Ayglimet®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AIGLIMET®

Composizione:

Principi attivi: vildagliptin, cloridrato di metformina;

1 compressa 50 mg/850 mg contiene 50 mg di vildagliptin e 850 mg di cloridrato di metformina;

1 compressa 50 mg/1000 mg contiene 50 mg di vildagliptin e 1000 mg di cloridrato di metformina;

Sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, copovidone K 25, crospovidone (tipo B), idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio; rivestimento filmogeno – Opadry® Yellow 03F520096 (per compresse 50 mg/850 mg), Opadry® Yellow 03F520097 (per compresse 50 mg/1000 mg): ipromellosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), macrogol, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse 50 mg/850 mg: compresse di forma ovale, lisce su entrambi i lati, con bordi smussati, rivestite con film, di colore giallo, di dimensioni circa 20,7 × 8,8 mm;

compresse 50 mg/1000 mg: compresse di forma ovale, lisce su entrambi i lati, con bordi smussati, rivestite con film, di colore giallo scuro, di dimensioni circa 21,3 × 10,1 mm.

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci antidiabetici. Combinazione di ipoglicemizzanti orali. Codice ATC A10B D08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Ayglimet® è una combinazione di due principi attivi con meccanismi d'azione diversi che migliorano il controllo della glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2: vildagliptin, appartenente alla classe degli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), e cloridrato di metformina, appartenente alla classe delle biguanidi.

Il vildagliptin, appartenente alla classe di sostanze che potenziano la funzione dell'apparato insulare del pancreas, è un inibitore potente e selettivo della DPP-4. La metformina agisce principalmente riducendo la produzione endogena di glucosio nel fegato.

Vildagliptin

Il vildagliptin agisce principalmente inibendo la DPP-4, enzima responsabile della degradazione degli ormoni incretinici GLP-1 (peptide simile al glucagone-1) e GIP (polipeptide insulinotropo dipendente dal glucosio). L'inibizione dell'attività della DPP-4 da parte del vildagliptin determina un rapido e completo aumento dei livelli endogeni degli ormoni incretinici GLP-1 e GIP dopo l'assunzione di cibo e a digiuno.

Aumentando i livelli endogeni di questi ormoni incretinici, il vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule beta al glucosio, migliorando così la secrezione insulinica dipendente dal glucosio. Il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2 con vildagliptin alle dosi da 50 a 100 mg al giorno ha migliorato significativamente i marcatori della funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (modello omeostatico per la valutazione della funzione delle cellule beta), il rapporto proinsulina/insulina e i parametri di sensibilità delle cellule beta durante test di tolleranza orale al glucosio ripetuti. In soggetti senza diabete (con normale livello di glucosio) il vildagliptin non stimola la secrezione di insulina né riduce i livelli di glucosio.

Aumentando i livelli endogeni di GLP-1, il vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule alfa del pancreas al glucosio, determinando un aumento della secrezione di glucagone in risposta al glucosio. L'aumento del rapporto insulina/glucagone durante l'iperglicemia, mediato dall'aumento dell'ormone incretinico, porta a una riduzione della produzione di glucosio nel fegato a digiuno e dopo i pasti, con conseguente riduzione dei livelli di glucosio.

L'effetto noto dell'aumento di GLP-1 con ritardo dello svuotamento gastrico non si osserva con il trattamento a base di vildagliptin.

Cloridrato di metformina

La metformina è un antidiabetico orale appartenente alla classe delle biguanidi, il cui effetto ipoglicemizzante si basa principalmente sulla riduzione della resistenza all'insulina nel fegato e nei muscoli. In presenza di insulina, riduce sia il livello basale che quello postprandiale di glucosio nel plasma. La metformina non stimola la secrezione di insulina e pertanto non causa ipoglicemia in monoterapia.

La metformina può determinare una riduzione della glicemia attraverso tre meccanismi:

• La produzione epatica di glucosio è responsabile in larga misura dell'iperglicemia a digiuno. La metformina riduce la produzione epatica di glucosio, inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi, attivate dalla resistenza all'insulina, contrastando così l'effetto iperglicemizzante del glucagone. Attraverso questo meccanismo, la metformina riduce l'iperglicemia a digiuno.
• Il ridotto assorbimento e accumulo periferico del glucosio, soprattutto nei muscoli, è principalmente responsabile dell'iperglicemia postprandiale. La metformina aumenta la sensibilità cellulare all'insulina, stimolando l'attività delle tirosin-chinasi dei recettori dell'insulina, favorendo così l'assorbimento del glucosio a livello cellulare. La metformina aumenta la capacità di trasporto attraverso tutti i trasportatori di glucosio (GLUT) delle membrane cellulari. Questo effetto della metformina è particolarmente evidente in caso di iperglicemia. La sintesi intracellulare di glicogeno aumenta grazie alla stimolazione dell'enzima chiave, la glicogeno sintasi. Attraverso questo meccanismo, la metformina riduce l'iperglicemia postprandiale.
• La metformina riduce l'assorbimento del glucosio nel tratto gastrointestinale, riducendo così l'impatto del glucosio dopo i pasti.

Negli esseri umani, indipendentemente dall'effetto sulla glicemia, il cloridrato di metformina ha mostrato un effetto favorevole sul metabolismo lipidico. Ciò è stato dimostrato con dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio e lungo termine: il cloridrato di metformina riduce i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi.

Inoltre, in alcuni studi è stato dimostrato che la metformina aumenta i livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL). La metformina mostra anche proprietà fibrinolitiche.

Uno studio prospettico randomizzato, lo UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), ha dimostrato i vantaggi a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2. L'analisi dei risultati in pazienti con sovrappeso, trattati con metformina dopo insufficiente efficacia della sola dieta, ha mostrato:

• una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo metformina (29,8 eventi/1000 pazienti-anno) rispetto al gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1000 pazienti-anno), p = 0,0023, e rispetto ai gruppi combinati trattati con sulfoniluree e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1000 pazienti-anno), p = 0,0034;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1000 pazienti-anno, dieta esclusiva 12,7 eventi/1000 pazienti-anno, p = 0,017;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità: metformina 13,5 eventi/1000 pazienti-anno rispetto alla dieta esclusiva 20,6 eventi/1000 pazienti-anno (p = 0,011) e rispetto ai gruppi combinati trattati con sulfoniluree e insulina in monoterapia, 18,9 eventi/1000 pazienti-anno (p = 0,021);
• una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 pazienti-anno, dieta esclusiva 18 eventi/1000 pazienti-anno (p = 0,01).

Farmacocinetica

Assorbimento

Vildagliptin con metformina

In uno studio di bioequivalenza del farmaco vildagliptin con metformina, compresse con diverse concentrazioni (50 mg/850 mg e 50 mg/1000 mg), sono state confrontate con la combinazione di farmaci singoli di vildagliptin e cloridrato di metformina alle dosi corrispondenti. L'assunzione di cibo non ha influenzato l'entità e il grado di assorbimento del vildagliptin, principio attivo del farmaco vildagliptin con metformina. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del cloridrato di metformina, dopo assunzione del farmaco vildagliptin con metformina alla dose di 50 mg/1000 mg assieme al cibo, sono diminuite rispettivamente del 26% e del 7%, mentre il tempo per raggiungere la Cmax (Tmax) è risultato prolungato (da 2,0 a 4,0 ore).

Di seguito sono riportate le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi del farmaco.

Vildagliptin

Dopo somministrazione orale a digiuno, il vildagliptin viene rapidamente assorbito. La biodisponibilità assoluta è dell'85%. La Cmax viene raggiunta in circa 1 ora. L'assunzione di cibo non modifica l'esposizione totale (AUC).

Cloridrato di metformina

Dopo somministrazione orale, la Cmax della metformina viene raggiunta in circa 2,5 ore. Si ritiene che l'assorbimento avvenga principalmente nelle porzioni superiori del tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta del cloridrato di metformina (compresse da 850 mg), assunto a digiuno, è di circa il 50-60% in volontari sani. L'assunzione orale di una dose singola di 500-2500 mg determina un aumento meno che proporzionale della Cmax, probabilmente a causa di un meccanismo di saturazione. Con dosaggio e regime di assunzione abituali, le concentrazioni plasmatiche di equilibrio vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente inferiori a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, la Cmax non ha superato i 4 µg/ml anche con dosi massime.

L'assunzione di cibo riduce e rallenta leggermente l'assorbimento del cloridrato di metformina, come dimostrato da una Cmax media inferiore di circa il 40%, una AUC inferiore del 25% e un aumento del Tmax di 35 minuti. L'importanza clinica di questa riduzione non è nota.

Distribuzione

Vildagliptin

Il legame del vildagliptin alle proteine plasmatiche è basso (9,3%), e il farmaco si distribuisce equamente tra plasma ed eritrociti. Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (Vss) dopo somministrazione endovenosa è di 71 litri, indicando una distribuzione extravascolare.

Cloridrato di metformina

Il legame della metformina alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra negli eritrociti. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma e viene raggiunta in un tempo simile. Gli eritrociti rappresentano probabilmente un secondo compartimento di distribuzione. Il volume di distribuzione medio (Vd) è compreso tra 63 e 276 litri.

Metabolismo

Vildagliptin

Il metabolismo rappresenta la principale via di eliminazione del vildagliptin nell'uomo (69% della dose). Il metabolita principale, LAY151, è farmacologicamente inattivo ed è il prodotto dell'idrolisi del frammento ciano (57% della dose); segue il prodotto dell'idrolisi del frammento ammidico (4% della dose). Il vildagliptin non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450.

Cloridrato di metformina

La metformina viene escreta nelle urine in forma invariata. Negli esseri umani non sono stati identificati metaboliti.

Eliminazione

Vildagliptin

L'85% della dose viene escreto nelle urine e il 15% nelle feci. Dopo somministrazione orale, il 23% della dose viene escreto nelle urine come vildagliptin invariato. L'emivita dopo somministrazione orale è di circa 3 ore.

Cloridrato di metformina

La metformina viene eliminata invariata attraverso le urine. La clearance renale è > 400 ml/min, ovvero circa 3,5 volte superiore alla clearance della creatinina. Di conseguenza, il farmaco viene eliminato principalmente attraverso la secrezione tubulare attiva. Dopo somministrazione orale, l'emivita terminale è di circa 6,5 ore. Quando le misurazioni vengono effettuate nel sangue intero, l'emivita è di circa 17,6 ore. In pazienti con funzione renale normale, la metformina non si accumula nell'organismo alle dosi standard (1500 – 2000 mg).

Vildagliptin

Linearità/non linearità

La Cmax e l'AUC del vildagliptin aumentano quasi proporzionalmente alla dose nell'intero intervallo di dosi terapeutiche.

Sesso

Non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici del vildagliptin tra volontari sani maschi e femmine.

Età

Le concentrazioni plasmatiche sono aumentate nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni, ma tali variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti.

Insufficienza epatica

L'esposizione al vildagliptin (100 mg) non è aumentata dopo una dose singola di 100 mg in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. In pazienti con insufficienza epatica grave, l'esposizione è aumentata del 22% (68% limite superiore dell'IC).

Insufficienza renale

Nello studio della farmacocinetica, l'AUC del vildagliptin è aumentata in media di 1,4; 1,7 e 2 volte rispettivamente in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] 50 – <80 ml/min), moderata (CrCl 30 – <50 ml/min) e grave (CrCl <30 ml/min), rispetto a volontari sani. L'AUC del metabolita LAY151 è aumentata di 1,6; 3,2 e 7,3 volte, e quella del metabolita BQS867 di 1,4; 2,7 e 7,3 volte rispettivamente in pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave. Dati limitati in pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale (IRC) indicano che i parametri di questo gruppo sono simili a quelli di pazienti con compromissione renale grave. L'AUC di LAY151 nei pazienti con IRC era 6,8 volte superiore rispetto a pazienti con funzione renale normale. L'eliminazione del vildagliptin con emodialisi è limitata (dopo 4 ore da una dose singola, il 3% della dose viene eliminato con procedure di durata superiore a 3-4 ore).

Effetto della metformina: in pazienti con compromissione renale, la clearance renale della metformina diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina, con prolungamento dell'emivita e rischio di accumulo.

Gruppi etnici

Dati limitati indicano l'assenza di effetto dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica del vildagliptin.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ayglimet® è indicato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2 (come complemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico):

• in adulti nei quali un adeguato livello di glucosio non è controllato con monoterapia a base di metformina;
• in adulti che già assumono una combinazione di vildagliptin e metformina come farmaci separati;
• in combinazione con altri farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina, qualora questi non garantiscano un adeguato controllo della glicemia (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze per l’uso»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al vildagliptin, al cloridrato di metformina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale o alterazione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»);
• condizioni acute che possono alterare la funzione renale, come disidratazione, infezione grave, shock, somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»);
• stati acuti o cronici che possono portare a ipossia tissutale, come insufficienza cardiaca o respiratoria, recente infarto del miocardio, shock;
• alterazione della funzione epatica (vedi sezioni «Particolari avvertenze per l’uso», «Modalità di somministrazione» e «Effetti indesiderati»);
• intossicazione alcolica acuta, alcolismo;
• periodo di allattamento al seno (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi ufficiali sull'interazione del medicinale vildagliptin-metformina. Di seguito sono riportate informazioni sulle interazioni delle singole sostanze attive, vildagliptin e metformina, separatamente.

Vildagliptin

Poiché il vildagliptin non è un substrato degli enzimi del citocromo P (CYP) 450 e non inibisce né induce gli enzimi del sistema CYP 450, è improbabile che il vildagliptin interagisca con substrati, inibitori o induttori di questi enzimi quando somministrato contemporaneamente.

I risultati di studi clinici condotti con farmaci antidiabetici orali come pioglitazone, metformina e gliburide in combinazione con vildagliptin non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative nella popolazione bersaglio.

Studi sull'interazione farmacologica con digossina (substrato della glicoproteina-P) e warfarin (substrato del CYP2C9), condotti su volontari sani, non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con il vildagliptin.

Sono stati condotti studi sull'interazione farmacologica con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina su volontari sani. In questi studi non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative dopo somministrazione concomitante con vildagliptin. Tuttavia, ciò non è stato confermato nella popolazione bersaglio.

Combinazione con inibitori dell’ACE

Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE, può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Come per altri farmaci antidiabetici orali, l'effetto ipoglicemizzante del vildagliptin può essere ridotto da alcune sostanze attive, tra cui tiazidici, corticosteroidi, farmaci tiroidei e simpaticomimetici.

Cloridrato di metformina

Combinazioni non raccomandate

Alcol. In pazienti che assumono metformina, l’intossicazione alcolica acuta comporta un rischio aumentato di sviluppare acidosi lattica, specialmente dopo digiuno o in caso di malnutrizione o alterazione della funzione epatica.

Mezzi di contrasto iodati. L’assunzione di metformina deve essere interrotta prima o durante la procedura di imaging e non deve essere ripresa per almeno 48 ore dopo, purché la funzione renale sia stata rivalutata e ritenuta stabile (vedi sezioni «Particolari avvertenze per l’uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Combinazioni che richiedono cautela nell’uso

Alcuni farmaci possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando così il rischio di sviluppare acidosi lattica, ad esempio FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX)-2, inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e diuretici, specialmente i diuretici dell’ansa. Quando si somministrano questi farmaci con metformina, è necessario un attento monitoraggio della funzione renale.

Glucocorticoidi, agonisti beta-2 e diuretici hanno un’intrinseca attività iperglicemizzante. Il paziente deve essere informato della necessità di un controllo più frequente della glicemia, specialmente all’inizio del trattamento. Se necessario, può rendersi necessaria una correzione della dose del farmaco durante la terapia concomitante e alla sua interruzione.

Gli inibitori dell’ACE possono ridurre il livello di glucosio nel sangue. Se necessario, la dose del farmaco antipericinetico deve essere aggiustata durante la terapia concomitante con altri farmaci.

La somministrazione concomitante di farmaci che influenzano i sistemi di trasporto tubulari renali coinvolti nell’eliminazione renale della metformina (ad esempio inibitori del trasportatore cationico organico-2 [OCT2] / inibitori del sistema di escrezione multicomponente di farmaci e tossine [MATE], come ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) può aumentare l’esposizione sistemica alla metformina.

Particolari precauzioni per l'uso.

Generalità

Ayglimet® non sostituisce l'insulina nei pazienti dipendenti dall'insulina. Il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete di tipo I.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica estremamente rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di compromissione della funzionalità renale, malattie cardiorespiratorie o sepsi. L'accumulo di metformina si verifica in presenza di alterazioni acute della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (grave diarrea o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), si deve interrompere temporaneamente il trattamento con metformina e consultare il medico.

I medicinali che possono causare alterazioni acute della funzionalità renale (come agenti antipertensivi, diuretici e FANS) devono essere somministrati con cautela ai pazienti in trattamento con metformina. Altri fattori di rischio per l'acidosi lattica includono l'eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica, diabete inadeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di medicinali che possono indurre acidosi lattica (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di acidosi lattica. L'acidosy lattica si caratterizza per dispnea acida, dolore addominale, crampi muscolari, astenia, ipotermia e, successivamente, può svilupparsi coma. In caso di comparsa di sintomi di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e ricorrere immediatamente all'assistenza medica. La diagnosi di laboratorio comprende riduzione del pH ematico (<7,35), aumento dei livelli di lattato nel plasma (>5 mmol/l), aumento dell'intervallo anionico e rapporto lattato/piruvato.

Sommministrazione di mezzi di contrasto iodati

L'amministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati può causare nefropatia da mezzo di contrasto, che determina l'accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. L'assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante la procedura di imaging e non deve essere ripresa per almeno 48 ore dopo la procedura, a meno che la funzionalità renale non sia stata rivalutata e confermata stabile (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Compromissione della funzionalità renale

La clearance del filtrato glomerulare (eGFR) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente in seguito (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La metformina è controindicata nei pazienti con eGFR <30 ml/min ed è necessario sospendere temporaneamente il trattamento in caso di condizioni che alterano la funzionalità renale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

I medicinali concomitanti che possono influenzare la funzionalità renale, causare significativi cambiamenti emodinamici o inibire il trasporto renale, aumentando l'esposizione sistemica alla metformina, devono essere utilizzati con cautela (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Compromissione della funzionalità epatica

Vildagliptin non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità epatica, inclusi pazienti nei quali i livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) prima dell'inizio del trattamento superano il limite superiore della norma (LSN) di oltre tre volte (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Controllo degli enzimi epatici

Durante il trattamento con vildagliptin sono stati riportati rari casi di alterazione della funzionalità epatica (inclusa epatite). In tali casi, i pazienti di solito non presentavano sintomi né complicanze cliniche e i test di funzionalità epatica (LFT) tornavano ai livelli normali dopo l'interruzione del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Ayglimet®, è necessario effettuare i test di funzionalità epatica per stabilire i valori basali nei pazienti. È necessario effettuare controlli dei test di funzionalità epatica ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente in modo periodico. I pazienti con aumento dei livelli delle transaminasi richiedono una rivalutazione della funzionalità epatica per confermare il cambiamento dei parametri, dopodiché i test di funzionalità epatica devono essere effettuati frequentemente finché i parametri alterati non tornano alla normalità. Se persiste un superamento del LSN per AST e ALT superiore a tre volte, si raccomanda l'interruzione del trattamento con Ayglimet®. I pazienti che sviluppano ittero o altri segni indicativi di alterazione della funzionalità epatica devono interrompere il trattamento con Ayglimet®.

Dopo l'interruzione del trattamento con Ayglimet® e la normalizzazione dei test di funzionalità epatica, non si deve riprendere il trattamento con questo medicinale.

Disturbi cutanei

Negli studi tossicologici preclinici con vildagliptin sono stati riportati effetti cutanei, inclusa la formazione di vesciche e ulcere agli arti degli animali. Sebbene negli studi clinici non sia stata osservata un'aumentata incidenza di lesioni cutanee, l'esperienza riguardo alle complicanze cutanee nei pazienti con diabete mellito è limitata. Inoltre, sono stati riportati casi post-commercializzazione di lesioni cutanee bollose ed esfoliative. Pertanto, durante il monitoraggio regolare dei pazienti con diabete mellito, si raccomanda di controllare la comparsa di disturbi cutanei come formazione di vesciche o ulcere.

Pancreatite

Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono stati riportati eventi avversi di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sul sintomo caratteristico della pancreatite acuta, ovvero dolore addominale persistente e intenso.

L'interruzione del trattamento con vildagliptin ha portato alla risoluzione dei sintomi di pancreatite. In caso di sospetto di pancreatite, si deve interrompere l'assunzione di vildagliptin e di altri farmaci potenzialmente coinvolti.

Ipopoglicemia

È noto che i derivati della sulfonilurea possono causare ipoglicemia. I pazienti che assumono Ayglimet® in associazione con sulfoniluree hanno un rischio di sviluppare ipoglicemia. Per ridurre tale rischio, è opportuno utilizzare le dosi più basse possibili di sulfonilurea.

Interventi chirurgici

Poiché Ayglimet® contiene metformina, il trattamento con questo medicinale deve essere sospeso 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato con anestesia generale, spinale o epidurale e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l'intervento (a condizione che la funzionalità renale sia normale e che il paziente riprenda l'alimentazione orale).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva con alte dosi di vildagliptin. Gli studi sugli animali con metformina non hanno mostrato tossicità riproduttiva. Studi sugli animali condotti con vildagliptin e metformina non hanno evidenziato segni di teratogenicità, ma sono stati osservati effetti fetotossici a dosi tossiche per le madri gravide. Il potenziale rischio nell'uomo è sconosciuto. Il medicinale Ayglimet® non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento al seno

Studi sugli animali hanno dimostrato escrezione di metformina e vildagliptin nel latte. Non è noto se vildagliptin sia escreto nel latte umano, ma si sa che metformina viene escreta nel latte umano in piccole quantità. Considerando il potenziale rischio di ipoglicemia neonatale associato alla metformina e la mancanza di dati sull'impatto di vildagliptin, il medicinale Ayglimet® non deve essere utilizzato durante l'allattamento al seno.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Ayglimet® sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che possono sviluppare capogiri devono evitare attività che richiedono particolare prontezza di riflessi, come la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

La scelta del dosaggio del trattamento antiperglicemico per il controllo del diabete di tipo II deve essere effettuata individualmente in base al regime terapeutico attuale, all'efficacia e alla tollerabilità. Quando si utilizza il medicinale Ayglimet®, non si deve superare la dose giornaliera massima di vildagliptin (100 mg).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

La dose iniziale raccomandata di Ayglimet® deve essere stabilita in base al regime terapeutico attuale di vildagliptin e/o metformina.

L'assunzione di Ayglimet® con i pasti o immediatamente dopo i pasti può ridurre i disturbi gastrointestinali associati all'uso della metformina.

Il trattamento con Ayglimet® può essere iniziato assumendo compresse da 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg due volte al giorno (una compressa al mattino e una alla sera).

Per i pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con monoterapia di cloridrato di metformina alle dosi massime tollerate.

La dose iniziale di Ayglimet® deve corrispondere a vildagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale – 100 mg) e alla dose di metformina già assunta dal paziente.

Per i pazienti che passano dal trattamento con vildagliptin e metformina assunti separatamente.

La dose iniziale di Ayglimet® deve corrispondere alle dosi di vildagliptin e metformina precedentemente utilizzate.

Per i pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con metformina e sulfoniluree.

In base alla dose attuale di metformina, Ayglimet® deve essere assunto alla dose di 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg due volte al giorno. Quando si utilizza in combinazione con sulfoniluree, si deve considerare la necessità di ridurre la dose di sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Uso in combinazione con insulina e dosi massime tollerate di metformina.

La dose raccomandata del medicinale Ayglimet® deve corrispondere a vildagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale – 100 mg) e alla dose di metformina già assunta dal paziente.

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia dell'uso concomitante di vildagliptin e metformina come terapia orale tripla in combinazione con tiazolidinedioni.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Poiché la metformina viene eliminata attraverso i reni e i pazienti anziani tendono ad avere una ridotta funzionalità renale, durante il trattamento con Ayglimet® richiedono un controllo regolare della funzionalità renale.

Compromissione della funzionalità renale

La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e almeno una volta all'anno successivamente. Nei pazienti con un rischio aumentato di ulteriore progressione dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi.

La dose giornaliera massima di metformina dovrebbe essere suddivisa in 2-3 dosi giornaliere. Prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina, nei pazienti con GFR <60 ml/min si deve valutare la presenza di fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»); si deve riconsiderare la possibilità di utilizzare metformina nei pazienti.

Se non è disponibile la dose richiesta di Ayglimet®, invece della combinazione fissa si devono utilizzare i singoli principi attivi come monopreparati.

Alterazioni della funzione epatica

Il medicinale Ayglimet® non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con alterazioni della funzione epatica, inclusi pazienti nei quali i livelli di ALT o AST prima del trattamento superano il LSN più di 3 volte.

Pediatria

Ayglimet® non è raccomandato per il trattamento di bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni). Sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con questo medicinale.

Vildagliptin

Le informazioni riguardanti il sovradosaggio di vildagliptin sono limitate.

Sintomi. Con l'assunzione del medicinale alla dose di 400 mg sono stati osservati tre casi di dolore muscolare e alcuni casi isolati di parestesia lieve e transitoria, febbre, edemi e aumento transitorio dei livelli di lipasi. Alla dose di 600 mg, in un paziente è stato osservato edema dei piedi e delle mani, aumento significativo dei livelli di creatinfosfocinasi (CK), accompagnato da aumento dei livelli di AST, proteina C-reattiva e mioglobina. In altri tre pazienti dello stesso gruppo di dose è stato osservato edema di entrambi i piedi, associato in due casi a parestesia. Dopo l'interruzione del medicinale sperimentale, tutti i sintomi e le alterazioni dei parametri di laboratorio sono scomparsi.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, il medicinale deve essere interrotto e deve essere fornito un trattamento sintomatico e di supporto. Il vildagliptin non è dializzabile, ma il principale metabolita idrolitico del vildagliptin può essere eliminato mediante emodialisi.

Metformina

Sintomi. Un significativo sovradosaggio di metformina (o la presenza di un rischio di acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica, che richiede un intervento medico urgente e il trattamento in una struttura sanitaria.

Trattamento. La procedura più efficace per l'eliminazione della metformina dall'organismo è l'emodialisi. Tuttavia, il vildagliptin non viene eliminato mediante emodialisi, a differenza del suo principale metabolita idrolitico (LAY 151). Si raccomanda una terapia di supporto.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati sulla sicurezza sono stati ottenuti complessivamente da 6.197 pazienti che hanno assunto vildagliptin/metformina in studi randomizzati controllati con placebo. Di questi pazienti, 3.698 hanno ricevuto vildagliptin/metformina e 2.499 hanno ricevuto placebo/metformina.

Non sono stati condotti studi clinici terapeutici con vildagliptin/metformina cloridrato. Tuttavia, è stata dimostrata l'equivalenza biochimica tra la combinazione di vildagliptin/metformina cloridrato e l'assunzione contemporanea dei singoli farmaci vildagliptin e metformina (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di lieve entità e transitoria e non ha richiesto l'interruzione del trattamento.

Non è stato osservato alcun legame tra gli effetti indesiderati e l'età, l'etnia, l'esposizione o la dose giornaliera. L'uso di vildagliptin è associato al rischio di sviluppare pancreatite. Sono stati riportati casi di acidosi lattica dopo l'assunzione di metformina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin come monoterapia o terapia aggiuntiva durante studi in doppio cieco sono elencati di seguito per classi di sistemi e organi e per frequenza assoluta. Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati sono stati utilizzati i seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1.000 – <1/100), raro (≥1/10.000 – <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipoglicemia, perdita di appetito. Molto raro*: riduzione dell'assorbimento della vitamina B12 e acidosi lattica.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: vertigini, cefalea, tremore. Non comune: gusto metallico.

Disturbi gastrointestinali

Comune: vomito, diarrea, nausea, malattia da reflusso gastroesofageo, meteorismo, stitichezza, dolore addominale, compresa la regione superiore. Non comune: pancreatite.

Disturbi epatobiliari

Non comune: epatite.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi, prurito, eruzioni cutanee, dermatite. Non comune: eritema, orticaria. Frequenza non nota†: lesioni esfoliative e bollose della cute, inclusi pemfigoide bolloso, vasculite cutanea.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia. Non comune: mialgia.

Disturbi generali

Comune: astenia. Non comune: affaticamento, brividi, edemi periferici.

Esami di laboratorio

Non comune: alterazioni dei parametri di funzionalità epatica.

* Effetti indesiderati osservati nei pazienti che assumevano metformina come monoterapia e non osservati nei pazienti che assumevano la combinazione fissa vildagliptin+metformina. Per ulteriori informazioni, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo alla metformina.

† Basato sull'esperienza post-marketing.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Vildagliptin

Insufficienza epatica

Sono stati riportati casi rari di alterazione della funzionalità epatica (inclusa epatite) durante il trattamento con vildagliptin. In tali casi, le alterazioni erano generalmente asintomatiche, senza conseguenze cliniche, e la funzionalità epatica è tornata alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Dati da studi controllati di monoterapia e terapia aggiuntiva della durata fino a 24 settimane indicano che la frequenza di aumento dei livelli di ALT o AST ≥ 3 × LSN (almeno in due misurazioni consecutive o all'ultima visita di trattamento) è stata dello 0,2%, 0,3% e 0,2% rispettivamente con vildagliptin 50 mg una volta al giorno, vildagliptin 50 mg due volte al giorno e tutti i farmaci di confronto. Questi aumenti delle transaminasi erano generalmente asintomatici, non progressivi e non associati a colestasi o ittero.

Angioedema

Sono stati riportati casi rari di angioedema durante il trattamento con vildagliptin, con una frequenza simile a quella del gruppo di controllo. Un aumento di casi di angioedema è stato osservato quando vildagliptin è stato utilizzato in combinazione con un inibitore dell'ACE. In genere, gli episodi erano di lieve gravità e si risolvevano continuando il trattamento con vildagliptin.

Ipoglicemia

L'ipoglicemia è stata un evento non comune con vildagliptin (0,4%) come monoterapia negli studi controllati comparativi con placebo o con farmaco attivo (0,2%). Non sono stati riportati casi gravi o seri di ipoglicemia. Quando vildagliptin è stato aggiunto alla metformina, l'ipoglicemia si è verificata nell'1% dei pazienti trattati con vildagliptin e nello 0,4% di quelli trattati con placebo. Quando è stato aggiunto pioglitazone, l'ipoglicemia si è verificata nello 0,6% dei pazienti trattati con vildagliptin e nell'1,9% di quelli trattati con placebo. Quando è stata aggiunta una sulfonilurea, l'ipoglicemia si è verificata nell'1,2% dei pazienti trattati con vildagliptin e nello 0,6% di quelli trattati con placebo. Quando sono state aggiunte sulfonilurea e metformina, l'ipoglicemia si è verificata nel 5,1% dei pazienti trattati con vildagliptin e nell'1,9% di quelli trattati con placebo. Nei pazienti che assumevano vildagliptin in combinazione con insulina, la frequenza di ipoglicemia è stata del 14% nel gruppo vildagliptin e del 16% nel gruppo placebo.

Metformina

Riduzione dell'assorbimento della vitamina B12

Una riduzione dell'assorbimento della vitamina B12 con conseguente diminuzione dei livelli sierici è stata osservata molto raramente in pazienti trattati a lungo con metformina. Si raccomanda di considerare questa eziologia in caso di anemia megaloblastica.

Funzionalità epatica

Sono stati riportati casi isolati di alterazioni dei parametri di funzionalità epatica o di risoluzione dell'epatite dopo la sospensione della metformina.

Disturbi gastrointestinali

Gli effetti indesiderati gastrointestinali si verificano più spesso all'inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenirli, si raccomanda di suddividere la dose giornaliera di metformina in due somministrazioni durante o dopo i pasti. Un aumento graduale della dose può inoltre migliorare la tollerabilità a livello gastrointestinale.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 compresse per blister, 4 blister per confezione.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.P. «Farmak», Ucraina (confezionamento primario e secondario, etichettatura, rilascio del lotto dal prodotto bulk del produttore Oman Pharmaceutical Products Co. LLC, Oman).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.