Айглимет

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЙГЛИМЕТ® (AIGLIMET)

Состав:

действующие вещества: вилдаглиптин, метформина гидрохлорид;

1 таблетка 50 мг/850 мг содержит 50 мг вилдаглиптина и 850 мг метформина гидрохлорида;

1 таблетка 50 мг/1000 мг содержит 50 мг вилдаглиптина и 1000 мг метформина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, коповидон K 25, кросповидон (тип Б), гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния; пленочная оболочка – Opadry® Yellow 03F520096 (для таблеток 50 мг/850 мг), Opadry® Yellow 03F520097 (для таблеток 50 мг/1000 мг): гипромеллоза, диоксид титана (E 171), оксид железа желтый (E 172), макрогол, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 50 мг/850 мг: таблетки овальной формы, гладкие с обеих сторон, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, размером около 20,7 × 8,8 мм;

таблетки 50 мг/1000 мг: таблетки овальной формы, гладкие с обеих сторон, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, темно-желтого цвета, размером около 21,3 × 10,1 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Противодиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих препаратов. Код АТХ A10B D08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Айглімет® представляет собой комбинацию двух антигликемических веществ с различными механизмами действия, которые улучшают контроль уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом II типа: вилдаглиптина — представителя класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и гидрохлорида метформина — представителя класса бигуанидов.

Вилдаглиптин, относящийся к классу веществ, усиливающих функцию островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором ДПП-4. Метформин действует главным образом путем снижения эндогенной продукции глюкозы в печени.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин действует в основном за счет ингибирования ДПП-4 — фермента, ответственного за деградацию инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Ингибирование активности ДПП-4 вилдаглиптином приводит к быстрому и полному повышению эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 и ГИП после приема пищи и натощак.

Повышая эндогенный уровень этих инкретиновых гормонов, вилдаглиптин усиливает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что улучшает глюкозозависимую секрецию инсулина. Лечение пациентов с сахарным диабетом II типа вилдаглиптином в дозах от 50 до 100 мг в сутки значительно улучшает показатели функции бета-клеток, включая HOMA-β (гомеостатическую модель оценки функции бета-клеток), соотношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности к глюкозе. У лиц без диабета (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секрецию инсулина и снижение уровня глюкозы.

Повышая уровень эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин усиливает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к увеличению секреции глюкозозависимого глюкагона. Усиленное повышение соотношения инсулин/глюкагон при гипергликемии обусловлено ростом уровня инкретинового гормона, что приводит к снижению продукции глюкозы в печени натощак и после приема пищи, в результате чего снижается уровень глюкозы.

Известный эффект повышенного уровня ГПП-1, связанный с задержкой опорожнения желудка, при лечении вилдаглиптином не наблюдается.

Гидрохлорид метформина

Метформин — пероральный антидиабетический препарат класса бигуанидов, гипогликемическое действие которого основано главным образом на преодолении инсулинорезистентности в печени и мышцах. При наличии инсулина метформин снижает как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемии при монотерапии.

Метформин может вызывать снижение уровня глюкозы посредством трех механизмов:

• Выработка глюкозы в печени в значительной степени определяет гипергликемию натощак. Метформин снижает выработку глюкозы в печени, ингибируя глюконеогенез и гликогенолиз, активируемые инсулинорезистентностью, тем самым одновременно противодействуя гипергликемическому эффекту глюкагона. Благодаря этому механизму метформин снижает гипергликемию натощак.
• Нарушение периферического поглощения и накопления глюкозы, в основном в мышцах, определяет постпрандиальную гипергликемию. Метформин повышает чувствительность клеток к инсулину, стимулируя активность тирозинкиназы инсулиновых рецепторов, способствуя тем самым поглощению глюкозы на клеточном уровне. Метформин увеличивает проницаемость всех мембранных транспортеров глюкозы (GLUT). Этот эффект метформина особенно выражен при гипергликемии. Внутриклеточный синтез гликогена усиливается за счет стимуляции ключевого фермента — гликогенсинтазы. Благодаря этому механизму метформин снижает постпрандиальную гипергликемию.
• Метформин снижает абсорбцию глюкозы в желудочно-кишечном тракте, тем самым уменьшая влияние глюкозы после приема пищи.

У людей, независимо от влияния на гликемию, гидрохлорид метформина оказывает благоприятное влияние на липидный обмен. Это было показано при терапевтических дозах в контролируемых, среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях: гидрохлорид метформина снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что метформин повышает уровень липопротеинов высокой плотности. Метформин также обладает фибринолитическими свойствами.

Проспективное рандомизированное исследование UKPDS (Британское проспективное исследование сахарного диабета) подтвердило долгосрочные преимущества интенсивного контроля уровня глюкозы при диабете II типа. Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после недостаточной эффективности одной диеты, показал:

• значительное снижение абсолютного риска любых осложнений, связанных с диабетом: в группе метформина — 29,8 событий/1000 пациенто-лет по сравнению с группой, получавшей только диету — 43,3 события/1000 пациенто-лет, р = 0,0023, по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии — 40,1 событий/1000 пациенто-лет, р = 0,0034;
• значительное снижение абсолютного риска смертельных исходов, связанных с диабетом: метформин — 7,5 событий/1000 пациенто-лет, только диета — 12,7 событий/1000 пациенто-лет, р = 0,017;
• значительное снижение абсолютного риска смертности: метформин — 13,5 событий/1000 пациенто-лет по сравнению с только диетой — 20,6 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,011) и по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии — 18,9 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,021);
• значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформин — 11 событий/1000 пациенто-лет, только диета — 18 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,01).

Фармакокинетика.

Всасывание

Вилдаглиптин с метформином

В исследовании биоэквивалентности препарата вилдаглиптин с метформином таблетки различных концентраций (50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и гидрохлорида метформина в соответствующих дозах. Прием пищи не влиял на объем и степень всасывания вилдаглиптина — действующего вещества препарата вилдаглиптин с метформином. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) гидрохлорида метформина при приеме препарата вилдаглиптин с метформином в дозе 50 мг/1000 мг вместе с пищей снижались на 26 и 7 % соответственно, а время достижения (Tmax) замедлялось (с 2,0 до 4,0 часов).

Ниже приводятся фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ препарата. Вилдаглиптин

После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается. Абсолютная биодоступность составляет 85 %. Cmax достигается примерно через 1 час. Прием пищи не изменяет общую экспозицию (AUC).

Гидрохлорид метформина

После перорального приема Cmax метформина достигается примерно через 2,5 часа. Предполагается, что всасывание происходит в основном в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность гидрохлорида метформина (таблетки по 850 мг), принятого натощак, составляет у здоровых добровольцев приблизительно от 50 до 60 %. Прием однократной дозы 500–2500 мг приводил к менее чем пропорциональному увеличению Cmax, возможно, вследствие насыщаемого механизма. При обычных дозировках и режиме приема метформина равновесные плазменные концентрации достигаются в течение 24–48 часов и обычно составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Cmax не превышала 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

Прием пищи уменьшает объем и несколько замедляет всасывание гидрохлорида метформина, о чем свидетельствуют приблизительно на 40 % меньшая средняя Cmax, на 25 % меньшая AUC, а также увеличение Tmax на 35 минут. Клиническое значение такого снижения неизвестно.

Распределение

Вилдаглиптин

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови низкое (9,3 %), вилдаглиптин распределяется одинаково между плазмой и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина в стационарной фазе после внутривенного введения (Vss) составляет 71 л, что указывает на внесосудистое распределение.

Гидрохлорид метформина

Связывание метформина с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, и достигается примерно в то же время. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторичную область распределения. Средний объем распределения (Vd) составляет 63–276 литров.

Метаболизм

Вилдаглиптин

Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у людей (69 % дозы). Основной метаболит LAY151 является фармакологически неактивным и представляет собой продукт гидролиза цианового фрагмента (57 % дозы), за ним следует продукт гидролиза амидного фрагмента (4 % дозы). Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома P450.

Гидрохлорид метформина

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. У человека метаболиты не определены.

Выведение

Вилдаглиптин

85 % дозы выводится с мочой, 15 % дозы — с калом. После перорального применения 23 % дозы выводится с мочой в виде неизмененного вилдаглиптина. Период полувыведения после перорального применения составляет приблизительно 3 часа.

Гидрохлорид метформина

Метформин выводится из организма с мочой без изменений. Почечный клиренс составляет > 400 мл/мин, то есть примерно в 3,5 раза больше, чем клиренс креатинина. Соответственно, препарат в основном выводится путем активной канальцевой секреции. После перорального приема конечный период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов. При проведении измерений в цельной крови период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часов. У пациентов с нормальной функцией почек метформин не накапливается в организме при стандартных дозах (1500 – 2000 мг).

Вилдаглиптин

Линейность/нелинейность

Cmax и AUC для вилдаглиптина увеличивались почти пропорционально дозировке во всем диапазоне терапевтических доз.

Пол

Различий в фармакокинетических параметрах вилдаглиптина у здоровых добровольцев мужского и женского пола не наблюдалось.

Возраст

Концентрация в плазме крови повышена у пациентов в возрасте от 70 лет, однако эти изменения не считаются клинически значимыми.

Печеночная недостаточность

Воздействие вилдаглиптина (100 мг) не усиливалось после однократной дозы 100 мг у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью воздействие было увеличено на 22 % (68 % верхней границы ДИ).

Почечная недостаточность

В ходе исследования фармакокинетики AUC вилдаглиптина увеличивалась в среднем в 1,4; 1,7 и 2 раза у пациентов с легкой (клиренс креатинина [CrCl] 50 – <80 мл/мин), умеренной (CrCl 30 – <50 мл/мин) и тяжелой (CrCl <30 мл/мин) почечной недостаточностью соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1,6; 3,2 и 7,3 раза, а метаболита BQS867 — в 1,4; 2,7 и 7,3 раза у пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) указывают на то, что показатели данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. AUC LAY151 у пациентов с ХПН был в 6,8 раз выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (через 4 часа после однократного приема составляет 3 % при продолжительности процедуры более 3–4 часов).

Влияние метформина: у пациентов с нарушением функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, с удлинением периода полувыведения и риском накопления.

Этнические группы

Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина.

Клинические характеристики.

Показания.

Айглимет® показан для лечения пациентов с сахарным диабетом II типа (в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии):

• у взрослых пациентов, у которых адекватный уровень глюкозы не контролируется монотерапией метформином;
• у взрослых пациентов, которые уже получают комбинацию вилдаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов;
• в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета, включая инсулин, если они не обеспечивают адекватный контроль уровня глюкозы (см. разделы «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформина гидрохлориду, или к любым другим компонентам лекарственного средства;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетическая прекома;
• почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»);
• острые состояния, которые могут изменить функцию почек, такие как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел «Особенности применения»);
• острые или хронические заболевания, которые могут привести к тканевой гипоксии, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• нарушение функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения» и «Побочные реакции»);
• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Официальные исследования лекарственного взаимодействия препарата вилдаглиптина с метформином не проводились. Ниже приведена информация о взаимодействиях действующих веществ — вилдаглиптина и метформина — по отдельности.

Вилдаглиптин

Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома P (CYP) 450 и не ингибирует и не индуцирует ферменты системы CYP 450, маловероятно, что вилдаглиптин будет взаимодействовать при одновременном применении с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.

Результаты клинических исследований, проведённых с пероральными антидиабетическими препаратами — пиоглитазоном, метформином и глибуридом — в комбинации с вилдаглиптином, не выявили клинически значимых фармакокинетических взаимодействий у целевой популяции.

Исследования лекарственного взаимодействия с дигоксином (субстрат P-гликопротеина) и варфарином (субстрат CYP2C9) с участием здоровых добровольцев не выявили клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с вилдаглиптином.

Исследования взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев проводились с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В этих исследованиях не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий после совместного применения с вилдаглиптином. Однако это не было подтверждено у целевой популяции.

Комбинация с ингибиторами АПФ

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ, может повышаться риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и в случае с другими пероральными антидиабетическими лекарственными средствами, гипогликемический эффект вилдаглиптина может быть снижен некоторыми активными веществами, включая тиазиды, кортикостероиды, препараты щитовидной железы и симпатомиметики.

Метформина гидрохлорид

Не рекомендуемые комбинации

Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации у пациентов, принимающих метформин, существует повышенный риск развития лактоацидоза, особенно после голодания или при недостаточном питании или нарушении функции печени.

Йодсодержащие контрастные вещества. Прием метформина необходимо прекратить до или во время процедуры визуализации и не возобновлять его прием не менее чем через 48 часов после нее, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинации, требующие осторожности при применении

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск развития лактоацидоза, например НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. При применении таких препаратов с метформином необходим тщательный контроль функции почек.

Глюкокортикостероиды, бета-2-агонисты и диуретики обладают внутренней гипергликемической активностью. Пациента следует информировать о необходимости более частого контроля уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства во время сопутствующей терапии и после её прекращения.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости дозировку антигипергликемического лекарственного средства следует корректировать во время комбинированной терапии с другими лекарственными средствами.

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на общие почечные канальцевые транспортные системы, участвующие в почечной элиминации метформина (например, ингибиторы транспортера органических катионов-2 [OCT2] / ингибиторы многосоставной экскреции лекарственных средств и токсинов [MATE], такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может повысить системную экспозицию метформина.

Особенности применения.

Общие

Айглимет® не заменяет инсулин для пациентов, зависимых от инсулина. Препарат не следует применять у пациентов с диабетом I типа.

Лактоацидоз

Лактоацидоз — чрезвычайно редкое, однако серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникающее при нарушении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. Накопление метформина происходит при острых нарушениях функции почек и повышает риск развития лактоацидоза.

При обезвоживании (сильная диарея или рвота, лихорадка или снижение потребления жидкости) следует временно прекратить применение метформина и обратиться к врачу.

Лекарственные средства, которые могут вызвать острые нарушения функции почек (такие как гипотензивные средства, диуретики и НПВП), следует назначать с осторожностью пациентам, получающим метформин. Другие факторы риска лактоацидоза — чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, недостаточно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызывать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией, гипотермией, в дальнейшем возможна кома. При появлении симптомов лактоацидоза пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться за медицинской помощью. Лабораторная диагностика — снижение рН крови (<7,35), повышенный уровень лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), увеличенный анионный интервал и соотношение лактат/пируват.

Введение йодсодержащих контрастных средств

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может привести к контраст-индуцированной нефропатии, что вызывает накопление метформина и повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Прием метформина следует прекратить до или во время процедуры визуализации и не возобновлять его прием не менее чем через 48 часов после нее при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек

СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Метформин противопоказан пациентам со СКФ < 30 мл/мин, и его следует временно отменить при наличии состояний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующие лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек, приводить к значительным изменениям гемодинамики или подавлять почечный транспорт и увеличивать системную экспозицию метформина, следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции печени

Вилдаглиптин не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до начала лечения превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Контроль уровня печеночных ферментов

При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов обычно не наблюдалось симптомов и клинических осложнений, и функциональные печеночные пробы (ФПП) возвращались к нормальным значениям после прекращения лечения. Перед началом лечения препаратом Айглимет® следует провести ФПП для определения их исходного уровня у пациентов. Необходимо проводить контроль ФПП каждые 3 месяца в течение первого года лечения, а также периодически после этого. Пациенты, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз, нуждаются в повторной оценке функции печени для подтверждения изменения показателей, после чего следует часто проводить ФПП, пока измененные показатели не вернутся к нормальным значениям. При сохранении превышения ВГН показателей АСТ и АЛТ более чем в 3 раза рекомендуется отменить лечение препаратом Айглимет®. Пациенты, у которых развивается желтуха или другие признаки, указывающие на нарушение функции печени, нуждаются в прекращении лечения препаратом Айглимет®.

После прекращения лечения препаратом Айглимет® и нормализации ФПП повторное лечение этим препаратом начинать не следует.

Поражения кожи

В доклинических токсикологических исследованиях вилдаглиптина сообщалось о поражениях кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях животных. Хотя в ходе клинических исследований не было отмечено увеличения частоты поражений кожи, опыт по осложнениям со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом был ограничен. Кроме того, имелись пострегистрационные сообщения о буллезных и эксфолиативных поражениях кожи. Таким образом, при проведении регулярного наблюдения за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется контроль за поражениями кожи, такими как образование пузырей или язв.

Панкреатит

В ходе пострегистрационного наблюдения имели место нежелательные реакции в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита — стойкой сильной боли в животе.

После прекращения лечения вилдаглиптином происходило прекращение проявлений панкреатита. При подозрении на панкреатит следует прекратить прием вилдаглиптина и других потенциально опасных с этой точки зрения препаратов.

Гипогликемия

Известно, что производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию. Пациенты, получающие Айглимет® в сочетании с сульфонилмочевиной, имеют риск развития гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии целесообразно применение минимальных доз сульфонилмочевины.

Хирургические вмешательства

Поскольку Айглимет® содержит метформин, лечение этим препаратом следует прекратить за 48 часов до планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией и не возобновлять ранее чем через 48 часов после него (при условии нормальной функции почек и перорального приема пищи).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при применении высоких доз вилдаглиптина. Что касается метформина, исследования на животных не показали репродуктивной токсичности. Исследования на животных, проведенные с применением вилдаглиптина и метформина, не выявили признаков тератогенности, однако были зафиксированы фетотоксические эффекты при токсичных для беременных самок дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство Айглимет® не следует применять во время беременности.

Период кормления грудью

Исследования на животных показали выделение метформина и вилдаглиптина в молоко. Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин в грудное молоко человека, однако известно, что метформин выделяется в грудное молоко человека в небольшом количестве. Учитывая связанный с метформином потенциальный риск неонатальной гипогликемии и отсутствие данных о влиянии вилдаглиптина, лекарственное средство Айглимет® не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования влияния препарата Айглимет® на фертильность человека не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Поэтому пациенты, у которых может возникнуть головокружение, должны избегать деятельности, связанной с управлением автотранспортом или работой с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировку антигипергликемической терапии для контроля сахарного диабета 2 типа следует подбирать индивидуально на основе текущего режима терапии, эффективности и переносимости. При применении препарата Айглімет® не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).

Способ применения

Для перорального применения.

Рекомендуемая начальная доза препарата Айглімет® должна определяться на основе текущего режима применения вилдаглиптина и/или метформина.

Прием препарата Айглімет® одновременно с едой или сразу после приема пищи может снизить желудочно-кишечные расстройства, связанные с применением метформина.

Лечение препаратом Айглімет® можно начинать с приема таблеток 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 раза в сутки (одна таблетка утром и одна таблетка вечером).

Для пациентов, состояние которых недостаточно контролируется при применении монотерапии гидрохлоридом метформина в максимально переносимых пациентами дозах.

Начальная доза препарата Айглімет® должна включать вилдаглиптин 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза — 100 мг) и метформин в дозе, которую пациент уже принимает.

Для пациентов, переходящих с одновременного приема вилдаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов.

Начальная доза препарата Айглімет® должна соответствовать дозам вилдаглиптина и метформина, которые ранее применялись.

Для пациентов, состояние которых недостаточно контролируется при применении метформина и препаратов сульфонилмочевины.

В зависимости от текущей дозы метформина, Айглімет® следует принимать в дозе 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 раза в сутки. При применении в комбинации с сульфонилмочевиной следует рассмотреть необходимость применения меньшей дозы сульфонилмочевины, чтобы снизить риск развития гипогликемии.

Применение в комбинации с инсулином и максимально переносимыми пациентами дозами метформина.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Айглімет® должна включать вилдаглиптин 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза — 100 мг) и метформин в дозе, которую пациент уже принимает.

Безопасность и эффективность применения вилдаглиптина и метформина в качестве тройной пероральной терапии в сочетании с тиазолидиндионами не установлены.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Поскольку метформин выводится почками, а у пациентов пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению функции почек, при приеме препарата Айглімет® у них требуется регулярный контроль функции почек.

Нарушение функции почек

СКФ следует оценивать до начала лечения препаратами, содержащими метформин, и не реже чем раз в год после этого. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у лиц пожилого возраста функцию почек следует оценивать чаще, например каждые 3–6 месяцев.

Максимальную суточную дозу метформина рекомендуется разделить на 2–3 приема. Перед началом применения препаратов, содержащих метформин, у пациентов со СКФ <60 мл/мин следует оценить наличие факторов, которые могут увеличить риск лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»), и пересмотреть вопрос о возможности применения метформина у пациентов.

Если подходящее дозирование препарата Айглімет® отсутствует, вместо фиксированной комбинации следует применять отдельные монопрепараты.

Нарушение функции печени

Лекарственное средство Айглімет® не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения превышает ВГН более чем в 3 раза.

Дети.

Айглімет® не рекомендуется применять для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

О случаях передозировки препарата не сообщалось.

Вилдаглиптин

Информация о передозировке вилдаглиптина ограничена.

Симптомы. При применении препарата в дозе 400 мг были зарегистрированы три случая боли в мышцах и отдельные случаи легкой и транзиторной парестезии, лихорадки, отеков и транзиторного повышения уровня липазы. При дозе 600 мг у одного пациента отмечался отек стоп и кистей, значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), которое сопровождалось повышением уровня АСТ, С-реактивного белка и миоглобина. У трёх других пациентов этой же дозовой группы наблюдался отек обеих стоп, который сопровождался в двух случаях парестезией. После прекращения применения исследуемого препарата все симптомы и изменения лабораторных показателей исчезли.

Лечение. В случае передозировки лекарственное средство следует отменить и пациенту следует обеспечить симптоматическое и поддерживающее лечение. Вилдаглиптин не подвергается диализу, однако основной гидролитический метаболит вилдаглиптина может быть выведен с помощью гемодиализа.

Метформин

Симптомы. Значительная передозировка метформина (или наличие риска лактоацидоза) может привести к лактоацидозу, который требует неотложной медицинской помощи и лечения в медицинском учреждении.

Лечение. Наиболее эффективным мероприятием для выведения из организма метформина является гемодиализ. Однако вилдаглиптин не выводится путем гемодиализа, в отличие от его основного метаболита гидролиза (LAY 151). Рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Данные о безопасности были получены в целом от 6 197 пациентов, которые применяли вилдаглиптин/метформин в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Из этих пациентов 3 698 пациентов получали вилдаглиптин/метформин и 2 499 пациентов получали плацебо/метформин.

Терапевтические клинические исследования вилдаглиптина / метформина гидрохлорида не проводились. Однако была продемонстрирована биоэквивалентность комбинации вилдаглиптина / метформина гидрохлорида и одновременно применяемых отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Большинство побочных реакций были легкими и транзиторными и не требовали прекращения лечения.

Не было выявлено связи между побочными реакциями и возрастом, этнической принадлежностью, экспозицией или суточной дозой. Применение вилдаглиптина ассоциируется с риском развития панкреатита. Сообщалось о лактоацидозе после применения метформина, особенно у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин как монотерапию и дополнительную терапию в ходе двойных слепых исследований, перечислены ниже по классам систем органов и абсолютной частоте. При оценке частоты возникновения побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10 000 – <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не поддается оценке по имеющимся данным).

В каждой объединенной по частоте группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Нарушения со стороны обмена веществ и метаболизма

Нечасто: гипогликемия, потеря аппетита. Очень редко*: снижение всасывания витамина B12 и лактоацидоз.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль, тремор. Нечасто: металлический привкус.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: рвота, диарея, тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, метеоризм, запор, боль в животе, включая верхнюю часть. Нечасто: панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения

Нечасто: гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: гипергидроз, зуд, сыпь, дерматит. Нечасто: эритема, крапивница. Частота неизвестна†: экссудативные и буллезные поражения кожи, включая буллезный пемфигоид, кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия. Нечасто: миалгия.

Нарушения общего характера

Часто: астения. Нечасто: утомляемость, озноб, периферические отеки.

Лабораторные исследования

Нечасто: отклонения от нормы показателей функции печени.

* Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, получавших метформин как монотерапию, и которые не наблюдались у пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина+метформин в фиксированной дозе. За дополнительной информацией следует обращаться к краткой характеристике лекарственного средства метформин.

† На основании постмаркетингового опыта.

Описание отдельных побочных реакций

Вилдаглиптин

Печеночная недостаточность

Сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (включая гепатит) при применении вилдаглиптина. В этих случаях нарушения, как правило, протекали бессимптомно, без клинических последствий, и функция печени возвращалась к норме после прекращения лечения. По данным контролируемых исследований монотерапии и дополнительной терапии продолжительностью до 24 недель, частота повышения уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН (по крайней мере при 2 последовательных измерениях или во время последнего визита на лечение) составляла 0,2 %, 0,3 % и 0,2 % при применении вилдаглиптина 50 мг один раз в сутки, вилдаглиптина 50 мг дважды в сутки и всех сравнительных препаратов соответственно. Эти повышения уровня трансаминаз, как правило, были бессимптомными, не прогрессировали и не были связаны с холестазом или желтухой.

Ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях ангионевротического отека при применении вилдаглиптина — частота была такой же, как и в группе контроля. Большая частота случаев ангионевротического отека наблюдалась при применении вилдаглиптина в комбинации с ингибитором АПФ. В основном явления были легкой степени тяжести и исчезали при продолжении лечения вилдаглиптином.

Гипогликемия

Гипогликемия была нечастым явлением при применении вилдаглиптина (0,4 %) как монотерапии в сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии с активным компаратором или плацебо (0,2 %). О тяжелых или серьезных случаях гипогликемии не сообщалось. При применении вилдаглиптина в качестве добавки к метформину гипогликемия возникала у 1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении пиоглитазона гипогликемия возникала у 0,6 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении сульфонилмочевины гипогликемия возникала у 1,2 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении сульфонилмочевины и метформина гипогликемия возникала у 5,1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов, принимавших вилдаглиптин в комбинации с инсулином, частота возникновения гипогликемии составляла 14 % в группе вилдаглиптина и 16 % в группе плацебо.

Метформин

Снижение абсорбции витамина В12

Снижение абсорбции витамина В12 со снижением его уровня в сыворотке крови наблюдалось очень редко у пациентов, получавших метформин в течение длительного периода. Рекомендуется рассмотреть такую этиологию, если у пациента наблюдается мегалобластная анемия.

Функция печени

Сообщалось об отдельных случаях отклонений в показателях функции печени или о прекращении гепатита после отмены метформина.

Желудочно-кишечные расстройства

Желудочно-кишечные побочные реакции возникают чаще всего в начале терапии и в большинстве случаев проходят спонтанно. Для их предотвращения рекомендуется разделить суточную дозу метформина на два приема во время или после еды. Постепенное увеличение дозы также может улучшить переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Данное лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Фармак», Украина (первичная и вторичная упаковка, маркировка, выпуск серии из продукции in bulk фирмы-производителя Oman Pharmaceutical Products Co. LLC, Оман).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.