ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE GLOFTRINID

Composizione:

Principio attivo: bortezomib;

1 flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib (sotto forma di estere borico del mannitolo);

dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione per iniezioni sottocutanee contiene 2,5 mg di bortezomib;

dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione per iniezioni endovenose contiene 1 mg di bortezomib;

Sostanza ausiliaria: mannitolo (E 421).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa o polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Inibitori del proteasoma. Bortezomib.

Codice ATC L01XG01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il bortezomib è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività simile alla chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un grande complesso proteico coinvolto nella degradazione delle proteine chiave. Questa via svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, mantenendo così l'omeostasi cellulare. L'inibizione del proteasoma 26S porta all'inibizione della proteolisi e a una cascata di reazioni che determinano l'apoptosi. Il bortezomib è altamente selettivo per il proteasoma. A una concentrazione di 10 µM, il bortezomib non inibisce nessuno tra i numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo per il proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; il bortezomib si dissocia dal proteasoma con un'emivita (t1/2) di 20 minuti, dimostrando così che l'inibizione del proteasoma da parte del bortezomib è reversibile. Inibendo il proteasoma, il bortezomib agisce sulle cellule tumorali attraverso diversi meccanismi, inclusi ma non limitati alla modulazione di proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e all'attivazione del fattore nucleare NF-kB. L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi crescita e sopravvivenza cellulare, angiogenesi, interazione cellula-cellula e metastasi. Nel mieloma multiplo, il bortezomib influenza la capacità delle cellule di mieloma di interagire con il microambiente del midollo osseo.

Studi sperimentali hanno dimostrato che il bortezomib è citotossico verso molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta dal bortezomib rispetto alle cellule normali. In vivo, il bortezomib rallenta la crescita di molte neoplasie umane sperimentali, inclusa la mieloma multiplo.

Dati provenienti da studi in vitro, ex vivo e da modelli animali indicano che il bortezomib aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo che avevano contemporaneamente una malattia osteolitica in stadio avanzato e che assumevano bortezomib.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi pari a 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² in 11 pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione plasmatica media massima (Cmax) dopo la prima dose di bortezomib è stata rispettivamente di 57 ng/ml e 112 ng/ml. Con somministrazioni successive, la concentrazione plasmatica media massima di bortezomib è stata compresa tra 67 ng/ml e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m² e tra 89 ng/ml e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo (n=14 nel gruppo endovenoso e n=17 nel gruppo sottocutaneo), l'esposizione sistemica totale dopo dosi ripetute (AUClast) è risultata equivalente tra via sottocutanea ed endovenosa. La concentrazione massima (Cmax) dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio dell'AUClast è stato pari a 0,99, con un intervallo di confidenza al 90% compreso tra 80,18 e 122,80%.

Distributione. Il volume medio di distribuzione (Vd) del bortezomib varia tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o multipla di dosi pari a 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo. Questo indica una marcata distribuzione del bortezomib nei tessuti periferici. A concentrazioni di bortezomib comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è pari all'82,9%. La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione.

Metabolismo. Negli studi in vitro con microsomi epatici umani ed espressione di cDNA, il metabolismo del bortezomib avviene principalmente tramite gli enzimi del citocromo P450: CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. La via principale del metabolismo è la deboronazione, che porta alla formazione di due metaboliti, successivamente idrossilati in altri metaboliti. I metaboliti deboronati del bortezomib sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione. L'emivita media (t1/2) del bortezomib dopo somministrazioni ripetute varia da 40 a 193 ore. Il bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. Il clearance totale medio è stato di 102 l/ora e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente, e compreso tra 15 l/ora e 32 l/ora e tra 18 l/ora e 32 l/ora dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente.

Popolazioni speciali

Disfunzione epatica. L'effetto delle alterazioni della funzionalità epatica sulla farmacocinetica del bortezomib è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento, coinvolgente 61 pazienti, principalmente con tumori solidi e con diversi gradi di compromissione epatica; le dosi di bortezomib variavano da 0,5 mg/m² a 1,3 mg/m².

Le alterazioni epatiche di grado lieve non modificano l'AUC del bortezomib rispetto ai valori osservati con funzionalità epatica normale. I valori medi dell'AUC del bortezomib aumentano di circa il 60% nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato e grave. Per questi pazienti si raccomanda un'adeguata correzione della dose e un monitoraggio attento durante il trattamento.

Disfunzione renale. Studi di farmacocinetica sono stati condotti in pazienti con diversi livelli di funzionalità renale, suddivisi in base al valore di clearance della creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: pazienti senza alterazioni renali (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), con compromissione renale lieve (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), moderata (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) e grave (CrCL<20 ml/min/1,73 m², n=3). Sono stati inclusi nello studio anche pazienti in dialisi che hanno ricevuto il farmaco dopo la dialisi (n=8). Ai pazienti è stata somministrata una dose endovenosa di bortezomib da 0,7 a 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L'esposizione al bortezomib (AUC e Cmax standardizzati per dose) è risultata comparabile in tutti i gruppi.

Età. I parametri farmacocinetici del bortezomib sono stati determinati in 104 pazienti pediatrici (2-16 anni) con leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta, trattati con bortezomib 1,3 mg/m² due volte alla settimana per via endovenosa in bolo. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il clearance del bortezomib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Il valore geometrico medio (%CV) del clearance è stato di 7,79 (25%) l/ora/m², il volume di distribuzione a stato stazionario è stato di 834 (39%) l/m² e l'emivita (t1/2) è stata di 100 (44%) ore. Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sul clearance del bortezomib. I valori del clearance del bortezomib nei bambini, corretti per la superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del mieloma multiplo, in combinazione con melfalan e prednisone, in pazienti precedentemente non trattati e per i quali non è possibile effettuare chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di prima linea).

Trattamento del mieloma multiplo progressivo come monoterapia o in combinazione con doxorubicina liposomiale peghilata o desametasone in pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia precedente e che hanno subito trapianto di cellule staminali ematopoietiche o che non sono candidati al trapianto (terapia di seconda linea).

Trattamento del mieloma multiplo, in combinazione con desametasone o con desametasone e talidomide, in pazienti precedentemente non trattati e che sono candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche mediante chemioterapia ad alto dosaggio (terapia induttiva).

Trattamento del linfoma a cellule del mantello, in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, in pazienti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Malattie polmonari infiltrative diffuse acute e malattie pericardiche.

In caso di utilizzo del bortezomib in combinazione con altri medicinali, consultare il foglio illustrativo di questi ultimi per ulteriori controindicazioni.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Avvertenze generali. Glofitrinid è un agente citotossico; pertanto è necessario adottare precauzioni durante la sua ricostituzione e somministrazione. Si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo per prevenire il contatto con la pelle.

È fondamentale rispettare rigorosamente le adeguate norme di asepsi durante le manipolazioni del bortezomib, poiché il prodotto non contiene conservanti.

Sono stati riportati esiti letali a seguito di errata somministrazione intratecale di bortezomib. Il medicinale Glofitrinid deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea.

NON SOMMINISTRARE GLOFITRINID PER VIA INTRATECALE.

Procedura corretta di smaltimento. Solo per uso singolo. Il medicinale non utilizzato o i suoi residui devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 ha un ruolo minimo nel metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella distribuzione sistemica del farmaco nei metabolizzatori lenti di questo enzima.

Uno studio sull'interazione farmacologica che ha valutato l'effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) ha mostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 35% (IC90% [da 1,032 a 1,772]) basato sui dati ottenuti da 12 pazienti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che ricevono bortezomib in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, ritonavir).

Uno studio sull'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non ha evidenziato un'influenza significativa sulla farmacocinetica del bortezomib in 17 pazienti coinvolti nello studio.

Negli studi sull'effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, condotti su 6 pazienti, si è osservata una riduzione media dell'AUC del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) del 45%. Pertanto, l'uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l'efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

Nello stesso studio, il desametasone, un induttore debole del CYP3A4, non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica del bortezomib, sulla base dei dati ottenuti da 7 pazienti.

Uno studio sull'interazione farmacologica e sull'effetto del melfalan e del prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) condotto su 21 pazienti ha mostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 17%. Tale aumento dell'AUC del bortezomib non è clinicamente rilevante.

Durante gli studi clinici, in pazienti diabetici in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia. I pazienti che assumono farmaci antidiabetici orali devono monitorare il livello glicemico e adeguare la dose dei farmaci antidiabetici durante il trattamento con bortezomib.

Caratteristiche di impiego.

Se il bortezomib viene somministrato in combinazione con altri medicinali, si deve consultare il foglio illustrativo di tali medicinali prima dell'inizio del trattamento. Se viene somministrato talidomide, particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi di gravidanza e alle misure contraccettive.

Somministrazione intratecale. Sono stati riportati casi fatali a seguito di errata somministrazione intratecale di bortezomib. Il bortezomib deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE IL BORTEZOMIB PER VIA INTRATECALE.

Complicanze gastrointestinali. Il trattamento con bortezomib può molto spesso causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, stipsi e vomito. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune); pertanto, i pazienti con stipsi devono essere sottoposti a monitoraggio medico.

Complicanze ematologiche. La tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia) è molto comune durante il trattamento con bortezomib. Negli studi clinici con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e con bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico VcR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule della mantella non precedentemente trattati, una delle reazioni ematologiche tossiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il numero di piastrine era solitamente minimo all'11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava ai livelli basali prima dell'inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio minimo di piastrine registrato era circa il 40% del valore iniziale negli studi con bortezomib come monoterapia in pazienti con mieloma multiplo e circa il 50% negli studi con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule della mantella. Nei pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al conteggio di piastrine pre-trattamento: con un livello iniziale di piastrine < 75.000/µL, nel 90% dei 21 pazienti il conteggio di piastrine è stato ≤ 25.000/µL durante lo studio, di cui nel 14% < 10.000/µL, mentre con un livello iniziale di piastrine > 75.000/µL solo nel 14% dei 309 pazienti il conteggio di piastrine è stato ≤ 25.000/µL.

Nei pazienti con linfoma a cellule della mantella, la trombocitopenia di grado ≥ III si è verificata più frequentemente nel gruppo che ha ricevuto bortezomib (VcR-CAP) rispetto ai pazienti trattati con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). La frequenza complessiva di emorragie di qualsiasi grado di gravità, così come di emorragie di grado almeno III, è stata simile in entrambi i gruppi. Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di piastrine rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP.

Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associate al trattamento con bortezomib. Pertanto, il conteggio delle piastrine deve essere monitorato prima di ogni dose di bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere sospesa se il conteggio delle piastrine scende al di sotto di 25.000/µL in monoterapia o al di sotto o uguale a 30.000/µL quando somministrato in combinazione con melfalan e prednisone. Deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento con bortezomib, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e fattori di rischio di emorragia.

Durante il trattamento con bortezomib, è necessario effettuare regolarmente emogrammi completi con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine. Si deve considerare la possibilità di trasfusione di piastrine se clinicamente indicato.

Nei pazienti con linfoma a cellule della mantella sono stati osservati episodi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento; non è stata osservata neutropenia cumulativa. Il numero di leucociti era solitamente minimo all'11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava ai livelli basali prima dell'inizio di un nuovo ciclo. Nello studio con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule della mantella, il fattore stimolante le colonie è stato somministrato al 78% dei pazienti nel gruppo VcR-CAP e al 61% nel gruppo R-CHOP. Poiché i pazienti con neutropenia hanno un rischio aumentato di sviluppare infezioni, devono essere monitorati per sintomi infettivi e devono essere adottate misure terapeutiche adeguate. Per il trattamento della tossicità ematologica, si deve considerare l'uso del fattore stimolante le colonie dei granulociti. Se l'inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l'uso profilattico del fattore stimolante le colonie dei granulociti.

Reattività del virus Herpes zoster. Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale nei pazienti trattati con bortezomib. Negli studi di fase III in pazienti con mieloma multiplo non trattato, la frequenza complessiva di riattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è stata più alta nel gruppo che ha ricevuto la combinazione bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo che ha ricevuto melfalan + prednisone (4%).

Nei pazienti con linfoma a cellule della mantella, la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo VcR-CAP e dell'1,2% nel gruppo R-CHOP.

Reattività e infezione da virus dell'epatite B (HBV). Prima dell'inizio del trattamento con rituximab in combinazione con bortezomib, si deve eseguire un test per l'HBV nei pazienti con fattori di rischio. I portatori di HBV e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e parametri di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e bortezomib. Si deve considerare la profilassi antivirale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Molto raramente sono stati riportati casi di infezione da virus di John Cunningham che ha causato PML con esito fatale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti con PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in anamnesi o contemporaneamente al bortezomib. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall'inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per nuovi sintomi neurologici o peggioramento di sintomi esistenti che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nel trattamento della PML e devono essere intraprese le necessarie misure diagnostiche. Se la diagnosi di PML è confermata, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Neuropatia periferica. Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza neuropatia periferica sensoriale. Generalmente, la frequenza di sviluppo della neuropatia periferica raggiunge il massimo entro il 5° ciclo di trattamento con bortezomib.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

Negli studi di fase III che hanno confrontato la somministrazione endovenosa con quella sottocutanea di bortezomib, la frequenza di neuropatia periferica di grado II è stata del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% nel gruppo endovenoso. La neuropatia periferica di grado III si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% nel gruppo endovenoso.

In caso di insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, i pazienti devono sottoporsi a esame neurologico; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, del regime o della via di somministrazione (passaggio a via sottocutanea). La neuropatia è stata trattata con misure di supporto.

Si deve effettuare un monitoraggio regolare dei sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e si devono eseguire esami neurologici in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve inoltre considerare la necessità di ridurre la dose di bortezomib o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, è possibile un coinvolgimento della neuropatia autonomica in alcune reazioni avverse, come ipotensione ortostatica e stipsi acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su queste reazioni avverse sono limitate.

Convulsioni. In pazienti con anamnesi di convulsioni o epilessia sono stati riportati casi non comuni di sviluppo di convulsioni. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con fattori di rischio per convulsioni.

Ipotensione. La terapia con bortezomib è spesso associata a ipotensione ortostatica/posturale. Nella maggior parte dei casi è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ipotensione ortostatica con bortezomib (endovenoso) non avevano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per ipotensione ortostatica; un minor numero ha avuto episodi di perdita di coscienza. L'ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente correlata all'infusione in bolo di bortezomib; il meccanismo alla base non è noto. Potrebbe essere correlato alla neuropatia autonomica. La neuropatia autonomica può essere associata all'uso di bortezomib o il bortezomib può peggiorare condizioni preesistenti, inclusa neuropatia diabetica o amiloidea. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in trattamento con medicinali ipotensivi o con disidratazione dovuta a diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica, si raccomanda idratazione, somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose di medicinali ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico in caso di vertigini, sensazione di svenimento o perdita di coscienza.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con bortezomib. La PRES è un disturbo neurologico reversibile raro, i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi neurologici e oculari. Per confermare la diagnosi si raccomanda una scansione cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di insorgenza di PRES, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Scompenso cardiaco. Sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio preesistente e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro con l'uso di bortezomib. La ritenzione idrica può causare l'insorgenza di segni e sintomi di scompenso cardiaco. I pazienti con fattori di rischio o malattia cardiaca devono essere sottoposti a monitoraggio medico.

ECG. Sono stati osservati singoli casi di allungamento dell'intervallo QT negli studi clinici, la cui causa non è stata stabilita.

Disturbi polmonari. Nei pazienti trattati con bortezomib sono stati raramente riportati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, pneumonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Prima dell'inizio del trattamento si raccomanda un esame radiologico per ottenere informazioni sullo stato basale dei polmoni e per confronto in caso di potenziali disturbi polmonari indotti dal trattamento.

In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi esistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare rapidamente una diagnosi e adottare misure terapeutiche adeguate. Si devono valutare i benefici/rischi del proseguimento del trattamento con bortezomib.

Negli studi clinici, due pazienti (su due) trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua di 24 ore con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante sono deceduti per ARDS all'inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione concomitante con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua di 24 ore non è raccomandato.

Disturbi renali. I disturbi della funzionalità renale sono comuni nei pazienti con mieloma multiplo. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti.

Disturbi epatici. Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; pertanto, tali pazienti devono essere trattati con dosi ridotte e sottoposti a stretto monitoraggio per segni di tossicità.

Reazioni epatiche. Sono stati raramente riportati casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con bortezomib contemporaneamente ad altri farmaci e in pazienti con gravi malattie concomitanti. Sono stati inoltre riportati casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che si sono risolti dopo l'interruzione di bortezomib.

Sindrome da lisi tumorale. Poiché il bortezomib è un agente citotossico che può uccidere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, esiste la possibilità di sviluppare complicanze correlate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con massa tumorale elevata prima del trattamento sono particolarmente a rischio. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti e l'adozione di misure necessarie.

Avvertenze per l'uso concomitante di altri medicinali. I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio medico quando il bortezomib viene somministrato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela quando il bortezomib viene somministrato in combinazione con substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.

Prima dell'inizio del trattamento con il medicinale Glofitrinid, è necessario correggere eventuali alterazioni della funzionalità epatica e si deve usare cautela nel trattamento di pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali.

Reazioni potenzialmente mediate da complessi immuni. Reazioni mediate da complessi immuni, come malattia da siero, poliartrite con eruzioni cutanee e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Il bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Contraccezione in donne e uomini

A causa del potenziale genotossico del bortezomib, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare la gravidanza durante il trattamento con bortezomib e per 8 mesi dopo la fine del trattamento. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e deve essere raccomandato loro di non concepire figli durante il trattamento con bortezomib e per 5 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati clinici sull'uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogene di bortezomib non sono state completamente studiate.

Negli studi preclinici, il bortezomib alle dosi massime tollerate non ha avuto effetti sullo sviluppo embrionale in ratti e conigli durante l'organogenesi. Non sono stati condotti studi di sviluppo pre- e postnatale negli animali. Il bortezomib non è raccomandato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda il trattamento con bortezomib. Se bortezomib viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento con bortezomib, il paziente deve essere informato del potenziale effetto dannoso sul feto.

Il talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi malformazioni congenite potenzialmente letali. Il talidomide è controindicato in donne in gravidanza e in donne in età fertile. I pazienti che assumono bortezomib in combinazione con talidomide devono seguire le prescrizioni per la prevenzione della gravidanza (per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo del talidomide).

Periodo di allattamento

Non è noto se il bortezomib passi nel latte materno, ma per prevenire effetti avversi gravi nel neonato, alle donne non è raccomandato l'allattamento durante il trattamento con bortezomib.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto del bortezomib sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il bortezomib ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. L'uso di bortezomib è molto spesso associato a stanchezza, spesso a vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi visivi, raramente a svenimenti. Pertanto, i pazienti devono prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari e devono evitare tali attività in caso di comparsa di tali sintomi (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento con bortezomib deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nel trattamento di pazienti affetti da cancro, tuttavia è possibile il trattamento con bortezomib sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nell'uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato (vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Istruzioni per la preparazione della soluzione. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Per somministrazione endovenosa, prima dell'uso, il contenuto della fiala deve essere disciolto con attenzione in 3,5 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 % per iniezioni, utilizzando una siringa della capacità adeguata, senza rimuovere il tappo della fiala. La solubilizzazione della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso per verificare l'assenza di particelle e l'assenza di variazioni di colore. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Per somministrazione sottocutanea, prima dell'uso, il contenuto della fiala deve essere disciolto con attenzione in 1,0 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 % per iniezioni, utilizzando una siringa della capacità adeguata, senza rimuovere il tappo della fiala. La solubilizzazione avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso per verificare l'assenza di particelle e l'assenza di variazioni di colore. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Mieloma multiplo progressivo (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia)

Monoterapia

La dose raccomandata di bortezomib negli adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomandano ulteriori 2 cicli di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale al trattamento ma senza remissione completa si raccomanda di proseguire la terapia con bortezomib, ma per non più di 8 cicli. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

In caso di insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con bortezomib deve essere sospeso. Dopo la scomparsa dei sintomi tossici, il trattamento con bortezomib può essere ripreso a una dose ridotta del 25 % (ridurre la dose di 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose di 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi tossici non scompaiono o ricompaiono con la dose ridotta, si deve considerare la possibilità di interrompere il bortezomib, a meno che i benefici del trattamento non superino il rischio.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica

In caso di comparsa di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del farmaco deve essere modificata (vedere tabella 1). Il bortezomib deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di neuropatia grave solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 1

Raccomandata* modifica della dose in caso di insorgenza di neuropatia indotta da bortezomib

* Basato sulle modifiche delle dosi negli studi di Fase II e III di mieloma multiplo e nel periodo post-marketing.

** L'attività strumentale della vita quotidiana comprende la preparazione dei pasti, gli acquisti, l'uso del telefono.

*** L'autocura della vita quotidiana comprende il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, stare in piedi fuori dal letto.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale peghilata

La dose raccomandata di bortezomib per gli adulti è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

L’doxorubicina liposomiale peghilata viene somministrata alla dose di 30 mg/m2 il giorno 4 del ciclo di trattamento con bortezomib mediante infusione endovenosa di 1 ora, dopo l’iniezione di bortezomib.

Si raccomanda di applicare fino a 8 cicli di questa terapia combinata, a condizione che la malattia non progredisca e che i pazienti tollerino bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche qualora ciò richieda più di 8 cicli di trattamento. I pazienti in cui il livello di paraproteina continua a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché viene tollerato e si osserva una risposta al trattamento.

Terapia combinata con desametasone

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con bortezomib.

I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di quattro cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni sul desametasone, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nella terapia combinata per pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario

Vedere le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di bortezomib nella monoterapia, riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Terapia combinata con melfalan e prednisone

Il bortezomib deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melfalan per via orale e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento della durata di 6 settimane ciascuno (vedere tabella 2). Nei cicli 1-4, il bortezomib viene somministrato 2 volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, il bortezomib viene somministrato 1 volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Il melfalan e il prednisone vengono somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.

Tabella 2

Regime posologico raccomandato di bortezomib in associazione con melfalan e prednisone

M − melfalan, P − prednisone.

Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino della terapia combinata con melfalan e prednisone

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il numero di piastrine deve essere ≥ 70×109/l e la conta assoluta dei neutrofili deve essere ≥ 1,0×109/l; la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Tabella 3

Modifica della dose durante i cicli successivi di terapia con bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone

Per ulteriori informazioni su melfalan e prednisone, consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa o sottocutanea 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Somministrare 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa o sottocutanea 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 17 giorni (giorni 12-28). Questo periodo di 4 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Il talidomide viene somministrato per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; se ben tollerato, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo; successivamente, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno a partire dal secondo ciclo (vedere tabella 4).

Sono raccomandati 4 cicli di trattamento. Ai pazienti con almeno una risposta parziale al trattamento si raccomandano ulteriori 2 cicli di terapia.

Tabella 4

Regime posologico raccomandato di bortezomib in associazione con desametasone e talidomide in pazienti con mieloma multiplo non trattato, candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

B = bortezomib, Dx = desametasone, T = talidomide.

a – Dose di talidomide aumentare a 100 mg dalla 3ª settimana del 1° ciclo, se tollerata la dose di 50 mg, e a 200 mg se tollerata la dose di 100 mg.

b – Ai pazienti che mostrano una risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, può essere somministrato un massimo di 6 cicli di trattamento.

Raccomandazioni per la modulazione della dose nei pazienti candidati al trapianto

Per la modulazione della dose in caso di neuropatia, vedere le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di bortezomib in monoterapia.

Qualora sia necessario somministrare bortezomib in associazione ad altri agenti chemioterapici, per informazioni sulla modulazione della dose di tali farmaci in caso di tossicità, consultare i fogli illustrativi di questi medicinali.

Linfoma a cellule della mantella non precedentemente trattato

Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema di trattamento VcR-CAP).

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore. Sono raccomandati 6 cicli di trattamento. Ai pazienti in cui la risposta al trattamento si manifesta per la prima volta durante il 6° ciclo, si raccomandano 2 cicli aggiuntivi di terapia.

Farmaci somministrati per infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane con bortezomib: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide – 750 mg/m², doxorubicina – 50 mg/m².

Prednisone è somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib.

Raccomandazioni per la modulazione della dose nei pazienti con linfoma a cellule della mantella non precedentemente trattato

Prima dell’inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

• conta delle piastrine ≥ 100.000 cell/mm³ e conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 cell/mm³;
• conta delle piastrine ≥ 75.000 cell/mm³ nei pazienti con infiltrazione midollare o sequestro splenico;
• emoglobinemia ≥ 8 g/dL;
• tossicità non ematologica regredita al grado I o al livello basale.

Sospendere il trattamento con bortezomib in caso di insorgenza di qualsiasi tossicità non ematologica di grado ≥ III (esclusa la neuropatia) correlata all’uso di bortezomib, oppure di tossicità ematologica di grado ≥ III. Per le raccomandazioni sulla modulazione della dose, vedere la tabella 5.

Per il trattamento della tossicità ematologica, possono essere utilizzati fattori stimolanti delle colonie granulocitarie. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento viene ritardato più volte, si deve considerare l’eventualità di un uso profilattico del fattore stimolante delle colonie granulocitarie. Si deve valutare la necessità di trasfusione di concentrato di piastrine per il trattamento della trombocitopenia.

Tabella 5

Modulazione della dose durante il trattamento nei pazienti con linfoma a cellule della mantella non precedentemente trattato

Se bortezomib viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, si rimanda alle istruzioni per l'uso di tali medicinali per le informazioni relative all'aggiustamento della dose in caso di tossicità.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Ad oggi non sono disponibili dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi sull'uso di bortezomib in pazienti anziani con mieloma multiplo non precedentemente trattato, candidati a terapia chemioterapica ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni relative all'aggiustamento della dose per questo gruppo di pazienti.

Nello studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule della mantella non precedentemente trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% dei pazienti aveva un'età ≥ 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggiormente il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento con bortezomib deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento, seguito da un aumento graduale della dose fino a 1,0 mg/m² o da una riduzione della dose a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del farmaco da parte del paziente.

Tabella 6

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di bortezomib nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

AST – aspartato aminotrasferasi; LNS – limite superiore della norma.

*In base alla classificazione della Gruppo di lavoro per la disfunzione d'organo dell'Istituto Nazionale del Cancro dei gradi di gravità del danno epatico (lieve, moderato e grave).

Pazienti con compromissione renale

L'insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica del bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose per questo gruppo di pazienti. Non è noto se l'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica del bortezomib. Poiché l'emodialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il farmaco deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Glofitrinid 3,5 mg, polvere per soluzione per iniezione, è indicato per somministrazione endovenosa o sottocutanea.

Glofitrinid 1 mg, polvere per soluzione per iniezione, è indicato esclusivamente per somministrazione endovenosa.

Glofitrinid non deve essere somministrato con altre modalità. L'uso intratecale accidentale del farmaco ha determinato esiti letali.

Iniezione endovenosa

Glofitrinid 3,5 mg, polvere per soluzione per iniezione, è indicato esclusivamente per somministrazione endovenosa o sottocutanea. La soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione mediante iniezione endovenosa bolus della durata di 3-5 secondi attraverso un catetere endovenoso periferico o centrale, che dopo l'iniezione deve essere lavato con soluzione fisiologica (0,9 % sodio cloruro per iniezioni). Tra la somministrazione di dosi consecutive del medicinale Glofitrinid devono intercorrere almeno 72 ore.

Iniezione sottocutanea

Glofitrinid, soluzione pronta all'uso da 3,5 mg, viene somministrato per via sottocutanea nell'area della coscia (destra o sinistra) o dell'addome (destra o sinistra) con un angolo di 45-90 gradi. I siti di iniezione devono essere alternati.

Se dopo l'iniezione sottocutanea del medicinale Glofitrinid si verificano reazioni nel sito di iniezione, è possibile somministrare per via sottocutanea una soluzione meno concentrata di Glofitrinid 3,5 mg (da diluire a 1 mg/ml invece che a 2,5 mg/ml) oppure passare alla somministrazione endovenosa.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del bortezomib nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per stabilire raccomandazioni posologiche nei bambini.

Sovradosaggio

Nei pazienti, il superamento della dose raccomandata di oltre il doppio è stato associato a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito letale.

Non esiste un antidoto specifico per il bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri emodinamici (terapia di infusione, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea.

Effetti indesiderati

Tra le reazioni avverse gravi durante il trattamento con bortezomib, sono state segnalate raramente arresto cardiaco, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari diffusi infiltrativi acuti e, raramente, neuropatia autonomica. Le reazioni avverse più comuni durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Mieloma multiplo

Le reazioni avverse riportate nella Tabella 7 sono considerate possibilmente correlate all'uso di bortezomib. Queste reazioni si basano su dati aggregati provenienti da 5476 pazienti, dei quali 3996 hanno ricevuto bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In generale, bortezomib è stato somministrato a 3974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi/organi e frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10000 a <1/1000), molto rara (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Sono incluse anche reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma segnalate nel periodo post-marketing.

Tabella 7

Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con bortezomib negli studi clinici e tutte le reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing, indipendentemente dall'indicazione

* Raggruppamento di più termini MedDRA.

Da fonti post-marketing.

ª Peggioramento dello stato del paziente – termine generale definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, alimentazione inadeguata e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il peggioramento dello stato del paziente non è una malattia o sindrome specifica; piuttosto, rappresenta manifestazioni aspecifiche di una condizione fisica, mentale o psicosociale sottostante.

Linfoma a cellule del mantello

Il profilo di sicurezza del bortezomib è stato valutato in 240 pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP) e in 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHOP), ed è risultato in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Ulteriori reazioni avverse osservate con l'uso di bortezomib nel regime di terapia combinata (VcR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (<1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile di questi eventi nelle due braccia di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non siano attribuibili esclusivamente al bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule del mantello è stato associato a una maggiore incidenza (≥ 5%) di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e disturbi dei capelli, rispetto all'uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con incidenza uguale o superiore nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP e ritenute possibili o probabili correlate ai farmaci inclusi nel regime combinato VcR-CAP, sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP e giudicate possibili o probabili correlate al bortezomib sulla base dell'esperienza di utilizzo nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto frequente (>1/10), frequente (≥1/100 a <1/10), non frequente (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non determinabile dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8

* Raggruppamento di più termini MedDRA.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reattivazione del virus dell'herpes zoster

Mieloma multiplo

La profilassi antivirale è stata effettuata nel 26% dei pazienti che assumevano la combinazione di bortezomib con melphalan e prednisone. L'incidenza di herpes zoster in questo gruppo è stata del 17% nei pazienti che non assumevano farmaci antivirali, rispetto al 3% nei pazienti che assumevano farmaci antivirali.

Linfoma a cellule della mantella

La profilassi antivirale è stata effettuata nel 57% dei pazienti che assumevano bortezomib in combinazione con terapia BcR-CAP. L'herpes zoster in questo gruppo si è verificato nell'10,7% dei pazienti che non assumevano farmaci antivirali, rispetto al 3,6% dei pazienti che li assumevano.

Reattivazione e infezione da virus dell'epatite B (HBV)

Linfoma a cellule della mantella

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n=2) nel gruppo trattato con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n=1) che ricevevano bortezomib in combinazione con il regime BcR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). La frequenza complessiva di epatite B è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo BcR-CAP contro l'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato

Mieloma multiplo

Negli studi in cui bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e con desametasone e talidomide (studio MMY-3010), si è osservata neuropatia periferica (vedere tabella 9).

Tabella 9

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN

VDDx=vincristina, doxorubicina, desametasone; BDx=bortezomib, desametasone; TDx=talidomide, desametasone;

BTDx=bortezomib, talidomide, desametasone.

La neuropatia periferica comprende neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Tabella 10

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (PN) nello studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, classificati per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN

BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisolone; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; PN = neuropatia periferica.

La neuropatia periferica comprende neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria e neuropatia periferica sensorimotoria.

Pazienti anziani con linfoma a cellule del mantello

Nel gruppo di trattamento BR-CAP, il 42,9 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4 % dei pazienti era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggiormente entrambi i regimi terapeutici, la frequenza di reazioni avverse gravi era del 68 % nel gruppo BR-CAP rispetto al 48 % nel gruppo R-CHOP.

Notevoli differenze nel profilo di sicurezza del bortezomib con somministrazione endovenosa e sottocutanea

Nello studio di Fase III, nei pazienti trattati con bortezomib per via sottocutanea, l'incidenza di reazioni avverse di grado di tossicità III o superiore correlate al trattamento era inferiore del 13 % rispetto ai pazienti trattati con bortezomib per via endovenosa, e l'interruzione del trattamento con bortezomib era inferiore del 5 %. L'incidenza complessiva di diarrea, dolore addominale inferiore, dolore addominale, stato astenico, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatia periferica era inferiore del 12-15 % nel gruppo sottocutaneo rispetto al gruppo endovenoso. Inoltre, l'incidenza di neuropatia periferica di grado III o superiore era inferiore del 10 % e l'interruzione della terapia per neuropatia periferica era inferiore dell'8 %.

Nel 6 % dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di iniezione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. In media, i sintomi si sono risolti entro 6 giorni e la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti.

In 2 pazienti (1 %) si sono verificate reazioni gravi: 1 caso di prurito e 1 caso di arrossamento.

L'incidenza di eventi fatali durante il trattamento è stata del 5 % nel gruppo sottocutaneo e del 7 % nel gruppo endovenoso. L'incidenza di mortalità dovuta alla progressione della malattia è stata del 18 % nel gruppo sottocutaneo e del 9 % nel gruppo endovenoso.

Ritrasfusione in pazienti con mieloma multiplo ricaduto

In uno studio di re-trattamento con bortezomib in 130 pazienti con mieloma multiplo ricaduto, che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, le reazioni avverse di qualsiasi grado di gravità che si sono verificate in almeno il 25 % dei pazienti comprendevano prevalentemente trombocitopenia (55 %), neuropatia (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) e costipazione (28 %). La neuropatia periferica di qualsiasi grado e la neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40 % e nell'8,5 % dei pazienti.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità.

Flacone chiuso

3 anni.

Soluzione pronta all'uso

È stata dimostrata stabilità chimica e fisica durante l'uso per 8 ore a 25 °C/60 % di umidità, al buio, sia nel flacone che nello siringa di polipropilene.

Dal punto di vista microbiologico, se il metodo di ricostituzione/diluizione non esclude il rischio di contaminazione microbica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni di conservazione durante l'uso, in termini di tempo e temperatura, sono responsabilità dell'utilizzatore.

Condizioni di conservazione.

Il flacone deve essere conservato nel suo imballaggio esterno di cartone per evitare il contatto con la luce. Questo medicinale non richiede condizioni speciali di temperatura per la conservazione.

Per informazioni sulle condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere la sezione «Periodo di validità».

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» («Istruzioni per la preparazione della soluzione»).

Confezione.

3,5 mg di polvere per soluzione iniettabile in flacone di vetro con tappo in gomma e capsula di apertura.

Ogni confezione di cartone contiene un flacone monodose.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Repubblica di Macedonia del Nord.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.