Aiglimet®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU AIGLIMET® (AIGLIMET)

Skład:

substancje czynne: wildagliptyna, chlorek metforminy;

1 tabletka 50 mg/850 mg zawiera 50 mg wildagliptyny i 850 mg chlorku metforminy;

1 tabletka 50 mg/1000 mg zawiera 50 mg wildagliptyny i 1000 mg chlorku metforminy;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, kopowidon K 25, crospowidon (typ B), hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu; powłoka filmowa – Opadry® Yellow 03F520096 (dla tabletek 50 mg/850 mg), Opadry® Yellow 03F520097 (dla tabletek 50 mg/1000 mg): hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), makrogol, talk.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 50 mg/850 mg: tabletki o kształcie owalnym, gładkie z obu stron, z zaokrąglonymi krawędziami, powleczone powłoką filmową, żółte, o wymiarach około 20,7 × 8,8 mm;

tabletki 50 mg/1000 mg: tabletki o kształcie owalnym, gładkie z obu stron, z zaokrąglonymi krawędziami, powleczone powłoką filmową, ciemnożółte, o wymiarach około 21,3 × 10,1 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdiabetyczne. Kombinacja doustnych leków hipoglikemizujących. Kod ATC A10B D08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Aiglimet® to kombinacja dwóch substancji przeciwhiperglikemicznych o różnych mechanizmach działania, które poprawiają kontrolę poziomu glukozy u pacjentów z cukrzycą typu II: waloglityptyna, należąca do klasy inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), oraz chlorek metforminy, należący do klasy biguanidów.

Waloglityptyna, należąca do klasy substancji działających na wydzielanie wysepek trzustki, jest silnym i selektywnym inhibitorem DPP-4. Metformina działa głównie poprzez zmniejszanie endogennej produkcji glukozy w wątrobie.

Waloglityptyna

Waloglityptyna działa głównie poprzez hamowanie DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za degradację hormonów incretynowych GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (glukozy-zależnego insulino-tropowego polipeptydu). Hamowanie aktywności DPP-4 przez waloglityptynę prowadzi do szybkiego i pełnego wzrostu endogennego poziomu hormonów incretynowych GLP-1 i GIP po spożyciu posiłku oraz na czczo.

Poprzez zwiększenie endogennego poziomu tych hormonów incretynowych waloglityptyna zwiększa wrażliwość komórek β na glukozę, co poprawia wydzielanie insuliny zależne od stężenia glukozy. Leczenie pacjentów z cukrzycą typu II waloglityptyną w dawkach od 50 do 100 mg na dobę znacząco poprawiło markery funkcji komórek β, w tym HOMA-β (model homeostatyczny oceny funkcji komórek β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskazniki wrażliwości komórek β w wielokrotnie przeprowadzonym teście tolerancji glukozy. U osób bez cukrzycy (z normalnym poziomem glukozy) waloglityptyna nie stymulowała wydzielania insuliny ani nie obniżała poziomu glukozy.

Poprzez zwiększenie poziomu endogennej GLP-1 waloglityptyna zwiększa wrażliwość komórek α trzustki na glukozę, co prowadzi do zwiększonego wydzielania glukagonu zależnego od glukozy. Wzrost stosunku insulina/glukagon podczas hiperglikemii wynika ze wzrostu stężenia hormonu incretynowego, co prowadzi do obniżenia produkcji glukozy w wątrobie zarówno na czczo, jak i po posiłku, co skutkuje obniżeniem poziomu glukozy.

Znany efekt zwiększonego poziomu GLP-1 polegający na opóźnieniu opróżniania żołądka nie występuje podczas leczenia waloglityptyną.

Chlorek metforminy

Metformina jest doustnym lekiem przeciwdiabetycznym z grupy biguanidów, którego działanie hipoglikemiczne opiera się głównie na przezwyciężeniu oporności na insulinę w wątrobie i mięśniach. W obecności insuliny obniża ona zarówno poziom glukozy na czczo, jak i po posiłku. Metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii w monoterapii.

Metformina może obniżać poziom glukozy za pomocą trzech mechanizmów:

• Produkcja glukozy w wątrobie odpowiada w znacznym stopniu za hiperglikemię na czczo. Metformina obniża produkcję glukozy w wątrobie, która jest aktywowana przez oporność na insulinę, poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, co jednocześnie przeciwdziała hiperglikemicznemu działaniu glukagonu. Dzięki temu mechanizmowi metformina obniża hiperglikemię na czczo.
• Zaburzone obwodowe wychwytowanie i akumulacja glukozy odpowiadają głównie za hiperglikemię poposiłkową. Metformina zwiększa wrażliwość komórek na insulinę, stymulując aktywność tyrozynokinaz receptora insuliny, co sprzyja wychwytowi glukozy na poziomie komórkowym. Metformina zwiększa przepuszczalność wszystkich błonowych transporterów glukozy (GLUT). Działanie to jest szczególnie widoczne podczas hiperglikemii. Wewnątrzkomórowa synteza glikogenu wzrasta poprzez stymulację kluczowego enzymu – glikogen synteazy. Dzięki temu mechanizmowi metformina obniża hiperglikemię po posiłku.
• Metformina zmniejsza wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym, co zmniejsza wpływ glukozy po spożyciu posiłku.

U ludzi, niezależnie od wpływu na poziom glukozy, chlorowodorek metforminy wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to w kontrolowanych, średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych: chlorowodorek metforminy obniża poziom całkowitego cholesterolu, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i trójglicerydów.

Ponadto, w niektórych badaniach wykazano, że metformina zwiększa poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Metformina wykazuje również właściwości fibrynolityczne.

Przeprowadzone prospektywne badanie randomizowane UKPDS (Wielka Brytania Prospektywne Badanie Cukrzycy) wykazało długoterminowe korzyści intensywnego kontroli poziomu glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu II. Analiza wyników u pacjentów z nadmierną masą ciała, którzy otrzymywali metforminę po niewystarczającej skuteczności samej diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjentów-rok) w porównaniu z grupą tylko dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjentów-rok), p = 0,0023, w porównaniu z połączonymi grupami otrzymującymi sulfonamidy i insulinę jako monoterapię (40,1 zdarzenia/1000 pacjentów-rok), p = 0,0034;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelnych skutków związanych z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzenia/1000 pacjentów-rok, tylko dieta 12,7 zdarzenia/1000 pacjentów-rok, p = 0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelności: metformina 13,5 zdarzenia/1000 pacjentów-rok w porównaniu z dietą (20,6 zdarzenia/1000 pacjentów-rok) (p = 0,011) oraz w porównaniu z połączonymi grupami otrzymującymi sulfonamidy i insulinę jako monoterapię (18,9 zdarzenia/1000 pacjentów-rok) (p = 0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka rozwoju zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentów-rok, tylko dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentów-rok (p = 0,01).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Waloglityptyna z metforminą

W badaniu bioekwiwalentności leku waloglityptyna z metforminą, tabletek o różnych stężeniach (50 mg/850 mg i 50 mg/1000 mg), porównywano z kombinacją oddzielnych leków waloglityptyny i chlorku metforminy w odpowiednich dawkach. Spożycie posiłku nie wpływało na objętość i stopień wchłaniania waloglityptyny – substancji czynnej leku waloglityptyna z metforminą. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) i pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) chlorku metforminy po przyjęciu leku waloglityptyna z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg razem z posiłkiem zmniejszyły się odpowiednio o 26% i 7%, a czas do osiągnięcia maksimum (Tmax) wydłużył się (z 2,0 do 4,0 godziny).

Poniżej przedstawiono farmakokinetyczne właściwości poszczególnych substancji czynnych leku. Waloglityptyna

Po doustnym przyjęciu na czczo waloglityptyna jest szybko wchłaniana. Biologiczna dostępność wynosi 85%. Cmax osiągane jest po około 1 godzinie. Spożycie posiłku nie zmienia całkowitego narażenia (AUC).

Chlorek metforminy

Po doustnym przyjęciu Cmax metforminy osiągane jest po około 2,5 godziny. Zakłada się, że wchłanianie odbywa się głównie w górnych odcinkach przewodu pokarmowego. Biologiczna dostępność chlorku metforminy (tabletki 850 mg) przyjętego na czczo wynosi u zdrowych ochotników około 50–60%. Jednorazowe przyjęcie dawki 500–2500 mg prowadzi do mniejszego niż proporcjonalnego wzrostu Cmax, prawdopodobnie z powodu mechanizmu nasycenia. W standardowych dawkach i trybie przyjmowania metforminy stężenia równowagowe we krwi osiągane są w ciągu 24–48 godzin i zazwyczaj są niższe niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych Cmax nie przekraczała 4 μg/ml nawet przy stosowaniu maksymalnych dawek.

Spożycie posiłku zmniejsza objętość i nieco opóźnia wchłanianie chlorku metforminy, co wyraża się o około 40% niższym średniym Cmax, o 25% niższym AUC oraz wydłużeniem Tmax o 35 minut. Kliniczne znaczenie tego zmniejszenia jest nieznane.

Rozkład

Waloglityptyna

Łączenie waloglityptyny z białkami osocza jest niskie (9,3%), waloglityptyna równomiernie rozkłada się między osoczem a erytrocytami. Średni objętość rozkładu waloglityptyny w stanie stacjonarnym po wewnątrzżylnej podaniu (Vss) wynosi 71 l, co wskazuje na rozkład pozanaczyniowy.

Chlorek metforminy

Łączenie metforminy z białkami osocza jest niewielkie. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie we krwi i osiągane jest po około tym samym czasie. Erytrocyty prawdopodobnie stanowią wtórne miejsce rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) wynosi 63–276 litrów.

Metabolizm

Waloglityptyna

Metabolizm jest główną drogą eliminacji waloglityptyny u ludzi (69% dawki). Główny metabolit LAY151 jest farmakologicznie nieaktywny i jest produktem hydrolizy fragmentu cyjanowego (57% dawki), po którym następuje produkt hydrolizy fragmentu amidowego (4% dawki). Waloglityptyna nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450.

Chlorek metforminy

Metformina wydalana jest z moczem w niezmienionej postaci. Metabolity nie zostały zidentyfikowane u człowieka.

Eliminacja

Waloglityptyna

85% dawki wydalane jest z moczem, 15% dawki – z kałem. Po doustnym podaniu 23% dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci. Okres półtrwania po doustnym podaniu wynosi około 3 godziny.

Chlorek metforminy

Metformina wydalana jest z organizmu z moczem w niezmienionej postaci. Klirens nerkowy wynosi > 400 ml/min, co oznacza, że jest około 3,5 razy większy niż klirens kreatyniny. Zatem lek jest głównie wydalany przez aktywną sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu końcowy okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. W pomiarach przeprowadzonych w całkowitej krwi okres półtrwania wynosi około 17,6 godziny. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek metformina nie gromadzi się w organizmie przy standardowych dawkach (1500–2000 mg).

Waloglityptyna

Linowość/nielinowość

Cmax i AUC dla waloglityptyny wzrastały niemal proporcjonalnie do dawki w całym zakresie dawek terapeutycznych.

Płeć

Nie zaobserwowano różnic w parametrach farmakokinetycznych waloglityptyny u zdrowych ochotników męskich i żeńskich.

Wiek

Stężenie we krwi jest podwyższone u pacjentów w wieku 70 lat i więcej, jednak zmiany te nie są uważane za klinicznie istotne.

Niewydolność wątroby

Wpływ waloglityptyny (100 mg) nie był zwiększony po jednorazowej dawce 100 mg u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby wpływ był zwiększony o 22% (68% górnej granicy CI).

Niewydolność nerek

W trakcie badań farmakokinetyki AUC waloglityptyny wzrastała średnio o 1,4; 1,7 i 2 razy u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny [CrCl] 50 – <80 ml/min), umiarkowaną (CrCl 30 – <50 ml/min) i ciężką (CrCl <30 ml/min) niewydolnością nerek odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. AUC metabolitu LAY151 wzrastała o 1,6; 3,2 i 7,3 razy, a metabolitu BQS867 – o 1,4; 2,7 i 7,3 razy u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim, średnim i ciężkim stopniu nasilenia. Ograniczone dane u pacjentów z terminalnym stadium przewlekłej niewydolności nerek (CKD) wskazują, że wskaźniki tej grupy są podobne do tych u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. AUC LAY151 u pacjentów z CKD był 6,8 razy wyższy niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Wydalanie waloglityptyny podczas hemodializy jest ograniczone (po 4 godzinach od jednorazowego przyjęcia wynosi 3% przy trwaniu procedury ponad 3–4 godziny).

Wpływ metforminy: u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co wydłuża okres półtrwania i zwiększa ryzyko gromadzenia się leku.

Grupy etniczne

Ograniczone dane wskazują na brak wpływu przynależności etnicznej na farmakokinetykę waloglityptyny.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Aiglimet® jest wskazany w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu II (jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii):

• u dorosłych pacjentów, u których odpowiedni poziom glukozy nie jest kontrolowany przez monoterapię metforminą;
• u dorosłych pacjentów, którzy już otrzymują kombinację wyldaglptyny i metforminy w postaci oddzielnych leków;
• w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym z insuliną, jeśli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli poziomu glukozy (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na wyldaglptynę lub chlorowodorek metforminy, lub na którykolwiek z innych składników leku;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, ketoza cukrzycowa);
• przedkomę cukrzycową;
• niewydolność nerek lub zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• ostre stany, które mogą zaburzać funkcję nerek, takie jak odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs, wewnątrznaczyniowe podanie kontrastowych środków jodowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• ostre lub przewlekłe choroby, które mogą prowadzić do hipoksji tkanek, takie jak niewydolność serca lub oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania” oraz „Działania niepożądane”);
• ostra zatrucie alkoholem, alkoholizm;
• okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji lekowych preparatu wyldaglptyny z metforminą. Poniżej przedstawiono informacje dotyczące interakcji substancji czynnych: wyldaglptyny i metforminy, osobno.

Wyldaglptyna

Ponieważ wyldaglptyna nie jest substratem enzymów cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów układu CYP 450, mało prawdopodobne jest, aby wyldaglptyna wchodziła w interakcje z lekami będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów podczas jednoczesnego stosowania.

Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi: pioglitazonem, metforminą i gliburydą w połączeniu z wyldaglptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.

Badania interakcji lekowych z dигoksyną (substrat białka P-glikoproteiny) i warfaryną (substrat CYP2C9) wśród zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania z wyldaglptyną.

Badania interakcji leków przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z amlodypiną, ramiprilem, walzartanem i symwatatyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po współstosowaniu z wyldaglptyną. Jednak nie zostało to potwierdzone w populacji docelowej.

Kombinacja z inhibitorami ACE

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE może występować zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Tak jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, efekt hipoglikemizujący wyldaglptyny może być osłabiony przez niektóre substancje czynne, w tym tiazydy, kortykosteroidy, leki tarczycy i sympatykomimetyki.

Chlorowodorek metforminy

Niepolecane kombinacje

Alkohol. U pacjentów przyjmujących metforminę, ostra alkoholowa intoksykacja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia kwasicy mleczanowej, szczególnie po głodówce lub niedożywieniu, a także przy zaburzeniach funkcji wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod. Stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie zabiegu wizualizacji oraz nie wznawiać co najmniej przez 48 godzin po jego zakończeniu, pod warunkiem, że funkcja nerek została ponownie oceniona i uznana za stabilną (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacje wymagające ostrożności przy stosowaniu

Niektóre leki mogą negatywnie wpływać na funkcję nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej, np. leki przeciwbólowe niesteroidowe, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe. W przypadku stosowania tych leków razem z metforminą konieczna jest staranna kontrola funkcji nerek.

Glukokortykosteroidy, agonisty β-2 oraz diuretyki mają wewnętrzną aktywność hiperglikemizującą. Pacjenta należy poinformować o konieczności częstszego kontroli poziomu glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby może być konieczna korekta dawki leku podczas terapii wspomagającej i po jej zakończeniu.

Inhibitory ACE mogą obniżać poziom glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę leku przeciwcukrzycowego należy dostosować podczas terapii wspomagającej innymi lekami.

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na ogólne nerkowe systemy transportowe kanalików uczestniczące w wydalaniu metforminy (np. inhibitory organicznego białka kationowego-2 [OCT2] / inhibitory wieloskładnikowego wydzielania leków i toksyn [MATE], takie jak ranolazyna, wandetanib, dolutegravirowir i cyklotydyna), może zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na metforminę.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Ogólne

Aiglimet® nie zastępuje insuliny u pacjentów uzależnionych od insuliny. Leku nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu I.

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa – niezwykle rzadkie, jednak poważne powikłanie metaboliczne, najczęściej występujące przy zaburzeniach funkcji nerek, chorobach układu sercowo-naczyniowego i oddechowego lub sepsie. Gromadzenie się metforminy występuje przy ostrych zaburzeniach czynności nerek i zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (silna biegunka lub wymioty, gorączka lub ograniczenie spożycia płynów) należy tymczasowo przerwać stosowanie metforminy i skonsultować się z lekarzem.

Leków, które mogą powodować ostre zaburzenia czynności nerek (takich jak leki przeciwnadciśnieniowe, diuretyki i leki przeciwwąskośne) należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących metforminę. Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, stan ketotyczny, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą wywołać kwasicę mleczanową (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci oraz osoby opiekujące się nimi powinni być poinformowani o ryzyku rozwoju kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się dusznością z towarzyszącym odczuciem kwasicy, bólem brzucha, skurczami mięśni, osłabieniem, hipotermią, a w dalszym przebiegu może dojść do śpiączki. W przypadku wystąpienia objawów kwasicy mleczanowej pacjent powinien natychmiast przerwać przyjmowanie metforminy i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Diagnostyka laboratoryjna obejmuje obniżenie pH krwi (<7,35), podwyższony poziom laktażu w osoczu krwi (> 5 mmol/l), zwiększenie się przerwy anionowej oraz stosunku laktaż/pirywian.

Podawanie kontrastowych środków jodowych

Wewnątrznaczyniowe podawanie kontrastowych środków jodowych może prowadzić do nefropatii indukowanej środkiem kontrastowym, co powoduje gromadzenie się metforminy i zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie zabiegu wizualizacji oraz nie wznawiać jej co najmniej przez 48 godzin po zabiegu, pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i potwierdzenia ich stabilności (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia czynności nerek

eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposoby stosowania i dawki”).

Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w przypadku stanów, które wpływają na czynność nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leków współistniejących, które mogą wpływać na czynność nerek, powodować istotne zmiany hemodynamiki lub hamować transport nerkowy oraz zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na metforminę, należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia czynności wątroby

Wydagliptyna nie powinna być stosowana w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których poziom alaninotransaminazy (ALT) lub asparaginianotransaminazy (AST) przed rozpoczęciem leczenia przekracza górny limit normy (GLN) więcej niż 3-krotnie (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Kontrola poziomu enzymów wątrobowych

Podczas stosowania wydagliptyny odnotowano rzadkie przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby). W tych przypadkach pacjenci zazwyczaj nie mieli objawów ani powikłań klinicznych, a funkcje wątrobowe (FPP) wróciły do normy po przerwaniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Aiglimet® należy wykonać badania FPP w celu ustalenia ich wyjściowego poziomu u pacjentów. Należy kontrolować FPP co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie okresowo po tym czasie. Pacjenci, u których stwierdza się podwyższenie poziomu transaminaz, wymagają ponownej oceny czynności wątroby w celu potwierdzenia zmiany wskaźników, a następnie częstych badań FPP, dopóki zmienione wskaźniki nie powrócą do normy. W przypadku utrzymującego się przekroczenia GLN wskaźników AST i ALT więcej niż 3-krotnie zaleca się odstawienie leku Aiglimet®. Pacjenci, u których rozwija się żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, wymagają przerwania leczenia preparatem Aiglimet®.

Po przerwaniu leczenia preparatem Aiglimet® i normalizacji wskaźników FPP nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym preparatem.

Zaburzenia ze strony skóry

W badaniach toksykologicznych przedklinicznych wydagliptyny zgłaszano uszkodzenia skóry, w tym tworzenie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach zwierząt. Choć w trakcie badań klinicznych nie odnotowano zwiększonej częstości uszkodzeń skóry, doświadczenie dotyczące powikłań skórnych u pacjentów z cukrzycą było ograniczone. Ponadto mieli miejsce zgłoszenia po rejestracji dotyczące pęcherzykowych i eksfoliatywnych uszkodzeń skóry. W związku z tym podczas regularnej opieki nad pacjentami z cukrzycą zaleca się kontrolę zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń.

Zapalenie trzustki

W trakcie obserwacji po rejestracji wystąpiły niepożądane reakcje w postaci ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki – trwałym, silnym bólu brzucha.

Po odstawieniu wydagliptyny objawy zapalenia trzustki ustępowały. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać przyjmowanie wydagliptyny oraz innych potencjalnie niebezpiecznych z tego punktu widzenia leków.

Hipoglikemia

Wiadomo, że pochodne sulfoniliomocznika powodują hipoglikemię. Pacjenci przyjmujący Aiglimet® w połączeniu z sulfoniliomocznikiem narażeni są na ryzyko wystąpienia hipoglikemii. W celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii zaleca się stosowanie najniższych dawek sulfoniliomoczników.

Zabiegi chirurgiczne

Ponieważ Aiglimet® zawiera metforminę, leczenie tym lekiem należy przerwać 48 godzin przed planowanym zabiegiem chirurgicznym z zastosowaniem znieczulenia ogólnego, podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach od zabiegu (pod warunkiem normalnej czynności nerek i możliwości doustnego spożycia pokarmu).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek wydagliptyny. W przypadku metforminy badania na zwierzętach nie wykazały toksyczności reprodukcyjnej. Badania na zwierzętach przeprowadzone z wykorzystaniem wydagliptyny i metforminy nie wykazały cech teratogenności, jednak stwierdzono efekty fetotoksyczne przy dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Lek Aiglimet® nie powinien być stosowany w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie metforminy i wydagliptyny z mlekiem. Nie wiadomo, czy wydagliptyna wydziela się z mlekiem matki ludzkiej, ale wiadomo, że metformina wydziela się z mlekiem matki ludzkiej w niewielkich ilościach. Biorąc pod uwagę związane z metforminą potencjalne ryzyko hipoglikemii u noworodków oraz brak danych dotyczących wpływu wydagliptyny, lek Aiglimet® nie powinien być stosowany u kobiet w okresie karmienia piersią.

Fertylność

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Aiglimet® na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Dlatego chorzy, u których może wystąpić zawroty głowy, powinni unikać czynności związanych z prowadzeniem pojazdów lub pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie leczenia przeciwhiper- glikemicznego w celu kontroli cukrzycy typu II należy dobierać indywidualnie, biorąc pod uwagę aktualny tryb terapii, skuteczność i tolerancję. Podczas stosowania leku Aiglimet® nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki wildagliptyny (100 mg).

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Zalecaną dawkę początkową leku Aiglimet® należy ustalić na podstawie aktualnego trybu stosowania wildagliptyny i/lub metforminy.

Podawanie leku Aiglimet® w połączeniu z posiłkiem lub bezpośrednio po jego spożyciu może zmniejszyć zaburzenia przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem metforminy.

Leczenie lekiem Aiglimet® można rozpocząć od przyjmowania tabletek 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg dwa razy dziennie (jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem).

Dla pacjentów, u których stan nie jest odpowiednio kontrolowany podczas monoterapii chlorkiem metforminy w maksymalnych dawkach dobrze tolerowanych przez pacjenta.

Początkowa dawka leku Aiglimet® powinna obejmować wildagliptynę 50 mg dwa razy dziennie (całkowita dawka dzienna – 100 mg) oraz metforminę w dawce, którą pacjent już przyjmuje.

Dla pacjentów przechodzących z jednoczesnego przyjmowania wildagliptyny i metforminy jako oddzielnych leków.

Początkowa dawka leku Aiglimet® powinna odpowiadać dawkom wildagliptyny i metforminy, które były stosowane wcześniej.

Dla pacjentów, u których stan nie jest odpowiednio kontrolowany podczas stosowania metforminy i leków z grupy sulfonylomoczników.

W zależności od aktualnej dawki metforminy, lek Aiglimet® należy przyjmować w dawce 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg dwa razy dziennie. W przypadku stosowania w połączeniu z lekami z grupy sulfonylomoczników należy rozważyć potrzebę zastosowania niższej dawki sulfonylomoczniku w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii.

Stosowanie w połączeniu z insuliną i maksymalnymi dawkami metforminy dobrze tolerowanymi przez pacjenta.

Zalecaną dawką leku Aiglimet® powinna być wildagliptyna 50 mg dwa razy dziennie (całkowita dawka dzienna – 100 mg) oraz metformina w dawce, którą pacjent już przyjmuje.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wildagliptyny i metforminy jako potrójnej terapii doustnej w połączeniu z tiazolidynodionami nie zostały ustalone.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia)

Ponieważ metformina jest wydalana z moczem, a pacjenci w wieku podeszłym mają tendencję do obniżenia czynności nerek, podczas przyjmowania leku Aiglimet® wymagają regularnego monitorowania czynności nerek.

Naruszenie czynności nerek

eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforminę oraz co najmniej raz w roku po tym okresie. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u osób w wieku podeszłym czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

Maksymalną dawkę dzienną metforminy zaleca się podzielić na 2–3 dawki dobowe. Przed rozpoczęciem stosowania leków zawierających metforminę u pacjentów z eGFR <60 ml/min należy ocenić występowanie czynników, które mogą zwiększyć ryzyko kwasicy mlekowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); należy dokonać przeglądu przed rozważeniem możliwości stosowania metforminy u pacjentów.

Jeśli nie ma odpowiedniej dawki leku Aiglimet®, zamiast stałej kombinacji należy stosować oddzielne monopreparaty.

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie należy stosować leku Aiglimet® u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których poziom ALT lub AST przed rozpoczęciem leczenia przekracza WGN więcej niż 3-krotnie.

Dzieci

Aiglimet® nie jest zalecany w leczeniu dzieci i młodzieży (do 18. roku życia). Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci i młodzieży. Brak danych.

Przedawkowanie

Nie odnotowano przypadków przedawkowania leku.

Wiglityptyna

Informacje dotyczące przedawkowania wiglityptyny są ograniczone.

Objawy. Po podaniu leku w dawce 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnej i przemijającej parestezji, gorączki, obrzęków oraz przemijającego podwyższenia poziomu lipazy. W dawce 600 mg u jednego pacjenta zaobserwowano obrzęk stóp i nadgarstków oraz znaczne podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy (CK), towarzyszące wzrostowi poziomu AST, białka C-reaktywnego i mioglobiny. U trzech innych pacjentów z tej samej grupy dawkowej wystąpił obrzęk obu stóp, któremu w dwóch przypadkach towarzyszyła parestezja. Po zaprzestaniu stosowania badanego leku wszystkie objawy oraz zmiany w badaniach laboratoryjnych ustąpiły.

Leczenie. W przypadku przedawkowania należy odstawić lek i zapewnić pacjentowi leczenie objawowe i wspierające. Wiglityptyna nie ulega dializowaniu, jednak główny metabolit hydrolizy wiglityptyny może być usuwany za pomocą hemodializy.

Metyformina

Objawy. Znaczne przedawkowanie metforminy (lub istniejące ryzyko kwasicy mlekowej) może prowadzić do kwasicy mlekowej, która wymaga natychmiastowej pomocy medycznej i leczenia w placówce medycznej.

Leczenie. Najskuteczniejszą metodą usuwania metforminy z organizmu jest hemodializa. Jednak wiglityptyna nie jest usuwana metodą hemodializy, w przeciwieństwie do jej głównego metabolitu hydrolizy (LAY 151). Zalecana jest terapia wspierająca.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą łącznie od 6 197 pacjentów, którzy przyjmowali wiledagliptynę/metforminę w ramach randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych placebo. Spośród tych pacjentów 3 698 otrzymywało wiledagliptynę/metforminę, a 2 499 – placebo/metforminę.

Badania kliniczne leku wiledagliptyna/metformina hydrochloran nie były prowadzone. Jednakże wykazano bioekwiwalentność kombinacji wiledagliptyny/metformina hydrochloran w porównaniu z równoczesnym stosowaniem oddzielnych leków wiledagliptyny i metforminy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Większość efektów ubocznych była łagodna i przemijająca oraz nie wymagała zaprzestania leczenia.

Nie stwierdzono związku między efektami ubocznymi a wiekiem, pochodzeniem etnicznym, ekspozycją ani dawką dobową. Stosowanie wiledagliptyny wiąże się z ryzykiem rozwoju zapalenia trzustki. Zgłaszano otyloacidemię mleczanową po stosowaniu metforminy, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Lista efektów ubocznych

Efekty uboczne zaobserwowane u pacjentów przyjmujących wiledagliptynę jako monoterapię oraz terapię dodatkową w trakcie podwójnie ślepych badań klinicznych wymieniono poniżej według klas narządów i układów oraz częstości występowania. Do oceny częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następujące kryteria: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 – <1/10), nieczęsto (≥1/1000 – <1/100), rzadko (≥1/10 000 – <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie pogrupowanej według częstości efekty uboczne są uporządkowane według malejącego stopnia nasilenia.

Infekcje i inwazje

Często: infekcje górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa i gardła.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia

Nieczęsto: hipoglikemia, utrata apetytu. Bardzo rzadko*: obniżenie wchłaniania witaminy B12 oraz otyloacidemia mleczanowa.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: zawroty głowy, ból głowy, drżenie. Niekęsto: metaliczny smak.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Często: wymioty, biegunka, nudności, choroba refluksowa przełyku, wzdęcia, zaparcia, ból brzucha, w tym górnej części. Niekęsto: zapalenie trzustki.

Zaburzenia hepatobilinarne

Niekęsto: zapalenie wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: nadmierne potliwość, swędzenie, wysypka, zapalenie skóry. Niekęsto: rumień, pokrzywka. Częstość nieznana†: odluszczeniowe i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pęcherzowy pemfigoid, zapalenie naczyń skóry.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: artrodynia. Niekęsto: miodynia.

Zaburzenia ogólne

Często: osłabienie. Niekęsto: osłabienie, dreszcze, obrzęki obwodowe.

Badania laboratoryjne

Niekęsto: odchylenia od normy wskazań funkcji wątroby.

* Efekty uboczne obserwowane u pacjentów przyjmujących metforminę jako monoterapię, a nie zaobserwowane u pacjentów przyjmujących stałą kombinację wiledagliptyny i metforminy. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego metforminy.

† Na podstawie doświadczeń z okresu pogwarancyjnego.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Wiledagliptyna

Niewydolność wątroby

Zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji wątroby (w tym zapalenie wątroby) podczas stosowania wiledagliptyny. W tych przypadkach zaburzenia były zazwyczaj bezobjawowe, bez konsekwencji klinicznych, a funkcja wątroby wracała do normy po zaprzestaniu leczenia. Dane z kontrolowanych badań monoterapii i terapii wspomagającej o długości trwania do 24 tygodni wskazują, że częstość wzrostu poziomu ALT lub AST ≥ 3 × GGN (przy co najmniej dwóch kolejnych pomiarach lub podczas ostatniej wizyty kontrolnej) wynosiła 0,2%, 0,3% i 0,2% odpowiednio przy stosowaniu wiledagliptyny 50 mg raz dziennie, wiledagliptyny 50 mg dwa razy dziennie oraz wszystkich leków porównawczych. Wzrosty te były zazwyczaj bezobjawowe, nie postępowały i nie były związane z cholestazą ani żółtaczką.

Obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania wiledagliptyny – częstość była taka sama jak w grupie kontrolnej. Większa liczba przypadków obrzęku naczynioruchowego występowała podczas stosowania wiledagliptyny w połączeniu z inhibitorem ACE. Zjawiska te były głównie łagodne i ustępowały po kontynuowaniu leczenia wiledagliptyną.

Hipoglikemia

Hipoglikemia występowała rzadko podczas stosowania wiledagliptyny (0,4%) jako monoterapii w porównawczych, kontrolowanych badaniach monoterapii z aktywnym porównawczym lub placebo (0,2%). Nie zgłaszano ciężkich ani poważnych przypadków hipoglikemii. Podczas stosowania wiledagliptyny jako terapii wspomagającej do metforminy hipoglikemia występowała u 1% pacjentów przyjmujących wiledagliptynę i u 0,4% pacjentów przyjmujących placebo. Podczas dodania pioglitazonu hipoglikemia występowała u 0,6% pacjentów przyjmujących wiledagliptynę i u 1,9% pacjentów przyjmujących placebo. Podczas dodania sulfonamidu hipoglikemia występowała u 1,2% pacjentów przyjmujących wiledagliptynę i u 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. Podczas dodania sulfonamidu i metforminy hipoglikemia występowała u 5,1% pacjentów przyjmujących wiledagliptynę i u 1,9% pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących wiledagliptynę w połączeniu z insuliną częstość występowania hipoglikemii wynosiła 14% w grupie wiledagliptyny i 16% w grupie placebo.

Metformina

Obniżenie wchłaniania witaminy B12

Obniżenie wchłaniania witaminy B12 z obniżeniem jej stężenia w surowicy krwi obserwowano bardzo rzadko u pacjentów leczonych metforminą przez dłuższy okres czasu. W przypadku wystąpienia u pacjenta anemii makroblastycznej należy rozważyć taką etiologię.

Funkcja wątroby

Zgłaszano pojedyncze przypadki odchyleń wskazań funkcji wątroby lub ustąpięcia zapalenia wątroby po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Zaburzenia przewodu pokarmowego występują najczęściej na początku terapii i w większości przypadków ustępują samorzutnie. Aby je zapobiec, zaleca się podzielenie dobowej dawki metforminy na dwa przyjęcia podczas lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może również poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po dopuszczeniu do obrotu ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Ten lek nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blisterze, 4 blistery w pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AT „Farmak”, Ukraina (pakowanie pierwotne i wtórne, znakowanie, wprowadzenie serii do obrotu z produktu in bulk firmy produkcyjnej Oman Pharmaceutical Products Co. LLC, Oman).

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Cyrylicka, 74.