Глиптар®-м: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЛИПТАР®-М (GLIPTAR-M)

Состав:

действующие вещества: metformin, vildagliptin;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 50 мг/850 мг содержит 50 мг вилдаглиптина и 850 мг метформина гидрохлорида;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 50 мг/1000 мг содержит 50 мг вилдаглиптина и 1000 мг метформина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарилфумарат натрия;

смесь для покрытия содержит: гипромеллозу, диоксид титана (Е 171), макрогол/ПЭГ, тальк, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг/850 мг: желтые, овальные, покрытые пленочной оболочкой таблетки с риской с одной стороны и «VA» с другой стороны. Длина таблетки 19,4±0,5 мм;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг/1000 мг: темно-желтые, овальные, покрытые пленочной оболочкой таблетки с риской между «V» и «В» с одной стороны и с риской с другой стороны. Длина таблетки 21,1±0,5 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Противодиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих средств. Код АТХ A10B D08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Глиптар®-М представляет собой комбинацию двух антигипергликемических веществ с различными механизмами действия, которые улучшают контроль уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: вилдаглиптина, представителя класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и гидрохлорида метформина, представителя класса бигуанидов.

Вилдаглиптин, представитель класса веществ, усиливающих функцию островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором ДПП-4. Метформин действует, главным образом, путем снижения эндогенной продукции глюкозы в печени.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин действует, главным образом, путем ингибирования ДПП-4 — фермента, ответственного за деградацию инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Ингибирование активности ДПП-4 вилдаглиптином приводит к быстрому и полному повышению эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 и ГИП после приема пищи и натощак.

Повышая эндогенные уровни этих инкретиновых гормонов, вилдаглиптин усиливает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что улучшает глюкозозависимое высвобождение инсулина. Лечение пациентов с сахарным диабетом 2 типа вилдаглиптином в дозах от 50 до 100 мг в сутки значительно улучшило показатели функции бета-клеток, включая HOMA-β (гомеостатическую модель оценки функции бета-клеток), соотношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности к глюкозе. У лиц без диабета (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секрецию инсулина или снижение уровня глюкозы.

Повышая уровень эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин усиливает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к увеличению секреции глюкозозависимого глюкагона. Усиленное повышение соотношения инсулин/глюкагон при гипергликемии обусловливает рост уровня инкретинового гормона, что приводит к снижению продукции глюкозы в печени в условиях натощак и после приема пищи, в результате чего снижается уровень глюкозы.

Известный эффект повышенных уровней ГПП-1, связанный с задержкой опорожнения желудка, при лечении вилдаглиптином не наблюдается.

Гидрохлорид метформина

Метформин — это пероральное антидиабетическое средство класса бигуанидов, гипогликемическое действие которого в основном обусловлено преодолением инсулинорезистентности в печени и мышцах. При наличии инсулина метформин снижает как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, поэтому не вызывает гипогликемии при монотерапии.

Метформин может вызывать снижение уровня глюкозы посредством трех механизмов:

Продукция глюкозы в печени в значительной степени отвечает за гипергликемию натощак. Метформин снижает продукцию глюкозы в печени, ингибируя глюконеогенез и гликогенолиз, активируемые инсулинорезистентностью, тем самым одновременно противодействуя гипергликемическому эффекту глюкагона. Благодаря этому механизму метформин снижает гипергликемию натощак.
Нарушение периферического поглощения и утилизации глюкозы в основном отвечает за постпрандиальную гипергликемию. Метформин повышает чувствительность клеток к инсулину, стимулируя активность тирозинкиназы инсулиновых рецепторов, способствуя тем самым поглощению глюкозы на клеточном уровне. Метформин увеличивает проницаемость всех мембранных транспортеров глюкозы (GLUT). Этот эффект метформина особенно выражен при гипергликемии. Внутриклеточный синтез гликогена увеличивается за счет стимуляции ключевого фермента — гликогенсинтазы. Благодаря этому механизму метформин снижает постпрандиальную гипергликемию.
Метформин снижает абсорбцию глюкозы в кишечном тракте, тем самым уменьшая постпрандиальное поступление глюкозы.

У людей, независимо от влияния на гликемию, гидрохлорид метформина оказывает благоприятное влияние на липидный обмен. Это было показано при терапевтических дозах в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: гидрохлорид метформина снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что метформин повышает уровень липопротеинов высокой плотности. Метформин также проявляет фибринолитические свойства.

Проспективное рандомизированное исследование UKPDS (Британское проспективное исследование сахарного диабета) подтвердило долгосрочные преимущества интенсивного контроля уровня глюкозы в крови при сахарном диабете 2 типа. Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после недостаточной эффективности одной только диеты, показал:

значительное снижение абсолютного риска любых связанных с диабетом осложнений в группе метформина (29,8 событий/1000 пациенто-лет) по сравнению с группой, получавшей только диету (43,3 события/1000 пациенто-лет), р = 0,0023, по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии (40,1 события/1000 пациенто-лет), р = 0,0034;
значительное снижение абсолютного риска летальных исходов, связанных с диабетом: метформин — 7,5 событий/1000 пациенто-лет, только диета — 12,7 событий/1000 пациенто-лет, р = 0,017;
значительное снижение абсолютного риска смертности: метформин — 13,5 событий/1000 пациенто-лет по сравнению с только диетой — 20,6 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,011) и по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии — 18,9 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,021);
значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформин — 11 событий/1000 пациенто-лет, только диета — 18 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,01).

Клиническая эффективность и безопасность

Вилдаглиптин назначали пациентам, у которых уровень гликемии не был удовлетворительным при лечении метформином в качестве монотерапии, что после 6-месячного лечения привело к дополнительному статистически значимому среднему снижению уровня HbA1c по сравнению с плацебо (разница между группами от -0,7 % до -1,1 % для вилдаглиптина 50 мг и 100 мг соответственно). Доля пациентов, достигших снижения HbA1c ≥ 0,7 % от исходного уровня, была статистически значимо выше в обеих группах вилдаглиптин + метформин (46 % и 60 % соответственно) по сравнению с группой метформин + плацебо (20 %).

В 24-недельном исследовании вилдаглиптин (50 мг дважды в сутки) сравнивали с пиоглитазоном (30 мг один раз в сутки) у пациентов, у которых не достигался достаточный контроль уровня гликемии при применении метформина (средняя суточная доза: 2020 мг). Среднее снижение от исходного уровня HbA1c 8,4 % составило -0,9 % в группе вилдаглиптин + метформин и -1,0 % в группе пиоглитазон + метформин. Среднее увеличение массы тела +1,9 кг наблюдалось у пациентов, получавших пиоглитазон + метформин, по сравнению с +0,3 кг у тех, кто получал вилдаглиптин + метформин.

В 52-недельном исследовании вилдаглиптин (50 мг дважды в сутки) сравнивали с гликлазидом (средняя суточная доза: 229,5 мг) у пациентов, у которых не достигался достаточный контроль уровня гликемии при применении метформина (исходная доза метформина 1928 мг/сутки). Через 1 год среднее снижение уровня HbA1c составило -0,81 % в группе вилдаглиптин + метформин (средний исходный уровень HbA1c 8,4 %) и -0,85 % в группе гликлазид + метформин (средний исходный уровень HbA1c 8,5 %); была достигнута статистически не меньшая эффективность (95 % ДИ: -0,11–0,20). Увеличение массы тела при применении вилдаглиптина составило +0,1 кг по сравнению с увеличением массы на 1,4 кг при применении гликлазида.

В 24-недельном исследовании оценивали эффективность фиксированной комбинации вилдаглиптина и метформина (с постепенной титрацией дозы 50 мг/500 мг дважды в сутки или 50 мг/1000 мг дважды в сутки) в качестве начальной терапии у ранее не леченных пациентов. Вилдаглиптин/метформин 50 мг/1000 мг дважды в сутки снижал HbA1c на -1,82 %, вилдаглиптин/метформин 50 мг/500 мг дважды в сутки — на -1,61 %, метформин 1000 мг дважды в сутки — на -1,36 % и вилдаглиптин 50 мг дважды в сутки — на -1,09 % от среднего исходного уровня HbA1c 8,6 %.

Снижение уровня HbA1c, наблюдавшееся у пациентов с исходным уровнем ≥10,0 %, было большим.

24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг дважды в сутки) в комбинации с метформином (≥ 1500 мг в сутки) и глимепирином (≥4 мг в сутки) (318 пациентов) показало, что вилдаглиптин в сочетании с метформином и глимепирином значительно снижал HbA1c по сравнению с плацебо. Среднее плацебо-скорректированное значение снижения среднего исходного уровня HbA1c 8,8 % составило -0,76 %.

24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено у 449 пациентов для оценки эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг дважды в сутки) в сочетании со стабильной дозой базального или смешанного инсулина (средняя суточная доза 41 единица) при одновременном применении метформина (N = 276) или без сопутствующего применения метформина (N = 173). Вилдаглиптин в сочетании с инсулином значительно снижал уровень HbA1c по сравнению с плацебо. В общей популяции среднее плацебо-скорректированное значение снижения среднего исходного уровня HbA1c 8,8 % составило -0,72 %. В подгруппах, получавших инсулин с метформином или без него, среднее плацебо-скорректированное снижение уровня HbA1c составило -0,63 % и -0,84 % соответственно. Частота гипогликемии в общей популяции составила 8,4 % и 7,2 % в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно. У пациентов, получавших вилдаглиптин, не наблюдалось увеличение массы тела (+0,2 кг), тогда как у пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение массы тела (‑0,7 кг).

Пятилетнее многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование (VERIFY) было проведено с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффективности ранней комбинированной терапии вилдаглиптина и метформина (N = 998) по сравнению с начальной монотерапией метформином в стандартной терапии с последующим добавлением вилдаглиптина (группа последовательного лечения) (N = 1003) у пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа.

Комбинированная схема приема вилдаглиптина 50 мг дважды в сутки и метформина привела к статистически и клинически значимому относительному снижению риска «времени до подтвержденной начальной неудачи лечения» (HbA1c ≥7%) по сравнению с монотерапией метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших лечение, продолжительность исследования 5 лет (HR [95% ДИ]: 0,51 [0,45, 0,58]; р<0,001). Частота неудачи начального лечения (значение HbA1c ≥7%) была 429 (43,6%) пациентов в группе комбинированного лечения и 614 (62,1%) пациентов в группе последовательного лечения.

В другом 24-недельном исследовании у пациентов с более тяжелой формой диабета 2 типа, который не контролировался адекватно инсулином (короткого и длительного действия, средняя доза инсулина 80 МЕ/сутки), среднее снижение HbA1c при применении вилдаглиптина (50 мг дважды в сутки) с инсулином было статистически значимо больше, чем при применении плацебо с инсулином (0,5 % против 0,2 %). Частота гипогликемии была ниже в группе вилдаглиптина, чем в группе плацебо (22,9 % против 29,6 %).

Сердечно-сосудистый риск

Мета-анализ независимых и проспективных сердечно-сосудистых событий в 37 клинических исследованиях III и IV фазы монотерапии и комбинированной терапии продолжительностью более 2 лет (средняя экспозиция 50 недель для вилдаглиптина и 49 недель для препаратов сравнения) показал, что лечение вилдаглиптином не ассоциировалось с увеличением сердечно-сосудистого риска по сравнению с препаратами сравнения. Составная конечная точка определенных крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), включая острый инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистую смерть, была сопоставима для вилдаглиптина по сравнению с препаратами сравнения и плацебо [коэффициент риска Мантеля–Гензеля (M-H RR) 0,82 (95 % ДИ 0,61–1,11)]. MACE развилось у 83 из 9599 (0,86 %) пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 85 из 7102 (1,20 %) пациентов в группе сравнения. Оценка каждого отдельного случая MACE не показала повышенного риска (аналогично M-H RR). О подтвержденных случаях сердечной недостаточности (СН), определенных как СН, требующая госпитализации, или новый случай СН, сообщалось у 41 (0,43 %) пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 32 (0,45 %) пациентов, получавших препарат сравнения, с M-H RR 1,08 (95 % ДИ 0,68–1,70).

Фармакокинетика.

Всасывание

Вилдаглиптин с метформином

В исследовании биоэквивалентности препарата вилдаглиптин с метформином таблетки различных концентраций (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и гидрохлорида метформина в соответствующих дозах. Прием пищи не влиял на объем и степень всасывания вилдаглиптина — действующего вещества препарата вилдаглиптин с метформином. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) гидрохлорида метформина при приеме препарата вилдаглиптин с метформином в дозе 50 мг/1000 мг вместе с пищей снижались на 26 % и 7 % соответственно, а время достижения (Tmax) замедлялось (с 2,0 до 4,0 часов).

Ниже приводятся фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ препарата. Вилдаглиптин

Абсорбция. После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро абсорбируется, причем Cmax наблюдается через 1,7 часа. Одновременный прием с пищей незначительно замедляет время достижения Cmax в плазме крови — до 2,5 часов, но не влияет на общую экспозицию (AUC). Применение вилдаглиптина с пищей приводит к снижению максимальной концентрации Cmax (на 19 %). Несмотря на это, величина изменений не является клинически значимой, поэтому вилдаглиптин можно принимать независимо от приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85 %.

Распределение. Коэффициент связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкий (9,3 %); вилдаглиптин равномерно распределяется между плазмой крови и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина на стадии плато после внутривенного введения (Vss) составляет 71 литр, что указывает на внесосудистое распределение.

Метаболизм. Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у человека, составляя 69 % принятой дозы. Основной метаболит (LAY151) фармакологически неактивен и представляет собой продукт гидролиза циановой группы, составляющий 57 % дозы, а также глюкуронидный (BQS867) и амидный гидролиз (4 % дозы). Данные, полученные в ходе исследования in vitro в микросомах почек человека, указывают на то, что почки могут быть одним из основных органов, способствующих гидролизу вилдаглиптина до его основного неактивного метаболита LAY151. ДПП-4 частично участвует в гидролизе вилдаглиптина, что было подтверждено исследованием in vivo у крыс с дефицитом ДПП-4.

Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 в объеме, который можно определить. Таким образом, не ожидается, что одновременный прием лекарственных средств, таких как ингибиторы и/или индукторы CYP450, будет влиять на метаболический клиренс вилдаглиптина. Исследования in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома Р450. Таким образом, вилдаглиптин, вероятно, не влияет на метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 3A4/5.

Выведение. После перорального приема [14С]-вилдаглиптина около 85 % дозы выводится с мочой и 15 % дозы — с калом. Почечное выведение неизмененного вилдаглиптина составляет 23 % перорально принятой дозы. После внутривенного введения здоровым добровольцам общий плазменный и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения после внутривенного введения составляет около 2 часов. Период полувыведения после перорального приема составляет около 3 часов.

Линейность/нелинейность. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) вилдаглиптина и площадь под кривой концентрация в плазме/время (AUC) увеличиваются почти пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических дозировок.

Отдельные группы пациентов.

Пол. Не наблюдалось никаких различий в фармакокинетике препарата у здоровых добровольцев мужского и женского пола разного возраста и с разным индексом массы тела (ИМТ). Ингибирование ДПП-4 вилдаглиптином не зависит от пола пациента.

Пациенты пожилого возраста. У здоровых пациентов (возрастом от 70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина (100 мг один раз в сутки) увеличивалась на 32 %, а максимальная концентрация в плазме крови — на 18 % по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами (возрастом от 18 до 40 лет).

Эти изменения, однако, не считаются клинически значимыми. Ингибирование ДПП-4 вилдаглиптином не зависит от возраста пациентов в исследуемых возрастных группах.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (A–C по классификации Child–Pugh) клинически значимых изменений (максимум ~ 30 %) экспозиции вилдаглиптина не наблюдалось.

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью системное воздействие вилдаглиптина было увеличено (Cmax 8–66 %; AUC 32–134 %), а общий клиренс тела снижен по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Раса. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что расовая принадлежность не оказывает значимого влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Метформин

Абсорбция.

После перорального приема метформина время достижения максимальной концентрации (Сmax) составляет около 2,5 часа (Тmax). Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток 500 мг составляет приблизительно 50–60 % у здоровых добровольцев. После перорального применения фракция, не всосавшаяся и выделяющаяся с калом, составляет 20–30 %.

После перорального применения абсорбция метформина является насыщаемой и неполной.

Предполагается, что поглощение метформина является нелинейным. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальные уровни метформина в плазме крови (Сmax) не превышали 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном приеме с пищей абсорбция метформина снижается и несколько замедляется.

После перорального применения в дозе 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC — на 25 % и увеличение на 35 минут времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение.

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм.

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение.

Метформин выводится почечной экскрецией. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

Глиптар®-М показан для лечения пациентов с сахарным диабетом II типа (в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии):

у взрослых пациентов, у которых адекватный уровень глюкозы не контролируется монотерапией метформином;
у взрослых пациентов, которые уже получают комбинацию вилдаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов;
в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета, включая инсулин, если они не обеспечивают адекватный контроль уровня глюкозы (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

повышенная чувствительность к вилдаглиптину, метформину или любым другим компонентам препарата;
любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
диабетическая прекома;
почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»);
острые состояния, которые могут изменять функцию почек, такие как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел «Особенности применения»);
острые или хронические заболевания, которые могут привести к тканевой гипоксии, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
нарушение функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»);
острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственного взаимодействия препарата вилдаглиптина с метформином не проводились. Ниже приведена информация о взаимодействиях действующих веществ — вилдаглиптина и метформина — по отдельности.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин имеет низкий потенциал для взаимодействия с лекарственными средствами, применяемыми одновременно. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома P (CYP) 450 и не ингибирует и не индуцирует ферменты системы CYP 450, маловероятно, что вилдаглиптин будет взаимодействовать при одновременном применении с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.

Клинические исследования проводились с применением пероральных антидиабетических средств у пациентов с диабетом II типа или препаратов с узким терапевтическим окном. Эти исследования не выявили клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с пероральными антидиабетическими средствами (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином), амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном или варфарином.

Применение с ингибиторами АПФ

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ, может повышаться риск ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и в случае с другими пероральными антидиабетическими лекарственными средствами, гипогликемический эффект вилдаглиптина может снижаться при совместном применении с другими лекарственными средствами, включая тиазиды, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы и симпатомиметики.

Метформин

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации у пациентов, принимающих метформин, существует повышенный риск развития лактоацидоза, особенно после голодания или при недостаточности питания или нарушении функции печени.

Йодсодержащие контрастные вещества. Прием метформина следует прекратить до или во время процедуры визуализации и не возобновлять не менее 48 часов после нее, при условии, что функция почек была оценена и признана стабильной (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Комбинации, требующие осторожности при применении

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск развития лактоацидоза, например НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. При назначении или применении таких препаратов вместе с метформином необходим тщательный контроль функции почек.

Глюкокортикостероиды, бета-2-агонисты и диуретики обладают внутренней гипергликемической активностью. Пациенту следует сообщить о необходимости более частого контроля уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозировку Глиптар®-М, возможно, придется корректировать во время сопутствующей терапии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости дозировку антигипергликемического лекарственного средства следует корректировать во время комбинированной терапии с другими лекарственными средствами.

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на общие почечные канальцевые транспортные системы, влияет на элиминацию метформина почками (например, транспортер органических катионов-2 [OCT2]/MATE-транспортер [MATE], такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), что может увеличить системную экспозицию метформина.

Особенности применения.

Общие

Глиптар®-М не заменяет инсулин для инсулинозависимых пациентов. Препарат не следует применять пациентам с диабетом I типа.

Лактоацидоз

Лактоацидоз, очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникает при нарушении функции почек, сердечно-дыхательных заболеваниях или сепсисе. Накопление метформина происходит при острых нарушениях функции почек и повышает риск развития лактоацидоза.

При обезвоживании (сильная диарея или рвота, лихорадка или снижение потребления жидкости) следует временно прекратить применение метформина и обратиться к врачу.

Лекарственные средства, которые могут вызвать острые нарушения функции почек (такие как гипотензивные средства, диуретики и НПВП), следует назначать с осторожностью пациентам, получающим метформин. Другие факторы риска лактоацидоза — чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, недостаточно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызывать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией, гипотермией, в дальнейшем возможна кома. При появлении симптомов лактоацидоза пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться за медицинской помощью. Лабораторная диагностика — снижение рН крови (<7,35), повышенный уровень лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), увеличенный анионный интервал и соотношение лактат/пируват.

Применение йодсодержащих контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска лактоацидоза. Таким образом, из-за содержания метформина следует прекратить прием препарата Глиптар®-М до или во время такого исследования и возобновить его не ранее чем через 48 часов после исследования и только при условии нормальной функции почек.

Рентгенологические исследования

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при проведении рентгенологических исследований может привести к острому нарушению функции почек. Таким образом, из-за содержания метформина следует прекратить прием препарата Глиптар®-М до или во время такого исследования и возобновить его не ранее чем через 48 часов после исследования и только при условии нормальной функции почек.

Нарушение функции почек

СКФ следует проверять до начала лечения и регулярно в процессе лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Метформин противопоказан пациентам со СКФ <30 мл/мин, и рекомендуется временно прекратить применение при наличии состояний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью применять с лекарственными средствами, которые могут влиять на функцию почек, приводят к значительным изменениям гемодинамики или подавляют почковый транспорт и повышают системную экспозицию метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

Вилдаглиптин не следует применять для лечения пациентов с нарушением функции печени, включая пациентов, у которых уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до начала лечения превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Контроль уровня печеночных ферментов

При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов обычно не наблюдалось симптомов и клинических осложнений, и функциональные печеночные пробы (ФПП) возвращались к нормальным значениям после прекращения лечения. Перед началом лечения препаратом Глиптар®-М следует провести ФПП для определения их исходного уровня у пациентов. Необходимо проводить контроль ФПП каждые 3 месяца в течение первого года лечения, а также периодически после этого. Пациенты, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз, требуют повторной оценки функции печени для подтверждения изменений показателей, после чего следует часто проводить ФПП, пока измененные показатели не вернутся к норме. При сохранении превышения ВГН показателей АСТ и АЛТ более чем в 3 раза рекомендуется прекратить лечение препаратом Глиптар®-М. Пациенты, у которых развивается желтуха или другие признаки, указывающие на нарушение функции печени, требуют прекращения лечения препаратом Глиптар®-М.

После прекращения лечения препаратом Глиптар®-М и нормализации ФПП повторное лечение этим препаратом начинать не следует.

Поражения кожи

В доклинических токсикологических исследованиях вилдаглиптина сообщалось о поражениях кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях обезьян. Хотя в ходе клинических исследований не было отмечено увеличения частоты поражений кожи, опыт по осложнениям со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом был ограничен. Кроме того, имелись пострегистрационные сообщения о буллезных и эксфолиативных поражениях кожи. Таким образом, при проведении регулярного наблюдения за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется контроль за нарушениями со стороны кожи, такими как образование пузырей или язв.

Острый панкреатит

В ходе пострегистрационного наблюдения имели место нежелательные реакции в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита — стойкой сильной боли в животе.

После прекращения лечения вилдаглиптином происходило прекращение проявлений панкреатита. При подозрении на панкреатит следует прекратить прием вилдаглиптина; если подтвержден острый панкреатит, повторно назначать вилдаглиптин не следует. С осторожностью применять пациентам с анамнезом острого панкреатита.

Гипогликемия

Известно, что производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию. Пациенты, получающие Глиптар®-М в сочетании с сульфонилмочевиной, имеют риск развития гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии целесообразно применение минимальных доз сульфонилмочевины.

Хирургические вмешательства

Поскольку Глиптар®-М содержит метформин, лечение этим препаратом следует прекратить за 48 часов до планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией и не следует возобновлять ранее чем через 48 часов после этого (при условии нормальной функции почек и перорального приема пищи).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при применении высоких доз вилдаглиптина. Что касается метформина, исследования на животных не показали репродуктивной токсичности. Исследования на животных, проведенные с применением вилдаглиптина и метформина, не выявили признаков тератогенности, однако были отмечены фетотоксические эффекты при токсичных для беременных самок дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Глиптар®-М не следует применять в период беременности.

Период кормления грудью

Исследования на животных показали выделение метформина и вилдаглиптина в молоко. Известно, что метформин проникает в грудное молоко человека в небольшом количестве. Учитывая связанный с метформином потенциальный риск неонатальной гипогликемии и отсутствие данных о влиянии вилдаглиптина, Глиптар®-М не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования влияния препаратов вилдаглиптина с метформином на фертильность человека не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Поэтому пациенты, у которых может возникнуть головокружение, должны избегать управления автотранспортом или работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировку антигипергликемической терапии для контроля сахарного диабета 2 типа следует подбирать индивидуально на основе текущего режима лечения, эффективности и переносимости. При применении препарата Глиптар®-М не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг). Таблетки Глиптар®-М принимать два раза в сутки — утром и вечером.

Способ применения

Для перорального применения.

Прием Глиптар®-М во время еды или сразу после еды может уменьшить желудочно-кишечные симптомы, связанные с применением метформина.

Для пациентов, состояние которых недостаточно контролируется при монотерапии гидрохлоридом метформина в максимально переносимых пациентом дозах.

Начальная доза препарата Глиптар®-М должна включать вилдаглиптин 50 мг два раза в сутки (общая суточная доза — 100 мг) и метформин в дозе, которую пациент уже принимает.

Для пациентов, переходящих с одновременного приема вилдаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов.

Начальная доза препарата Глиптар®-М должна соответствовать дозам вилдаглиптина и метформина, которые ранее применялись.

Для пациентов, состояние которых недостаточно контролируется при применении метформина и препаратов сульфонилмочевины.

Начальная доза препарата Глиптар®-М должна включать вилдаглиптин 50 мг два раза в сутки (общая суточная доза — 100 мг) и метформин в дозе, которую пациент уже принимает. При применении в комбинации с сульфонилмочевиной следует рассмотреть необходимость применения меньшей дозы сульфонилмочевины, чтобы снизить риск развития гипогликемии.

Применение в комбинации с инсулином и максимально переносимыми пациентом дозами метформина.

Безопасность и эффективность применения вилдаглиптина и метформина в качестве тройной пероральной терапии в сочетании с тиазолидиндионами не установлены.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Поскольку метформин выводится почками, а у пациентов пожилого возраста часто наблюдается снижение функции почек, при приеме препарата Глиптар®-М у них требуется регулярный контроль функции почек.

Нарушение функции почек

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) следует оценивать до начала лечения препаратами, содержащими метформин, и не менее одного раза в год после этого. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей функцию почек следует оценивать чаще, например каждые 3–6 месяцев.

Максимальную суточную дозу метформина рекомендуется разделить на 2–3 приема. Перед началом применения препаратов, содержащих метформин, у пациентов со СКФ <60 мл/мин следует оценить наличие факторов, которые могут увеличить риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»), и пересмотреть вопрос о возможности применения метформина у таких пациентов.

Если подходящей дозировки препарата Глиптар®-М нет, вместо фиксированной комбинации следует использовать отдельные монопрепараты.

СКФ мл/мин	Метформин	Вилдаглиптин
60-89	Максимальная суточная доза составляет 3000 мг. Рассмотрение снижения дозы возможно при снижении функции почек.	Отсутствует необходимость коррекции дозы.
45-59	Максимальная суточная доза составляет 2000 мг. Начальная доза составляет максимум половину максимальной дозы.	Максимальная суточная доза — 50 мг.
30-44	Максимальная суточная доза составляет 1000 мг. Начальная доза составляет максимум половину максимальной дозы.
<30	Метформин противопоказан.

Нарушение функции печени

Глиптар®-М не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых уровни АЛТ или АСТ до начала лечения превышают ВГН более чем в 3 раза.

Дети

Глиптар®-М не рекомендуется применять для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

О случаях передозировки препарата не сообщалось.

Вилдаглиптин

Информация о передозировке вилдаглиптина ограничена.

Симптомы

Информация о возможных симптомах передозировки вилдаглиптина получена из исследования переносимости возрастающих доз у здоровых лиц, которым вилдаглиптин применяли в течение 10 дней. При дозе 400 мг отмечались три случая боли в мышцах, а также отдельные случаи легкой и преходящей парестезии, лихорадки, отеков и преходящего повышения уровня липазы. При дозе 600 мг у одного субъекта отмечались отеки ног и кистей, а также повышение уровня креатинфосфокиназы (CPK), АСТ, С-реактивного белка (CRP) и миоглобина. У трех других субъектов наблюдался отек ног, в двух случаях — парестезия. Все симптомы и лабораторные отклонения исчезли без лечения после прекращения приема исследуемого лекарственного средства.

Метформин

Значительная передозировка метформина (или существующий риск лактоацидоза) может привести к развитию лактоацидоза, требующего неотложной медицинской помощи и лечения в медицинском учреждении.

Лечение

В случае передозировки препарат следует отменить и обеспечить пациенту симптоматическое и поддерживающее лечение. Наиболее эффективным методом выведения метформина является гемодиализ. Вилдаглиптин не подвергается диализу, однако основной гидролитический метаболит вилдаглиптина может быть выведен с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Приведенные данные относятся к одновременному применению вилдаглиптина и метформина, когда вилдаглиптин добавляли к метформину.

Резюме профиля безопасности

Большинство побочных реакций были легкими и преходящими, не требовавшими прекращения лечения.

Не было выявлено связи между побочными реакциями и возрастом, этнической принадлежностью, продолжительностью лечения или суточной дозой.

Сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (включая гепатит) при применении вилдаглиптина. Как правило, они протекали бессимптомно, без клинических последствий, и функция печени восстанавливалась после прекращения лечения. В контролируемых исследованиях монотерапии и комбинированной терапии продолжительностью до 24 недель частота повышения уровня АЛТ или АСТ ≥3 × ВГН (определенная как наличие, по крайней мере, в двух последовательных измерениях или во время заключительного визита) составляла 0,2 % для вилдаглиптина 50 мг 1 раз в сутки, 0,3 % для вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки и 0,2 % для всех препаратов сравнения. Такие повышения уровней трансаминаз, как правило, были бессимптомными, не прогрессирующими по характеру и не были связаны с холестазом и желтухой.

При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи ангионевротического отека с такой же частотой, что и в контрольных группах. Больший процент случаев был зарегистрирован, когда вилдаглиптин назначали в комбинации с ингибитором АПФ. Большинство случаев были легкими и исчезали при продолжении применения вилдаглиптина.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших как монотерапию, так и дополнительную терапию в ходе двойных слепых исследований, указаны ниже по системно-органному классу и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1 000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

В каждой объединенной по частоте группе нежелательные явления представлены в порядке убывания тяжести.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут добавленный к метформину, по сравнению с плацебо плюс метформин в двойных слепых исследованиях:

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: гипогликемия.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, тремор, головная боль.

Нечасто: утомляемость.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота.

Описание отдельных побочных реакций

В контролируемых клинических исследованиях комбинации вилдаглиптина 100 мг/сут и метформина не сообщалось о прекращении лечения из-за побочных реакций в группе вилдаглиптин+метформин или плацебо+метформин.

В клинических испытаниях частота гипогликемии составляла (1 %) у пациентов, получавших вилдаглиптин+метформин, и (0,4 %) у пациентов, получавших плацебо+метформин.

Не было сообщений о серьезных гипогликемических событиях в группе пациентов, принимавших вилдаглиптин.

В клинических испытаниях масса пациентов не изменялась при добавлении 100 мг/сут вилдаглиптина к метформину (+0,2 кг – вилдаглиптин+метформин и -1,0 кг – плацебо+метформин).

Клинические испытания продолжительностью более 2 лет не выявили дополнительных сигналов безопасности или непредвиденных рисков при добавлении вилдаглиптина к метформину.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг дважды в сутки в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: гипогликемия.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, тремор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: гипергидроз.

Нарушения общего характера

Часто: астения.

Описание отдельных побочных реакций

Прекращение лечения из-за побочных реакций в группе вилдаглиптин+метформин+глимепирид не наблюдалось, в группе плацебо+метформин+глимепирид – 0,6 %.

Частота гипогликемии была обычной в обеих группах лечения (5,1 % – вилдаглиптин+метформин+глимепирид и 1,9 % – плацебо+метформин+глимепирид). В группе вилдаглиптин+метформин+глимепирид сообщалось об одном тяжелом гипогликемическом событии.

Влияния на среднюю массу тела к концу исследования практически не было (+0,6 кг в группе вилдаглиптин+метформин+глимепирид и -0,1 кг в группе плацебо+метформин+глимепирид).

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут в сочетании с инсулином (с метформином или без него)

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: снижение уровня глюкозы в крови.

Со стороны нервной системы

Головная боль, озноб.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Нечасто: диарея, метеоризм.

Описание отдельных побочных реакций

В контролируемых клинических исследованиях с применением вилдаглиптина по 50 мг дважды в сутки в сочетании с инсулином (с метформином или без него) общая частота отмены препарата из-за побочных реакций составляла 0,3 % в группе вилдаглиптина, в группе плацебо отмен не было.

Частота гипогликемии была схожей в обеих группах лечения (14,0 % в группе вилдаглиптина и 16,4 % в группе плацебо). Серьезные гипогликемические события были зарегистрированы у двух пациентов в группе вилдаглиптина и у 6 пациентов в группе плацебо.

Влияния на среднюю массу тела к концу исследования практически не было (+0,6 кг от исходного уровня в группе вилдаглиптина и без изменений массы тела в группе плацебо).

Дополнительная информация об отдельных действующих веществах комбинации

Вилдаглиптин

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших монотерапию вилдаглиптином в дозе 100 мг/сут

Инфекции и инвазии

Очень редко: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Нарушения обмена веществ и питания

Нечасто: гипогликемия.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение.

Нечасто: головная боль.

Со стороны органов зрения

Нечасто: периферический отек.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: запор.

Со стороны скелетно-мышечной системы

Нечасто: артралгия.

Описание отдельных побочных реакций

Общая частота прекращения лечения из-за побочных реакций была следующей: для пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут – 0,3 %, плацебо – 0,6 %; препараты сравнения – 0,5 %.

В сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии о гипогликемии сообщалось у 0,4 % (7 из 1855) пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут, по сравнению с 0,2 % (2 из 1082) пациентов в группах, получавших препарат сравнения или плацебо, без сообщений о серьезных или тяжелых событиях.

Не отмечалось изменений массы тела при применении вилдаглиптина 100 мг/сут в качестве монотерапии (-0,3 кг в группе вилдаглиптина и -1,3 кг в группе плацебо).

Клинические испытания продолжительностью до 2 лет не выявили дополнительных сигналов безопасности или непредвиденных рисков, связанных с монотерапией вилдаглиптином.

Метформин

Побочные реакции, связанные с применением метформина

Нарушения обмена веществ и питания

Очень редко: снижение абсорбции B12 и лактоацидоз (снижение абсорбции витамина В12 со снижением уровня в сыворотке крови наблюдалось очень редко у пациентов, длительно получавших метформин. Если у пациента диагностирована мегалобластная анемия, следует рассмотреть эту причину ее развития).

Со стороны нервной системы

Часто: металлический привкус.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея и боль в животе, потеря аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: аномальные результаты функциональных проб печени, например, повышение уровня трансаминаз или гепатит (обратимые после отмены метформина).

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

Очень редко: кожные реакции, такие как эритема, зуд, крапивница.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще всего возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для их предотвращения рекомендуется принимать метформин 2 раза в сутки во время или после еды. Постепенное увеличение дозы также может улучшить переносимость препарата.

Послереестровый опыт

Побочные реакции на препарат были зарегистрированы в рамках спонтанных послереестровых сообщений и в литературе. Поскольку эти сообщения поступают от неопределенного количества добровольцев, нет возможности достоверно оценить их частоту, поэтому они классифицируются как «частота неизвестна».

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна: панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна: гепатит и аномальные результаты функциональных проб печени (обратимые после отмены метформина).

Со стороны скелетно-мышечной системы

Частота неизвестна: миалгия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частота неизвестна: крапивница, буллезные и эксфолиативные поражения кожи, включая буллезный пемфигоид.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

САГ МАНУФАКТУРИНГ, С.Л.У., Испания / SAG MANUFACTURING, S.L.U., Spain.
Галеникум Хелс, С.Л.У., Испания / Galenicum Health, S.L.U., Spain.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Карретера Насиональ 1 Км 36, Сан Агустин дель Гвадаликс, 28750 Мадрид Испания / Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustin del Guadalix, 28750 Madrid Spain.
Сант Габриель, 50, Эсплугес де Льобрегат, 08950 Барселона Испания / Sant Gabriel, 50, Esplugues de Llobregat, 08950 Barcelona Spain.