Глипвило® мет

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ГЛИПВИЛО® МЕТ (GLYPVILO® MET)

Состав:

действующие вещества: вилдаглиптин и метформина гидрохлорид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит вилдаглиптина 50 мг и метформина гидрохлорида 850 мг или вилдаглиптина 50 мг и метформина гидрохлорида 1000 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, маннит, натрия стеарилфумарат, магния стеарат, гипромеллоза (Е 464), диоксид титана (Е 171), тальк, пропиленгликоль, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

50 мг/850 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-желтого цвета, с гравировкой V1 на одной стороне.

50 мг/1000 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричнево-желтого цвета, с гравировкой V2 на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противодиабетические средства. Комбинированные пероральные гипогликемические средства. Код АТХ A10B D08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Глипвило**®** МЕТ — это комбинация двух антигипергликемических веществ с различными механизмами действия, которые усиливают контроль уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом II типа: вилдаглиптин — представитель класса веществ, усиливающих работу островкового аппарата, и метформин, относящийся к классу бигуанидов.

Вилдаглиптин относится к классу веществ, усиливающих работу островкового аппарата поджелудочной железы, и является мощным селективным ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Метформин действует в основном путем снижения эндогенного образования глюкозы в печени.

Фармакодинамические эффекты

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин действует в основном путем ингибирования ДПП-4 — фермента, ответственного за деградацию инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Применение вилдаглиптина приводит к быстрому и полному подавлению активности ДПП-4, что вызывает повышение эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 и ГИП натощак и после еды.

В результате повышения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин повышает чувствительность β-клеток к глюкозе, что приводит к усилению глюкозозависимой секреции инсулина. Лечение вилдаглиптином у пациентов с диабетом II типа в дозе от 50 мг до 100 мг в сутки значительно улучшало показатели функции β-клеток, включая HOMA-β (оценка гомеостатической модели функции β-клеток), соотношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности β-клеток при многократном проведении теста толерантности к глюкозе. У пациентов, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в крови), вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы.

В результате повышения эндогенных уровней ГПП-1 вилдаглиптин также усиливает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к повышению глюкозозависимой секреции глюкагона. Значительное увеличение соотношения инсулин/глюкагон при гипергликемии, вызванной повышенными уровнями инкретинового гормона, приводит к снижению продукции глюкозы печенью натощак и после еды, что способствует снижению гликемии.

Известное влияние повышенного уровня ГПП-1, замедляющее опорожнение желудка, не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Метформин

Метформин — это бигуанид с антигипергликемическим эффектом, который снижает базальный и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови и не стимулирует секрецию инсулина, не вызывает гипогликемического эффекта и увеличения массы тела.

Метформин может снижать уровень глюкозы посредством трёх механизмов:

• снижение продукции глюкозы печенью за счёт подавления глюконеогенеза и гликогенолиза;
  • улучшение чувствительности к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического поглощения и использования глюкозы;
  • снижение абсорбции глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтетазу, и повышает проницаемость специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4).

У людей, независимо от влияния на гликемию, метформин оказывает благоприятное влияние на липидный обмен. Это продемонстрировано при терапевтических дозах в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает сывороточные уровни общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

Фармакокинетика.

Вилдаглиптин/метформин

Абсорбция

В исследовании биоэквивалентности комбинация препарата вилдаглиптина с метформином в дозах 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг сравнивалась с комбинацией монопрепаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в таблетках в соответствующих дозах. Приём пищи не влиял на скорость и степень всасывания вилдаглиптина — действующего вещества препарата Глипвило**®** МЕТ. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) метформина гидрохлорида при приёме комбинации препарата вилдаглиптина/метформина в дозе 50 мг/1000 мг вместе с пищей снижались на 26 % и 7 % соответственно, а время достижения (Tmax) замедлялось с 2 часов до 4 часов.

Ниже приведены фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ препарата Глипвило**®** МЕТ.

Вилдаглиптин

Абсорбция

После перорального приёма натощак вилдаглиптин быстро абсорбируется, причём максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,7 часа. Одновременный приём с пищей незначительно замедляет время достижения Cmax до 2,5 часов, но не влияет на общую экспозицию (AUC). Приём вилдаглиптина с пищей приводит к снижению Cmax на 19 %. Однако величина изменений не является клинически значимой, поэтому вилдаглиптин можно принимать независимо от приёма пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85 %.

Распределение

Коэффициент связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкий (9,3 %), вилдаглиптин равномерно распределяется между плазмой крови и эритроцитами. Средний объём распределения вилдаглиптина в равновесном состоянии после внутривенного введения (Vss) составляет 71 литр, что свидетельствует о внекровном распределении.

Биотрансформация

Метаболизм является основным путём выведения вилдаглиптина у человека и составляет 69 % принятой дозы. Основной метаболит (LAY151) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианогруппы, составляющим 57 % дозы, и амидного гидролиза (4 % дозы). ДПП-4 частично участвует в гидролизе вилдаглиптина, что было подтверждено исследованием in vivo у крыс с дефицитом ДПП-4. Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 (CYP450) в таком объёме, который можно было количественно определить. Поэтому не ожидается, что одновременный приём лекарственных средств, таких как ингибиторы и/или индукторы CYP450, будет влиять на метаболический клиренс вилдаглиптина. Исследования in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует/индуцирует ферменты CYP450. Таким образом, вилдаглиптин не влияет на метаболический клиренс одновременно принимаемых лекарственных средств, метаболизирующихся CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5.

Выведение

После перорального приёма [14С] вилдаглиптина около 85 % дозы выводится с мочой и 15 % дозы — с калом. Почечное выведение неизменённого вилдаглиптина составляет 23 % от перорально принятой дозы. После внутривенного введения здоровым добровольцам общий плазменный и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения после внутривенного введения составляет около 2 часов. Период полувыведения после перорального приёма составляет около 3 часов.

Линейность/нелинейность

Cmax вилдаглиптина и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме крови/время» (AUC) увеличиваются почти пропорционально дозировке в диапазоне терапевтических доз.

Особые группы пациентов

Пол

Не наблюдалось никаких различий в фармакокинетике вилдаглиптина у здоровых добровольцев мужского и женского пола разного возраста и с разным индексом массы тела (ИМТ). Ингибирование ДПП-4 вилдаглиптином не зависит от пола пациента.

Возраст

У здоровых по другим показателям пациентов пожилого возраста (≥ 70 лет) общая AUC вилдаглиптина (100 мг один раз в сутки) увеличивалась на 32 %, а Cmax в плазме крови — на 18 % по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами (от 18 до 40 лет).

Однако эти изменения не считаются клинически значимыми. Ингибирование ДПП-4 вилдаглиптином не зависит от возраста пациентов в исследованных возрастных группах.

Нарушение функции печени

У пациентов с незначительными, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени (классы А, В, С по классификации Child–Pugh) не наблюдалось клинически значимых изменений действия вилдаглиптина. Максимальное изменение AUC вилдаглиптина составляло около 30 %.

Нарушение функции почек

У пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью экспозиция вилдаглиптина увеличивалась (Cmax на 8–66 %; AUC на 32–134 %), а общий клиренс организма снижался по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Раса

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что расовая принадлежность не оказывает значимого влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Метформин

Абсорбция

После перорального применения метформина время достижения максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови составляет около 2,5 часов. Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток 500 мг составляет приблизительно 50–60 % у здоровых добровольцев. После перорального применения фракция, не всосавшаяся и выделяемая с калом, составляет 20–30 %.

После перорального применения абсорбция метформина является насыщаемой и неполной. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальные уровни метформина в плазме крови (Cmax) не превышали 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном приёме с пищей абсорбция метформина снижается и несколько замедляется.

После перорального приёма в дозе 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC — на 25 % и увеличение времени достижения максимальной концентрации в плазме крови на 35 минут. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Средний объём распределения (Vd) составляет 63–276 л.

Метаболизм

Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение

Метформин выводится почками. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма период полувыведения составляет около 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

ГлипвилоМЕТ назначать в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня глюкозы у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа II:

• пациентам с недостаточным контролем уровня глюкозы только метформином гидрохлоридом;
• пациентам, которые применяют вилдаглиптин и метформин гидрохлорид в виде монотерапии;
• в комбинации с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения диабета, включая инсулин, если лечение не обеспечивает адекватного контроля уровня глюкозы (для имеющихся данных о различных комбинациях см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину или к любому другому компоненту препарата.

Любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз).

Диабетическая прекома.

Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин) (см. раздел **«**Особенности применения»).

Острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек, такие как:

• дегидратация;
• тяжелые инфекционные заболевания;
• шок;
• внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел **«**Особенности применения»).

Острые или хронические заболевания, которые могут вызвать гипоксию, такие как:

• сердечная или дыхательная недостаточность;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• шок.

Печеночная недостаточность (см. разделы «Способ применения и дозы», **«**Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Официальных исследований взаимодействия лекарственного средства ГлипвилоМЕТ не проводилось. Ниже приведена информация о взаимодействии вилдаглиптина и метформина по отдельности.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин имеет низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом фермента цитохрома Р (CYP450) и не является ингибитором или катализатором ферментов CYP450, его взаимодействие с другими препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или катализаторами этих ферментов, маловероятно.

Результаты клинических исследований, проведенных с пероральными противодиабетическими средствами (пиоглитазоном, метформином и глибуридом) в комбинации с вилдаглиптином, не показали клинически значимого фармакокинетического взаимодействия у целевой популяции.

Исследования на здоровых добровольцах не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении вилдаглиптина с дигоксином (субстрат P-гликопротеина) и варфарином (субстрат CYP2C9).

Исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев проводились с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В ходе этих исследований после одновременного применения указанных препаратов с вилдаглиптином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было. Однако это не было установлено у целевой популяции.

Комбинация с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и при применении других пероральных противодиабетических лекарственных средств, некоторые активные вещества, включая тиазиды, кортикостероиды, препараты гормонов щитовидной железы и симпатомиметики, могут снижать гипогликемическое действие вилдаглиптина.

Метформин

Комбинации, которые не рекомендуется применять

Алкоголь

При алкогольной интоксикации существует риск повышения лактоацидоза, особенно после голодания, недоедания или нарушения функции печени.

Введение йодсодержащих контрастных веществ

Применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Некоторые лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск возникновения лактоацидоза. При применении вышеуказанных лекарственных средств в комбинации с метформином необходим тщательный мониторинг функции почек.

Глюкокортикостероиды, β-2 антагонисты и диуретики оказывают гипергликемическое действие. Необходимо проинформировать пациента и чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. В течение совместной терапии и после ее отмены необходимо корректировать дозу лекарственного средства ГлипвилоМЕТ.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. В течение совместной терапии и после ее отмены необходимо корректировать дозу лекарственного средства ГлипвилоМЕТ.

Совместное применение лекарственных средств, влияющих на функции клубочковых и канальцевых транспортных систем почек (например, ингибиторы транспортеров органических катионов-2 [OСT2]/белки-переносчики множественной резистентности и выведения токсинов (Multidrug and toxin extrusion protein) [МАТЕ], такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может уменьшить почечное выведение метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови.

Особенности применения.

Глипвило® МЕТ не является заменой инсулина для пациентов, зависимых от инсулина. Препарат не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом I типа.

Лактоацидоз

Лактоацидоз — очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-лёгочных заболеваниях или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит накопление метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

В случае обезвоживания (сильной диареи или рвоты, лихорадки или снижения потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться к врачу.

Пациентам, принимающим метформин, следует с осторожностью начинать лечение препаратами, которые могут остро ухудшить функцию почек (например, гипотензивными средствами, диуретиками и НПВП). Другие факторы риска развития лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможна кома. При появлении любых симптомов лактоацидоза пациенты должны прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.

Лабораторные диагностические данные: снижение уровня pH крови (< 7,35), повышение сывороточной концентрации лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват.

Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями

Пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS) и наследственный митохондриальный диабет и глухота (MIDD), применение метформина не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут усугубить течение заболевания.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на синдром MELAS или MIDD после применения метформина, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку.

Введение йодсодержащих контрастных агентов

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, приводящую к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Прием метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и возобновлять не ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) следует оценивать до начала лечения и регулярно после его начала (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение метформина противопоказано пациентам с СКФ < 30 мл/мин и должно быть временно прекращено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Следует с осторожностью применять сопутствующие лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек, вызывая значительные гемодинамические изменения или снижая почечную экскрецию метформина, что может привести к увеличению его концентрации в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции печени

Глипвило® МЕТ не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени, а также пациентам, у которых до лечения уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) превышал верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Контроль печеночных проб

Сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (включая гепатит) при применении вилдаглиптина. В этих случаях течение осложнения было преимущественно бессимптомным и не имело клинических последствий, а показатели тестов функции печени (ТФП) после отмены препарата возвращались к норме. Перед началом применения Глипвило® МЕТ следует провести контроль ТФП с целью определения исходных показателей у пациента. Рекомендуется проводить контроль ТФП во время лечения препаратом, а в течение первого года — с интервалом 1 раз в 3 месяца, а в дальнейшем — периодически.

Пациентам с повышенным уровнем трансаминаз следует проводить повторный контроль печеночных проб для подтверждения положительных результатов, а также дальнейший мониторинг с частым выполнением ТФП до нормализации показателей. При превышении уровня АЛТ или АСТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН рекомендуется прекратить лечение препаратом Глипвило® МЕТ. Пациентам, у которых развивается желтуха или другие признаки нарушения функции печени, следует прекратить применение Глипвило® МЕТ. После прекращения лечения и нормализации показателей ТФП повторное начало терапии Глипвило® МЕТ не рекомендуется.

Поражения кожи

В доклинических токсикологических исследованиях при применении вилдаглиптина сообщалось о случаях поражения кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях у обезьян. Хотя в ходе клинических исследований не наблюдалось увеличения частоты поражений кожи, опыт в отношении осложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом ограничен. Кроме того, в постмаркетинговый период применения препарата сообщалось о случаях буллёзных и эксфолиативных поражений кожи. Поэтому, в соответствии со стандартным наблюдением за пациентами с сахарным диабетом, рекомендуется проводить мониторинг для выявления нарушений кожи, таких как образование пузырей или язв.

Острый панкреатит

Применение вилдаглиптина связано с риском развития острого панкреатита. Пациентам следует сообщать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на развитие панкреатита прием вилдаглиптина необходимо прекратить; при подтверждении острого панкреатита терапию вилдаглиптином возобновлять не следует. С осторожностью следует применять препарат пациентам с анамнезом острого панкреатита.

Гипогликемия

Известно, что применение сульфонилмочевины связано с риском развития гипогликемии. У пациентов, принимающих вилдаглиптин в комбинации с производными сульфонилмочевины, может возникнуть риск гипогликемии. Поэтому для снижения риска гипогликемии возможно применение более низких доз сульфонилмочевины.

Хирургические вмешательства

Поскольку Глипвило® МЕТ содержит метформин, лечение этим препаратом следует прекратить за 48 часов до планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Возобновлять терапию следует не ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания при условии нормальной функции почек.

Натрий

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет соответствующих исследований по применению Глипвило® МЕТ у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при применении высоких доз вилдаглиптина. Исследования метформина на животных не выявили репродуктивной токсичности. Исследования на животных с применением вилдаглиптина и метформина не выявили признаков тератогенности, однако наблюдались признаки фетотоксических эффектов при дозах, токсичных для беременных самок. Потенциальный риск для человека неизвестен. Глипвило® МЕТ не следует применять в период беременности.

Период кормления грудью

Исследования на животных показали выделение вилдаглиптина и метформина в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко, однако метформин проникает в грудное молоко человека в небольших количествах. Учитывая связанный с метформином потенциальный риск гипогликемии у новорождённых и отсутствие данных о влиянии вилдаглиптина, Глипвило® МЕТ не следует назначать женщинам, кормящим грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Исследований влияния лекарственного средства на фертильность человека не проводилось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Исследований влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводилось. Пациенты, испытывающие головокружение, должны избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин)

Дозировку гипогликемического лечения препаратом Глипвило**®** МЕТ следует подбирать индивидуально в зависимости от текущего режима терапии, эффективности и переносимости пациентом, и не следует превышать максимальную рекомендованную суточную дозу вилдалиптина (100 мг). Лечение препаратом Глипвило**®** МЕТ следует начинать с дозировки 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг два раза в сутки — по одной таблетке утром и вечером.

• Пациентам, состояние которых недостаточно контролируется при применении монотерапии метформином в максимально переносимых пациентом дозах: начальная доза Глипвило**®** МЕТ должна включать вилдалиптин 50 мг два раза в сутки (общая суточная доза — 100 мг) и метформин в дозе, которую пациент уже принимает.
• Пациентам, переходящим с одновременного применения вилдалиптина и метформина как монотерапии: начальная доза Глипвило**®** МЕТ должна соответствовать дозам вилдалиптина и метформина, которые пациент уже принимает.
• Пациентам, состояние которых недостаточно контролируется при применении в составе двойной комбинации метформина с сульфонилмочевиной: рекомендуемая доза Глипвило**®** МЕТ должна соответствовать дозе вилдалиптина — 50 мг два раза в сутки (общая суточная доза — 100 мг) и дозе метформина, которую пациент уже принимает. При применении в комбинации с сульфонилмочевиной с целью снижения риска развития гипогликемии возможно применение низких доз сульфонилмочевины.
• Пациентам, состояние которых недостаточно контролируется при применении в составе двойной комбинации с инсулином и максимально переносимой дозой метформина: доза Глипвило**®** МЕТ должна соответствовать дозе вилдалиптина — 50 мг два раза в сутки (общая суточная доза — 100 мг) и дозе метформина, которую пациент уже принимает.

Безопасность и эффективность вилдалиптина и метформина в составе тройной пероральной терапии в комбинации с тиазолидиндионом не установлены.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Поскольку метформин выводится почками, а у пациентов пожилого возраста часто наблюдается снижение функции почек, этим пациентам следует регулярно контролировать функцию почек при применении препарата Глипвило**®** МЕТ (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции почек

СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, а также в процессе лечения — не реже одного раза в год. Пациентам с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и пациентам пожилого возраста контроль функции почек следует проводить как можно чаще, например, каждые 3–6 месяцев.

Максимальную суточную дозу метформина рекомендуется разделять на 2–3 приема. Перед началом лечения метформином у пациентов со СКФ < 60 мл/мин следует оценить факторы, которые могут повысить риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»).

Если необходимая дозировка Глипвило**®** МЕТ отсутствует, вместо фиксированной комбинации следует использовать отдельные монокомпоненты.

Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин)	Метформин	Вилдаглиптин
60–89	Максимальная суточная доза 3000 мг. При снижении функции почек рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы.	Коррекция дозы не требуется.
45–59	Максимальная суточная доза 2000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.	Максимальная суточная доза 50 мг.
30–44	Общая максимальная суточная доза 1000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.
< 30	Применение метформина противопоказано.

Пациенты с нарушениями функции печени

Гливило**®** МЕТ не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых до начала лечения уровень АЛТ или АСТ превышал ВГН более чем в 3 раза (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Способ применения

Для перорального применения.

Гливило**®** МЕТ во время или сразу после приема пищи может уменьшать желудочно-кишечные симптомы, связанные с применением метформина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Применение препарата Гливило**®** МЕТ детям и подросткам в возрасте до 18 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

Отсутствуют данные о передозировке лекарственного средства Гливило**®** МЕТ.

Вилдаглиптин

Информация о передозировке вилдаглиптина ограничена.

Симптомы

Информация о возможных симптомах передозировки была получена в ходе исследования переносимости повышенной дозы с участием здоровых добровольцев, которые получали вилдаглиптин в течение 10 дней. При применении препарата в дозе 400 мг вилдаглиптина были зафиксированы 3 случая возникновения боли в мышцах, а также отдельные случаи легкой и транзиторной парестезии, повышения температуры тела, развития отеков и временного повышения уровня липазы. При дозировке 600 мг у одного пациента отмечались отеки ног и рук, а также значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), сопровождавшееся увеличением уровня АСТ, С-реактивного белка и миоглобина. У трех других пациентов наблюдался отек обеих стоп, еще в двух случаях — сопровождавшийся парестезией. После прекращения применения исследуемого препарата все симптомы и изменения лабораторных показателей исчезли.

Метформин

Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза, который является неотложным состоянием и должен лечиться в стационаре.

Лечение

Наиболее эффективным методом выведения метформина является гемодиализ. Однако вилдаглиптин не выводится при гемодиализе, хотя большинство метаболитов гидролиза (LAY 151) возможно вывести. При передозировке рекомендуется проводить поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Данные о безопасности были получены в общей сложности от 6197 пациентов, которые получали вилдаглиптин/метформин в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Из этих пациентов 3698 пациентов получали вилдаглиптин/метформин и 2499 пациентов получали плацебо/метформин.

Клинические терапевтические исследования вилдаглиптина/метформина гидрохлорида не проводились. Однако была продемонстрирована биоэквивалентность комбинации вилдаглиптина/метформина гидрохлорида и одновременно применяемых отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Большинство побочных реакций были легкими и транзиторными и не требовали прекращения лечения.

Не было выявлено связи между побочными реакциями и возрастом, этнической принадлежностью, экспозицией или суточной дозой. Применение вилдаглиптина ассоциируется с риском развития панкреатита. Сообщалось о развитии лактацидоза после применения метформина, особенно у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций

Побочные реакции, о которых сообщалось во время двойных слепых исследований у пациентов, принимавших вилдаглиптин как монотерапию и в составе комбинированной терапии, указаны ниже для каждой реакции по классу системы органов и абсолютной частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой объединённой по частоте группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших вилдаглиптин и метформин (как отдельные компоненты или в виде комбинированного препарата с фиксированной дозой либо в комбинации с другими гипогликемическими средствами), в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период

Система органов и побочные реакции	Частота
Инфекции и инвазии
Инфекции верхних дыхательных путей	Часто
Назофарингит	Часто
Со стороны обмена веществ
Гипогликемия	Нечасто
Потеря аппетита	Нечасто
Снижение всасывания витамина В12 и лактоацидоз	Очень редко*
Со стороны нервной системы
Головокружение	Часто
Головная боль	Часто
Тремор	Часто
Металлический привкус	Нечасто
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Рвота	Часто
Диарея	Часто
Тошнота	Часто
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	Часто
Метеоризм	Часто
Запор	Часто
Боль в животе, включая верхнюю часть	Часто
Панкреатит	Нечасто
Со стороны печеночно-желчной системы
Гепатит	Нечасто
Со стороны кожи и подкожных тканей
Гипергидроз	Часто
Зуд	Часто
Высыпания	Часто
Дерматиты	Часто
Эритема	Нечасто
Крапивница	Нечасто
Буллезные и эксфолиативные поражения кожи, включая буллезный пемфигоид.	Неизвестно†
Кожный васкулит	Неизвестно†
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия	Часто
Миалгия	Нечасто
Общие расстройства и состояние места введения
Астения	Часто
Утомляемость	Нечасто
Озноб	Нечасто
Периферические отеки	Нечасто
Исследования
Отклонения от нормы показателей функции печени	Нечасто
* Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших метформин в качестве монотерапии, и не наблюдавшихся у пациентов, получавших комбинированную терапию метформином и вилдаглиптином в фиксированной дозе. За дополнительной информацией следует обращаться к краткой характеристике лекарственного средства метформин. † на основании данных постмаркетингового опыта.

Вилдаглиптин

Печеночная недостаточность

При применении вилдаглиптина сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (включая гепатит). Как правило, эти нарушения протекали бессимптомно, не имели клинических последствий, а функция печени восстанавливалась после прекращения лечения. По данным контролируемых исследований монотерапии и комбинированной терапии продолжительностью до 24 недель частота повышения уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН (по крайней мере при двух последовательных измерениях или во время последнего визита на лечение) составляла 0,2 %, 0,3 % и 0,2 % при применении вилдаглиптина 50 мг один раз в сутки, вилдаглиптина 50 мг два раза в сутки и всех сравнительных препаратов соответственно. Эти повышения уровней трансаминаз, как правило, были бессимптомными, не прогрессировали и не сопровождались холестазом или желтухой.

Ангионевротический отек

При применении вилдаглиптина сообщалось о редких случаях ангионевротического отека — частота была такой же, как и в контрольной группе. Более высокая частота случаев ангионевротического отека наблюдалась при применении вилдаглиптина в комбинации с ингибитором АПФ. В основном явления были легкой степени тяжести и исчезали при продолжении лечения вилдаглиптином.

Гипогликемия

Гипогликемия была нечастым явлением при применении вилдаглиптина (0,4 %) в качестве монотерапии в контролируемых сравнительных исследованиях с активным препаратом сравнения или плацебо (0,2 %). О тяжелых или серьезных случаях гипогликемии не сообщалось. При применении вилдаглиптина в качестве добавки к метформину гипогликемия возникала у 1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении пиоглитазона гипогликемия возникала у 0,6 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении сульфонилмочевины гипогликемия возникала у 1,2 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении сульфонилмочевины и метформина гипогликемия возникала у 5,1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов, принимавших вилдаглиптин в комбинации с инсулином, частота возникновения гипогликемии составляла 14 % в группе вилдаглиптина и 16 % в группе плацебо.

Метформин

Снижение всасывания витамина В₁₂

Очень редко у пациентов, длительно получавших метформин, наблюдалось снижение всасывания витамина В₁₂ со снижением его уровня в сыворотке крови. При наличии у пациента мегалобластной анемии рекомендуется рассмотреть такую этиологию.

Функция печени

Сообщалось об отдельных случаях отклонений в показателях функции печени или исчезновения гепатита после отмены метформина.

Желудочно-кишечные расстройства

Желудочно-кишечные побочные реакции возникают наиболее часто в начале терапии и в большинстве случаев проходят спонтанно. Для их предотвращения рекомендуется разделить суточную дозу метформина на два приема во время или после еды. Постепенное увеличение дозы также может улучшить переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

ТАД Фарма ГмбХ, Германия/TAD Pharma GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Германия/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.