórek/μl, a liczba płytek krwi – ≥ 25000 komórek/μl), leczenie bortezomibem można wznowić z obniżeniem dawki o jeden poziom (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²).
Jeśli liczba płytek krwi jest < 25000 komórek/μl lub bezwzględna liczba neutrofili jest < 750 komórek/μl w dniu podania bortezomibu (z wyjątkiem dnia pierwszego w każdym cyklu leczenia).	Odłożyć podanie dawki bortezomibu.
Toxyczność niehematologiczna ≥ stopnia III, związana z zastosowaniem bortezomibu.	Leczenie bortezomibem należy wstrzymać do złagodzenia objawów przynajmniej do stopnia II nasilenia. Następnie bortezomib można ponownie podawać z obniżeniem dawki o jeden poziom (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²). W przypadku neuropatycznego bólu i/lub neuropatii obwodowej zależnej od bortezomibu należy wstrzymać i/lub dostosować dawkę bortezomibu zgodnie z tabelą 1.

Jeśli bortezomib jest stosowany w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków w celu uzyskania informacji o korekcie dawek w przypadku wystąpienia toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Do chwili obecnej nie ma danych wskazujących na potrzebę korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Nie przeprowadzono badań stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy są kandydatami do leczenia wysokimi dawkami chemioterapii z przeszczepieniem hematopoezyjnych komórek macierzystych. Dlatego nie można podać zaleceń dotyczących korekty dawki dla tej grupy pacjentów.

W badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfoma typu mantle (MCL) zakres wieku u 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a u 10,4 % pacjentów ≥ 75 lat. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP oraz R-CHOP).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów ze średnimi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie bortezomibem należy rozpocząć od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.

Tabela 6

Zalecenia dotyczące zmiany dawek początkowych bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Stopień zaburzenia funkcji wątroby*	Poziom bilirubiny	Poziom AST	Korekta dawki początkowej
Lekki	≤ 1,0x ULN	> ULN	Nie jest wymagana
Lekki	> 1,0x–1,5x ULN	dowolny	Nie jest wymagana
Umiarkowany	> 1,5x–3x ULN	dowolny	Zmniejszenie dawki bortezomibu do 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia. Kolejne zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² w zależności od skuteczności leku.
Ciężki	> 3x ULN	dowolny

AST – aspartaminotransferaza; UZN – górna granica normy.

*Na podstawie klasyfikacji zespołu do spraw zaburzeń funkcji narządów Narodowego Instytutu Onkologii stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Niewydolność nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego nie jest wymagana korekta dawek u tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężki stopień niewydolności nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy.

Sposób stosowania

Lek Gloftrynid 3,5 mg, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, przeznaczony do dożylnej lub podskórnej aplikacji.

Gloftrynid 1 mg, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, przeznaczony wyłącznie do dożylnej aplikacji.

Gloftrynidu nie wolno podawać innymi sposobami. Przypadkowe podanie do opon mózgowo-rdzeniowych prowadziło do śmiertelnego skutku.

Iniekcja dożylna

Gloftrynid 3,5 mg, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, przeznaczony wyłącznie do dożylnej lub podskórnej aplikacji. Otrzymany bezpośrednio przed zastosowaniem roztwór należy podać w ciągu 3–5 sekund jako dożylne wstrzyknięcie bolusowe przez obwodowy lub centralny cewnik dożylny, który po wstrzyknięciu należy przemyć 0,9% roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań. Między podaniem kolejnych dawek leku Gloftrynid musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Iniekcja podskórna

Gloftrynid, gotowy roztwór 3,5 mg, podaje się podskórnie w okolice uda (prawą lub lewą) lub brzucha (prawą lub lewą). Wstrzykiwanie wykonuje się pod kątem 45–90 stopni. Miejsca wstrzykiwań należy naprzemiennie zmieniać.

Jeśli po podaniu leku Gloftrynid w miejscu wstrzyknięcia wystąpią reakcje, można rozważyć podawanie podskórne mniej stężonego roztworu Gloftrynid 3,5 mg (rozcieńczonego do stężenia 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub przejście na dożylne podawanie.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bortezomibu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane są niewystarczające, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.

Przedawkowanie

U pacjentów przedawkowanie powyżej dwukrotnej zalecanej dawki wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego oraz trombocytopenią zakończoną śmiercią.

Nie znano specyficznego antydota na bortezomib. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia infuzyjna, leki wazopresyjne i/lub izotropowe) oraz temperatury ciała.

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane, o których rzadko zgłaszano w trakcie leczenia bortezomibem, to zatrzymanie akcji serca, zespół lizy guza, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre rozlane zmiany infiltracyjne płuc, rzadko — neuropatia autonomiczna. Najczęstsze działania niepożądane podczas leczenia bortezomibem to nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, obniżony apetyt, duszność, wysypka, ogniskowe zapalenie nerwów trójdzielnego (płaski pęcherzyca) oraz mialgia.

Przewlekła białaczka limfocytowa

Działania niepożądane wymienione w tabeli 7 uznaje się za możliwe powikłania związane z zastosowaniem bortezomibu. Dane te oparte są na zestawieniu informacji zebranych od 5476 pacjentów, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem bortezomib stosowano w leczeniu szpiczaka mnogiego u 3974 pacjentów.

Działania niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), rzadko (≥ 1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), nieznana częstość (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Do tabeli włączono również działania niepożądane, których nie zaobserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłoszono w okresie postmarketingu.

Tabela 7

Działania niepożądane u pacjentów z szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem w badaniach klinicznych oraz wszystkie działania niepożądane zgłoszone w okresie postmarketingu niezależnie od wskazania

Układ narządów	Częstość	Reakcja niepożądana
Infekcje i inwazje	Często	Opryszczak półpasiec (w tym rozsiany i z powikłaniami okulistycznymi), zapalenie płuc, opryszczek zwykły, infekcja grzybicza*
	Nieczęsto	Infekcja, infekcja bakteryjna, infekcje wirusowe, sepsa (w tym szok septyczny), zapalenie oskrzeli i płuc, infekcja wirusem opryszczki, meningoenkefalopatia opryszczkowa#, bakteriemia (w tym stafilokokowa), jaskra, grypa, zapalenie tkanki podskórnej, infekcje związane z urządzeniem do podania, infekcja skóry, infekcje uszu, infekcja gronkowcowa, infekcja zębowa
	Rzadko	Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (w tym bakteryjne), infekcja wirusem Epsteina-Barr, opryszczek narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, zespół zmęczenia po wirusie
Łagodne nowotwory, złośliwe i nieokreślonego charakteru (w tym cysty i polipy)	Rzadko	Nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak komórkowy nerek, wzrost nowotworowy, grzybica, łagodne nowotworzenie*
Z udziałem układu krwi i układu limfatycznego	Bardzo często	Trombocytopenia, neutropenia, anemia*
	Często	Leukopenia, limfopenia
	Nieczęsto	Pancytopenia, gorączkowa neutropenia, koagulopatia, leukocytoza*, chłoniakowatość, hemolityczna anemia#
	Rzadko	Zespół rozproszonego wewnątrzwążowego krzepnięcia krwi, trombocytoza*, zespół zwiększonej lepkości krwi, trombocytopatia, mikroangiopatia trombotyczna (w tym zrumienienie purpuryczne z trombocytopenią), inne choroby krwi i narządów krwiotwórczych, ciasnotętnica krwotoczna, infiltracja limfocytarna
Z udziałem układu odpornościowego	Nieczęsto	Świąd naczynioruchowy#, nadwrażliwość*
	Rzadko	Szok anafilaktyczny, amyloidoza, reakcje immunokompleksowe typu III
Z udziałem układu endokrynnego	Nieczęsto	Zespół Cushinga, nadczynność tarczycy, zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego
	Rzadko	Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metaboliczne	Bardzo często	Spadek apetytu
	Często	Odewodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, zaburzenia poziomu glukozy we krwi, hipokalcemia, zaburzenia poziomu enzymów*
	Nieczęsto	Zespół lizy nowotworu, pogorszenie stanu pacjenta ª, hipomagnezemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, hiperkaliemia, odchylenia poziomu kwasu moczowego, cukrzyca, zatrzymanie płynu
	Rzadko	Hiperwzmacniazja, acidosis, zaburzenia równowagi elektrolitowej, hipewolemia, hipochloremia, hipowolemia, hiperochlorermia, hiperfosfatemia*, zaburzenia metaboliczne, niedobór witamin grupy B, niedobór witaminy B12, podagra, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu
Z udziałem psychiki	Często	Zaburzenia nastroju i uczuć, stan lękowy, zaburzenia snu*
	Nieczęsto	Zaburzenia psychiczne, halucynacje, zaburzenia psychotyczne, dezorientacja, pobudzenie
	Rzadko	Myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, obniżenie libidum
Z udziałem układu nerwowego	Bardzo często	Neuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, dysestezja, neuralgia*
	Często	Neuropatia ruchowa, utrata przytomności (w tym omdlenie), zawroty głowy, dysgezja, letargia, ból głowy
	Nieczęsto	Drżenie, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, dyskineza, zaburzenia koordynacji i równowagi, utrata pamięci (bez demencji), encefalopatia, odwracalny zespół encefalopatii tylnej#, neurotoksyczność, zaburzenia padaczkowe, neuralgia poherpetyczna, zaburzenia mowy, zespół niespokojnych nóg, migrena, ischias, zaburzenia uwagi, zaburzenia odruchów*, parosmia
	Rzadko	Krwotok do mózgu, krwotok śródczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy), obrzęk mózgu, przejściowy napad niedokrwienia, śpiączka, zaburzenia układu nerwowego przywódczego, neuropatia przywódcza, porażenie nerwu czaszkowego, porażenie, osłabienie*, pre-omdlenie, zespół uszkodzenia pnia mózgu, zaburzenia mózgowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, nadpobudliwość psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne zaburzenia poznawcze, dysfunkcje ruchowe, inne zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni, ślinotok, hipotonia, zespół Guillaina-Barré#, demielinizująca polineuropatia#
Z udziałem narządów wzroku	Często	Obrzęk oczu, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek*
	Nieczęsto	Krwotoki oczne, infekcje powiek, chalazion#, zapalenie powiek#, zapalenie oczu, podwójne widzenie, suchość oczu, podrażnienie oczu*, ból oka, zwiększone łzawienie, wydzielina z oczu
	Rzadko	Uszkodzenie rogówki, wypukłość gałki ocznej, zapalenie siatkówki, skotoma, inne choroby oczu (i powiek), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, fotofobia, fotopsje, neuropatia nerwu wzrokowego#, różne stopnie zaburzeń widzenia (aż do ślepoty)
Z udziałem narządów słuchu i układu przedsionkowego	Często	Wertigo*
	Nieczęsto	Dysakuza (w tym szumy), osłabienie słuchu (aż do głuchoty), dyskomfort w uszach
	Rzadko	Krwotok z ucha, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne choroby ucha
Zaburzenia ze strony serca	Nieczęsto	Opłucnowanie serca#, szok kardiopulmonalny, migotanie serca (w tym przedsionkowe), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory), arytmia, tachykardia, uczucie kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym z wylewem do osierdzia), kardiomiopatia, dysfunkcja komór*, bradykardia
	Rzadko	Trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym szok kardiogenny), trzepotanie-merdanie, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnicy wieńcowej, zatrzymanie węzła zatokowego
Z udziałem naczyń	Często	Hipotonia, hipotonia ortostatyczna, nadciśnienie
	Nieczęsto	Zaburzenia krążenia mózgowego#, zakrzepica żył głębokich, krwotok, zapalenie żył (w tym powierzchowne), kolaps naczyniowy (w tym szok hipowolemiczny), zapalenie żył, przypływy krwi, krwiak (w tym okołonerkowy), zaburzenia krążenia obwodowego, zapalenie naczyń, zaczerwienienie (w tym oczne)
	Rzadko	Embolia naczyń obwodowych, obrzęk limfatyczny, bladość, erytromelalgia, rozszerzenie naczyń, odbarwienie naczyń, niewydolność żylna
Z udziałem układu oddechowego	Często	Dispnea, krwawienie z nosa, infekcja dróg oddechowych górnych/dolnych, kaszel*
	Nieczęsto	Embolia płucna, wylew do opłucnej, obrzęk płuc (w tym ostry), krwotok wewnątrzalwolarny w płucach#, skurcz oskrzeli, przewlekła choroba płucna, hipoksemia, pogorszenie przepływu powietrza, hipoksja, zapalenie opłucnej, kichanie, rhinorrhea, dysfonia, świsty
	Rzadko	Niewydolność płuc, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, apnea, napięciowe zapalenie opłucnej, kolaps płuc, nadciśnienie płucne, krwawienie z płuc, nadwentylacja płuc, ortopnea, zapalenie płuc, oddechowy alkaloz, tachypnea, włóknienie płuc, zaburzenia oskrzelowe*, hipokapnia, zapalenie śródmiąższowe płuc, infiltracja płuc, uczucie ucisku w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie z dróg oddechowych górnych, podrażnienie gardła, kaszel górnych dróg oddechowych
Z udziałem przewodu pokarmowego	Bardzo często	Świństwo i wymioty, biegunka, zaparcia
	Często	Krwotok przewodu pokarmowego (w tym błon śluzowych), wzdęcia, stomatyt, napęcznienie brzucha, ból gardła i gardła, ból brzucha (w tym ból przewodu pokarmowego i ból w okolicy śledziony), choroby jamy ustnej*, wzdęcia
	Nieczęsto	Zapalenie trzustki (w tym przewlekłe), wymioty z domieszką krwi, obrzęk warg, niedrożność przewodu pokarmowego (w tym niedrożność jelita cienkiego, ileus), dyskomfort brzuszny, owrzodzenie jamy ustnej, enteropatia, zapalenie żołądka, krwawienia z dziąseł, choroba refluksowa przełyku, zapalenie okrężnicy (w tym spowodowane Сlostridium difficile), zapalenie okrężnicy izemiczne#, zapalenie przewodu pokarmowego, dysfagia, zespół drażliwego jelita, inne zaburzenia przewodu pokarmowego, nalot na języku, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, choroby gruczołów ślinowych*
	Rzadko	Ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, obrzęk języka, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, niemowlęctwo, atonia zwieracza odbytu, kałozastój, owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego, przerost dziąseł, megakolon, wydzieliny z odbytu, pęcherzyki w gardle*, ból warg, zapalenie przyzębia, pęknięcie odbytu, zmiana rytmu wypróżnień, ból odbytu, nietypowe wypróżnienia
Z udziałem układu wątrobowo-żółciowego	Często	Zaburzenia poziomu enzymów wątrobowych*
	Nieczęsto	Toxyczność wątroby (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza
	Rzadko	Niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zespół Budda-Chiariego, zapalenie wątroby wirusem cytomegalii, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa
Z udziałem skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, swędzenie, zaczerwienienie, suchość skóry
	Nieczęsto	Erytema wielopostaciowe, pokrzywka, ostrzejszy gorączkowy dermatoz neutrofilowy, toksyczne wysypki skórne, toksyczny epidermalny nekroliz#, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry, choroby włosów, plamki, siniaki, podrażnienie skóry, purpura, stwardnienie skóry, łuszczyca, hiperhidroza, nocne pocenie się, odleżyny#, trądzik, pęcherze, zaburzenia skóry
	Rzadko	Reakcje skórne, infiltracja limfocytarna Jessnera, zespół erytrodysestezji podeszwy i dłoni, krwotok podskórny, siatkowica, induracja skóry, grudka, reakcje fotouczulenia, seborę, zimny pot, zaburzenia skóry, erytroza, owrzodzenia skóry, choroby paznokci
Z udziałem układu mięśniowo-szkieletowego	Bardzo często	Ból mięśniowo-szkieletowy*
	Często	Skurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie mięśni
	Nieczęsto	Drżenie mięśni, obrzęk stawów, zapalenie stawów, sztywność stawów, miopatia, uczucie ciężkości
	Rzadko	Rabdomyoliza, zespół stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wypływ stawowy, ból żuchwy, choroby kości, infekcje i zapalenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej*, torbiel stawowa
Z udziałem nerek i układu moczowego	Często	Niewydolność nerek*
	Nieczęsto	Ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, infekcja dróg moczowych, objawy i objawy zaburzeń dróg moczowych, hematuria, zatrzymanie moczu, zaburzenia oddawania moczu, proteinuria, azotemia, oliguria, polakiuria
	Rzadko	Podrażnienie pęcherza moczowego
Z udziałem układu rozrodczego i gruczołów mlecznych	Nieczęsto	Krwawienie z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji
	Rzadko	Zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia gruczołów mlecznych u kobiet, uczulenie przydatków jąder, zapalenie przydatków jąder, ból w miednicy, owrzodzenia sromu
Wady wrodzone, rodzinne i genetyczne	Rzadko	Aplazja, wady przewodu pokarmowego, łuszczycy
Ogólne powikłania i reakcje w miejscu podania	Bardzo często	Podwyższenie temperatury ciała*, zmęczenie, osłabienie
	Często	Obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból, gorączka
	Nieczęsto	Zaburzenia ogólnego stanu zdrowia, obrzęk twarzy, reakcja w miejscu zastrzyku, choroby błony śluzowej, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, ekstrawazacja, powikłania związane z kaniulacją, uczucie pragnienia, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała, ból związany z zastrzykiem *
	Rzadko	Śmiertelny skutek (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu podania, przepuklina (w tym przeponowa), zaburzenia gojenia, zapalenie, zapalenie żył w miejscu zastrzyku, ból, owrzodzenie, podrażnienie, ból niekardiogenny za mostkiem, ból w miejscu podania kaniuli, uczucie ciała obcego
Zmiany w badaniach laboratoryjnych	Często	Spadek masy ciała
	Nieczęsto	Hyperbilirubinemia, odchylenia poziomu białek od normy, przyrost masy ciała, odchylenia w badaniu krwi*, podwyższenie białka C-reaktywnego
	Rzadko	Odchylenia od normy gazów krwi , odchylenia na EKG (w tym wydłużenie odcinka QT), odchylenia od normy wskaźnika protrombinowego, podwyższenie kwasowości żołądka, zwiększenie stopnia agregacji płytek krwi, podwyższenie poziomu troponiny I, identyfikacja wirusa w reakcjach serologicznych, odchylenia w badaniu moczu*
Powikłania proceduralne	Nieczęsto	Upadki, dezorientacja
	Rzadko	Reakcje przetaczania, złamania, drżenie, urazy twarzy, uszkodzenia stawów, oparzenia, pęknięcia skóry, ból proceduralny, urazy promieniowe
Procedury chirurgiczne i medyczne	Rzadko	Aktywacja makrofagów

* Grupowanie więcej niż jednego terminu MedDRA.

Źródła po marketingu.

ª Pogorszenie stanu pacjenta – ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała o więcej niż 5%, zmniejszenie apetytu, złe odżywianie i brak aktywności fizycznej, często kojarzone z odwodnieniem, depresją, dysfunkcją immunologiczną i niskim poziomem cholesterolu. Pogorszenie stanu pacjenta nie jest odrębną chorobą ani zespołem; raczej jest to niemiespecyficzne objawy podstawowego stanu fizycznego, psychicznego lub psychospołecznego.

Chłoniak typu mantyjnego

Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem typu mantyjnego, którzy otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m² w kombinacji z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę i prednizon (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice przedstawiono poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (VcR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (<1%) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobna częstość występowania tych zdarzeń w obu grupach leczenia sugeruje, że nie są one związane wyłącznie z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantyjnego wiązało się z częstszym występowaniem o ≥5% reakcji hematologicznych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), neuropatii sensorycznej obwodowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz zaburzeń włosów w porównaniu do stosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane o częstości ≥1%, o podobnej lub wyższej częstości w grupie leczonej według schematu VcR-CAP, które możliwe lub prawdopodobnie były związane z lekami stosowanymi w terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP, przedstawiono w tabeli 8. W tabeli wymieniono również reakcje niepożądane obserwowane w grupie leczonej według schematu VcR-CAP, które według oceny badaczy możliwe lub prawdopodobnie były związane z bortezomibem, biorąc pod uwagę doświadczenie z jego stosowania w badaniach u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), nieczęsto (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 8

Układ narządów	Częstotliwość	Reakcja niepożądana
Infekcje i inwazje	Bardzo często	Światka*
	Często	Sepsa (w tym szok septyczny), ogniskowy liszaj (w tym rozsiany i z powikłaniami okulistycznymi), infekcja wirusem opryszczki, infekcje bakteryjne, infekcje górnych/dolnych dróg oddechowych, infekcja grzybicza, opryszczek zwykły
	Nieczęsto	Wirusowe zapalenie wątroby typu B, infekcje*, zapalenie oskrzeli i płuc
Z boku układu krwi i limfatycznego	Bardzo często	Trombocytopenia, febrylne neutropenie, neutropenia, leukopenia, anemia, limfopenia*
	Nieczęsto	Pancytopenia*
Z boku układu odpornościowego	Często	Nadwrażliwość*
	Nieczęsto	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metaboliczne	Bardzo często	Spadek apetytu
	Często	Hipokaliemia, zaburzenia poziomu glukozy we krwi, hipozemię, cukrzyca, zatrzymanie płynu
	Nieczęsto	Zespół lizy guza
Z boku psychiki	Często	Zaburzenia snu*
Z boku układu nerwowego	Bardzo często	Obwodowa neuropatia czuciowa, dysestezja, neuralgia
	Często	Neuropatia, neuropatia ruchowa, utrata przytomności (w tym omdlenia), encefalopatia, zawroty głowy, dysgezja*, neuropatia autonomiczna
	Nieczęsto	Zaburzenia układu nerwowego współczulnego
Z boku narządów wzroku	Często	Zaburzenia widzenia*
Z boku narządów słuchu i aparatu przedsionkowego	Często	Dysakuzja (w tym szumy w uszach)*
	Nieczęsto	Zawroty głowy*, osłabienie słuchu (aż do głuchoty)
Z boku serca	Często	Fibrulacja serca (w tym przedsionkowa), arytmia, niewydolność serca (w tym lewokomorowa i prawokomorowa), niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór*
	Nieczęsto	Zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym szok kardiogenny)
Z boku naczyń	Często	Wysokie ciśnienie krwi, niskie ciśnienie krwi, hipotensja ortostatyczna
Z boku układu oddechowego	Często	Oddychanie ciężkie, kaszel, kichanie
	Nieczęsto	Ostre zaburzenia oddechowe, zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry)
Z boku przewodu pokarmowego	Bardzo często	Nudności i wymioty, biegunka, stomatyt*, zaparcia
	Często	Krwawienie przewodu pokarmowego (w tym błon śluzowych), wzdęcia brzucha, dyspepsja, ból gardła i jamy ustnej, zapalenie żołądka, owrzodzenia jamy ustnej, dyskomfort brzucha, dysfagia, zapalenie przewodu pokarmowego, ból brzucha (w tym ból przewodu pokarmowego i ból w okolicy śledziony), choroby jamy ustnej*
	Nieczęsto	Wolna (w tym spowodowana Clostridium difficile)*
Z boku układu wątrobowo-pęcherzykowego	Często	Wątrobowa toksyczność (w tym zaburzenia wątroby)
	Nieczęsto	Niewydolność wątroby
Z boku skóry i tkanek podskórnych	Bardzo często	Choroby włosów*
	Często	Zwędzenie, zapalenie skóry, wysypka*
Z boku aparatu ruchu	Często	Spazmy mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn
Z boku nerek i układu moczowego	Często	Infekcje dróg moczowych*
Powikłania ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia	Bardzo często	Pirodoksja*, zmęczenie, osłabienie
	Często	Opuchlizna (w tym obwodowa), dreszcze, reakcja w miejscu zastrzyku, gorączka
Zmiany parametrów laboratoryjnych	Często	Wysoki poziom bilirubiny we krwi, odchylenie poziomu białka od normy, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała

* Grupowanie więcej niż jednego terminu MedDRA.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Reaktywacja wirusa ospy pospolitej (Herpes zoster)

Chłoniak plazmocytowy

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26% pacjentów otrzymujących kombinację bortezomibu z melflanem i prednizonem. Częstość występowania ospy pospolitej w tej grupie wynosiła 17% u pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3% u pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Chłoniak okrężny

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 57% pacjentów leczonych bortezomibem w ramach skojarzonej terapii według schematu BcR-CAP. Ospa pospolita występowała u 10,7% pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6% pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Reaktywacja oraz infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

Chłoniak okrężny

Zgłoszono przypadki infekcji wirusem zapalenia wątroby typu B zakończone śmiercią w 0,8% przypadków (n=2) w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykryszyna i prednizon) oraz w 0,4% przypadków (n=1) u pacjentów leczonych bortezomibem w ramach skojarzonego leczenia według schematu BcR-CAP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon). Ogólna częstość występowania zapalenia wątroby typu B była podobna w obu grupach leczonych (0,8% w grupie BcR-CAP vs 1,2% w grupie R-CHOP).

Neuropatia obwodowa w trakcie leczenia skojarzonego

Chłoniak plazmocytowy

W trakcie badań, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w połączeniu z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz z dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz tabela 9).

Tabela 9

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w trakcie leczenia indukcyjnego według stopnia toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu PN

Wskaźniki neuropatii obwodowej	IFM-2005-01		MMY-3010
Wskaźniki neuropatii obwodowej	VDDx (N=239)	BDx (N=239)	TDx (N=126)	BTDx (N=130)
Częstotliwość NO (%)
Wszystkie stopnie NO	3	15	12	45
≥ II stopień NO	1	10	2	31
≥ III stopień NO	<1	5	0	5
Przerwanie leczenia z powodu NO (%)	<1	2	1	5

VDDx=winchrystyna, doksorubicyna, dexametazon; BDx=bortezomib, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon;

BTDx=bortezomib, talidomid, dexametazon.

Neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową oraz polineuropatię.

Tabela 10

Częstość występowania neuropatii obwodowej (NO) w badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z limfoma komórek osłonkowych według stopnia toksyczności i potrzeby przerwania leczenia z powodu NO

Wskaźniki neuropatii obwodowej	BR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Częstość NO (%)
Wszystkie stopnie NO	30	29
≥ II stopień NO	18	9
≥ III stopień NO	8	4
Przerwanie leczenia z powodu NO (%)	2	<1

BR-CAP = bortezomib, rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubycyna i prednizolon; R-CHOP = rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubycyna, winksystyna i prednizolon; PN = neuropatia obwodowa.

Neuropatia obwodowa obejmuje obwodową neuropatię czuciową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię ruchową i obwodową neuropatię czucio-ruchową.

Pacjenci w podeszłym wieku z limfomą osłonkową

W grupie leczonych według schematu BR-CAP 42,9 % pacjentów miało wiek 65–74 lat, a 10,4 % pacjentów – ≥ 75 lat. Chociaż pacjenci w wieku powyżej 75 lat gorzej tolerowali stosowanie obu schematów leczenia, wskaźnik częstości poważnych działań niepożądanych wynosił 68 % w grupie BR-CAP w porównaniu z 48 % w grupie R-CHOP.

Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu przy podawaniu dożylnym i podskórnej

W trakcie badania fazy III u pacjentów, którym podawano bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych leczenia o nasileniu ≥ stopnia III była o 13 % niższa w porównaniu z pacjentami, którym podawano bortezomib dożylnie, a także o 5 % niższa była częstość przerwania leczenia bortezomibem. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu w dolnej części brzucha, bólu brzusznych, stanów astenicznych, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowej była o 12–15 % niższa w grupie podawania podskórnego w porównaniu z grupą podawania dożylnego. Również częstość występowania neuropatii obwodowej ≥ stopnia III była niższa o 10 %, a częstość przerwania terapii z powodu neuropatii obwodowej była niższa o 8 %.

U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio po 6 dniach, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów.

U 2 pacjentów (1 %) wystąpiły poważne reakcje: 1 przypadek swędzenia i 1 przypadek zaczerwienienia.

Częstość przypadków śmiertelnych podczas leczenia wynosiła 5 % w grupie podawania podskórnego i 7 % w grupie podawania dożylnego. Częstość śmiertelności z powodu postępu choroby w grupie podawania podskórnego wynosiła 18 %, w grupie podawania dożylnego – 9 %.

Powtórne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu zastosowania bortezomibu jako leczenia ponownego, w którym wzięło udział 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano przynajmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25 % pacjentów obejmowały głównie trombocytopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) i zaparcia (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ stopnia III występowała odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.

Zamknięty fiolka

3 lata.

Gotowy roztwór

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie użytkowania przez 8 godzin w temperaturze 25 °C/60 % wilgotności w ciemności, zarówno w fiolce, jak i w strzykawce polipropylenowej.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda rozcieńczania/rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, lek należy zastosować natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiadają użytkownikowi.

Warunki przechowywania.

Fiolkę należy przechowywać w zewnętrznej tekturowej opakowaniu w celu uniknięcia kontaktu ze światłem. Ten lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania.

Aby uzyskać informacje dotyczące warunków przechowywania po rozcieńczeniu leku, patrz sekcja „Okres ważności”.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ten lek nie może być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wskazane w sekcji „Sposób stosowania i dawki” („Instrukcja przygotowania roztworu”).

Opakowanie.

Po 3,5 mg proszku do roztworu do wstrzykiwań w szklanej fiolce z korkiem gumowym i pokrywką zabezpieczającą do otwarcia.

Każda tekturowa puszka zawiera jedną fiolkę do jednorazowego użytku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

ALKALOID AD Skopje.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.