Glipvilo® Met

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE GLYPVILO® MET (GLYPVILO® MET)

Composizione:

principi attivi: vildagliptin e cloridrato di metformina;

1 compressa rivestita con film contiene vildagliptin 50 mg e cloridrato di metformina 850 mg oppure vildagliptin 50 mg e cloridrato di metformina 1000 mg;

eccipienti: idrossipropilcellulosa, mannitolo, stearilfumarato di sodio, magnesio stearato, ipromellosa (E 464), diossido di titanio (E 171), talco, propilenglicole, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

50 mg/850 mg: compresse ovali biconvesse di colore giallo-brunastro rivestite con film, con incisione V1 su un lato.

50 mg/1000 mg: compresse ovali biconvesse di colore giallo-bruno rivestite con film, con incisione V2 su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antidiabetici. Agenti ipoglicemizzanti orali combinati. Codice ATC A10B D08.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Glipvilo® Met è una combinazione di due sostanze antidiabetiche con meccanismi d'azione diversi che migliorano il controllo della glicemia nei pazienti con diabete di tipo II: vildagliptin, appartenente alla classe dei potenziatori della funzione delle cellule delle isole pancreatiche, e metformina, appartenente alla classe delle biguanidi.

Vildagliptin appartiene alla classe delle sostanze che potenziano la funzione delle cellule delle isole pancreatiche ed è un potente inibitore selettivo della dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4). La metformina agisce principalmente riducendo la produzione endogena di glucosio nel fegato.

Effetti farmacodinamici

Vildagliptin

Vildagliptin agisce principalmente inibendo la DPP-4, un enzima responsabile della degradazione degli ormoni incretina GLP-1 (peptide simile al glucagone-1) e GIP (polipeptide insulinotropo dipendente dal glucosio). L'uso di vildagliptin determina un'inibizione rapida e completa dell'attività della DPP-4, portando a un aumento dei livelli endogeni degli ormoni incretina GLP-1 e GIP a digiuno e dopo il pasto.

L'aumento dei livelli endogeni di questi ormoni incretina determina da parte di vildagliptin un aumento della sensibilità delle cellule β al glucosio, portando a un potenziamento della secrezione di insulina dipendente dal glucosio. Il trattamento con vildagliptin nei pazienti con diabete di tipo II con dosi da 50 mg a 100 mg al giorno ha migliorato significativamente i marcatori della funzione delle cellule β, inclusi HOMA-β (indice di valutazione del modello di omeostasi della funzione delle cellule β), il rapporto proinsulina/insulina e i parametri di sensibilità delle cellule β durante test di tolleranza orale al glucosio ripetuti. Nei soggetti non affetti da diabete (con normale glicemia), vildagliptin non stimola la secrezione di insulina né riduce i livelli di glucosio.

A seguito dell'aumento dei livelli endogeni di GLP-1, vildagliptin aumenta anche la sensibilità delle cellule α al glucosio, determinando un aumento della secrezione di glucagone dipendente dal glucosio. Un significativo aumento del rapporto insulina/glucagone durante l'iperglicemia, indotto dall'aumento degli ormoni incretina, porta a una riduzione della produzione epatica di glucosio a digiuno e dopo il pasto, determinando una riduzione della glicemia.

L'effetto noto dell'aumento di GLP-1 che ritarda lo svuotamento gastrico non si osserva durante il trattamento con vildagliptin.

Metformina

La metformina è una biguanide con effetto antiperglicemizzante che riduce i livelli basali e postprandiali di glucosio nel plasma e non stimola la secrezione di insulina né determina ipoglicemia o aumento di peso corporeo.

La metformina può determinare una riduzione dei livelli di glucosio attraverso tre meccanismi:

• riduzione della produzione di glucosio nel fegato mediante inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi;
  • miglioramento della sensibilità all'insulina nei muscoli, con conseguente miglioramento dell'assorbimento e utilizzo periferico del glucosio;
  • riduzione dell'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi endogena di glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi e aumenta la permeabilità di specifici tipi di trasportatori di glucosio sulla membrana (GLUT-1 e GLUT-4).

Negli esseri umani, indipendentemente dall'effetto sulla glicemia, la metformina ha un effetto favorevole sul metabolismo lipidico. Questo è stato dimostrato con dosi terapeutiche in studi clinici controllati di durata media o lunga: la metformina riduce i livelli sierici di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi.

Farmacocinetica.

Vildagliptin/metformina

Assorbimento

In uno studio di bioequivalenza, la combinazione di vildagliptin e metformina in dosi di 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg e 50 mg/1000 mg è stata confrontata con la combinazione dei singoli principi attivi vildagliptin e cloridrato di metformina in compresse alle dosi corrispondenti. L'assunzione di cibo non ha influenzato la velocità e l'entità di assorbimento di vildagliptin, principio attivo di Glipvilo® Met. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del cloridrato di metformina, quando la combinazione di vildagliptin/metformina in dose di 50 mg/1000 mg viene assunta con il cibo, diminuiscono rispettivamente del 26% e del 7%, mentre il tempo per raggiungere la massima concentrazione (Tmax) aumenta da 2 a 4 ore.

Di seguito sono riportate le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Glipvilo® Met.

Vildagliptin

Assorbimento

Dopo somministrazione orale a digiuno, vildagliptin viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma (Cmax) in circa 1,7 ore. L'assunzione contemporanea con cibo ritarda leggermente il tempo per raggiungere la Cmax a 2,5 ore, ma non influenza l'esposizione totale (AUC). L'assunzione di vildagliptin con il cibo determina una riduzione della Cmax del 19%. Tuttavia, l'entità di queste variazioni non è clinicamente rilevante, pertanto vildagliptin può essere assunto indipendentemente dai pasti. La biodisponibilità assoluta è dell'85%.

Distribuzione

Il legame di vildagliptin con le proteine plasmatiche è basso (9,3%). Vildagliptin si distribuisce uniformemente tra plasma ed eritrociti. Il volume medio di distribuzione a stato stazionario (Vss) dopo somministrazione endovenosa è di 71 litri, indicando una distribuzione extravascolare.

Biotrasformazione

Il metabolismo rappresenta la principale via di eliminazione di vildagliptin nell'uomo, pari al 69% della dose assunta. Il metabolita principale (LAY151) è farmacologicamente inattivo ed è il prodotto dell'idrolisi del gruppo ciano (57% della dose) e dell'idrolisi amidica (4% della dose). La DPP-4 partecipa parzialmente all'idrolisi di vildagliptin, come confermato da studi in vivo su ratti con deficit di DPP-4. Vildagliptin non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (CYP450) in misura quantificabile. Pertanto, non si prevede che l'assunzione concomitante di farmaci come inibitori e/o induttori del CYP450 influenzi il clearance metabolico di vildagliptin. Studi in vitro hanno dimostrato che vildagliptin non inibisce né induce gli enzimi CYP450. Di conseguenza, vildagliptin non influenza il clearance metabolico di farmaci concomitanti metabolizzati da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di [14C] vildagliptin, circa l'85% della dose viene eliminato con le urine e il 15% con le feci. L'eliminazione renale di vildagliptin invariato corrisponde al 23% della dose orale assunta. Dopo somministrazione endovenosa a volontari sani, il clearance plasmatico totale e renale di vildagliptin è rispettivamente di 41 l/ora e 13 l/ora. L'emivita media dopo somministrazione endovenosa è di circa 2 ore. L'emivita dopo somministrazione orale è di circa 3 ore.

Linearità/non linearità

La Cmax di vildagliptin e l'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione plasmatica/tempo (AUC) aumentano in modo quasi proporzionale alla dose nell'intervallo delle dosi terapeutiche.

Gruppi specifici di pazienti

Sesso

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di vildagliptin tra volontari sani di sesso maschile e femminile di diverse età e con diversi indici di massa corporea (IMC). L'inibizione della DPP-4 da parte di vildagliptin non dipende dal sesso del paziente.

Età

In pazienti sani anziani (≥ 70 anni), l'AUC totale di vildagliptin (100 mg una volta al giorno) aumentava del 32% e la Cmax nel plasma del 18% rispetto ai volontari sani più giovani (dai 18 ai 40 anni).

Tuttavia, questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti. L'inibizione della DPP-4 da parte di vildagliptin non dipende dall'età dei pazienti nei gruppi d'età studiati.

Alterazione della funzione epatica

In pazienti con alterazione epatica lieve, moderata e grave (classi A, B, C secondo la classificazione di Child-Pugh) non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell'effetto di vildagliptin. La massima variazione dell'AUC di vildagliptin è stata di circa il 30%.

Alterazione della funzione renale

In pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, l'esposizione a vildagliptin aumentava (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) e il clearance sistemico totale diminuiva rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Razza

Dati limitati indicano che l'appartenenza razziale non ha un'influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica di vildagliptin.

Metformina

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Cmax) di metformina nel plasma è di circa 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta della metformina in compresse da 500 mg è di circa il 50-60% in volontari sani. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita ed eliminata con le feci è del 20-30%.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento della metformina è saturabile e incompleto. Si ritiene che la farmacocinetica dell'assorbimento della metformina sia non lineare. Con l'uso di metformina alle dosi e regimi raccomandati, la concentrazione stazionaria nel plasma viene raggiunta entro 24-48 ore e rimane inferiore a 1 µg/ml. In studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non hanno superato i 4 µg/ml anche con dosi massime.

L'assunzione concomitante con cibo riduce e rallenta leggermente l'assorbimento della metformina.

Dopo somministrazione orale di 850 mg si osserva una riduzione della concentrazione massima nel plasma del 40%, una riduzione dell'AUC del 25% e un aumento del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma di 35 minuti. L'importanza clinica di queste variazioni non è nota.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra negli eritrociti. Il volume medio di distribuzione (Vd) è compreso tra 63 e 276 litri.

Metabolismo

La metformina viene eliminata in forma invariata con le urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione

La metformina viene eliminata dai reni. Il clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, l'emivita è di circa 6,5 ore. In caso di alterazione della funzione renale, il clearance renale diminuisce proporzionalmente al clearance della creatinina e quindi l'emivita aumenta, determinando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Glipvilo® Met deve essere prescritto come complemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2:

• nei pazienti con controllo inadeguato della glicemia con solo metformina cloridrato;
• nei pazienti che assumono vildagliptin e metformina cloridrato come monoterapia;
• in combinazione con altri medicinali utilizzati per il trattamento del diabete, inclusa l'insulina, quando il trattamento non garantisce un adeguato controllo della glicemia (per i dati disponibili su diverse combinazioni, vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al vildagliptin o alla metformina o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica).

Precoma diabetico.

Insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min) (vedere sezione « Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Condizioni acute che comportano rischio di compromissione della funzionalità renale, come:

• disidratazione;
• gravi infezioni;
• shock;
• somministrazione endovascolare di agenti di contrasto contenenti iodio (vedere sezione « Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Condizioni acute o croniche che possono causare ipossia, come:

• insufficienza cardiaca o respiratoria;
• infarto miocardico recente;
• shock.

Insufficienza epatica (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», « Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Intossicazione alcolica acuta, alcolismo.

Allattamento al seno (vedere sezione «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi formali di interazione sul medicinale Glipvilo® Met. Di seguito sono riportate informazioni relative alle interazioni del vildagliptin e della metformina considerati separatamente.

Vildagliptin

Il vildagliptin ha un basso potenziale di interazione con altri medicinali assunti contemporaneamente. Poiché il vildagliptin non è un substrato del citocromo P (CYP450) e non è un inibitore né un induttore degli enzimi CYP450, è improbabile che si verifichino interazioni con altri farmaci che sono substrati, inibitori o induttori di questi enzimi.

Gli studi clinici condotti con antidiabetici orali (pioglitazone, metformina e gliburide) in combinazione con vildagliptin non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative nella popolazione bersaglio.

Studi clinici condotti su volontari sani non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando il vildagliptin è stato somministrato contemporaneamente a digossina (substrato della glicoproteina P) e warfarin (substrato del CYP2C9).

Studi sull'interazione farmacologica condotti su volontari sani sono stati effettuati con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina. Durante questi studi non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative dopo somministrazione concomitante di questi farmaci con vildagliptin. Tuttavia, ciò non è stato confermato nella popolazione bersaglio.

Combinazione con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE)

Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE, può essere aumentato il rischio di sviluppare angioedema (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Come con altri medicinali antidiabetici orali, alcune sostanze attive, tra cui tiazidici, corticosteroidi, farmaci tiroidei e simpaticomimetici, possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante del vildagliptin.

Metformina

Combinazioni non raccomandate

Alcol

In caso di intossicazione alcolica esiste un rischio aumentato di acidosi lattica, specialmente in seguito a digiuno, malnutrizione o compromissione della funzionalità epatica.

Somministrazione di agenti di contrasto iodati

Il trattamento con metformina deve essere interrotto prima o durante l'esecuzione dell'esame e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una funzionalità renale stabile (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazioni da utilizzare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX)-2, gli inibitori dell'ACE, gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa, possono avere effetti negativi sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di acidosi lattica. Quando questi medicinali sono utilizzati in combinazione con metformina, è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Cortico-steroidi, β-2 antagonisti e diuretici esercitano un effetto iperglicemizzante. È necessario informare il paziente e monitorare più frequentemente i livelli di glucosio nel sangue, specialmente all'inizio del trattamento. Durante la terapia concomitante e dopo la sua sospensione, è necessario adeguare la dose del medicinale Glipvilo® Met.

Gli inibitori dell'ACE possono ridurre i livelli di glucosio nel sangue. Durante la terapia concomitante e dopo la sua sospensione, è necessario adeguare la dose del medicinale Glipvilo® Met.

L'uso concomitante di medicinali che influenzano le funzioni dei sistemi di trasporto tubulari e glomerulari renali (ad esempio, inibitori dei trasportatori di cationi organici-2 [OCT2]/proteine di trasporto di estrusione di farmaci e tossine [MATE], come ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) può ridurre l'eliminazione renale della metformina, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica di metformina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Glipvilo® Met non è un sostituto dell'insulina per i pazienti insulino-dipendenti. Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con diabete di tipo I.

Lattacidosi

La lattacidosi è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattie cardio-polmonari o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzionalità renale si verifica un accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di sviluppare lattacidosi.

In caso di disidratazione (diarrea grave o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi) si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con metformina e di consultare il medico.

Nei pazienti che assumono metformina si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con farmaci che possono peggiorare acutamente la funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo della lattacidosi includono un eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di medicinali che possono causare lattacidosi (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di sviluppare lattacidosi. I sintomi tipici della lattacidosi includono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; successivamente può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo di lattacidosi, i pazienti devono interrompere immediatamente l’assunzione di metformina e consultare urgentemente il medico.

Risultati diagnostici degli esami di laboratorio: riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica serica di lattato (> 5 mmol/l), aumento dell’intervallo anionico e del rapporto lattato/piuvato.

Pazienti con malattie mitocondriali conclamate o sospette

Ai pazienti con malattie mitocondriali conclamate, come encefalopatia mitocondriale con lattacidosi ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), non si raccomanda l’uso di metformina a causa del rischio di peggioramento della lattacidosi e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l’andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o MIDD dopo l’assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Somministrazione di agenti di contrasto contenenti iodio

La somministrazione endovascolare di sostanze di contrasto contenenti iodio può causare nefropatia indotta dal contrasto, che porta all’accumulo di metformina e aumenta il rischio di sviluppare lattacidosi. L’assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l’esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l’esame, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una stabilità della funzionalità renale (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale

La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e regolarmente dopo la sua inizializzazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di metformina è controindicato nei pazienti con VFG < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di medicinali che possono influenzare la funzionalità renale, in quanto possono causare significativi cambiamenti emodinamici o ridurre l’eliminazione renale della metformina, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica di metformina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Glipvilo® Met non è raccomandato nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, né nei pazienti con livelli pre-trattamento di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superiori a tre volte il limite superiore della norma (LSN) (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio degli esami epatici

Sono stati riportati rari casi di alterazioni della funzionalità epatica (inclusa epatite) durante il trattamento con vildagliptin. In tali casi, le complicanze erano prevalentemente asintomatiche e non avevano conseguenze cliniche, e i parametri dei test di funzionalità epatica (TPE) tornavano alla normalità dopo l’interruzione del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Glipvilo**®** Met, si raccomanda di effettuare un controllo dei TPE per stabilire i valori basali del paziente. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dei TPE durante il trattamento e, nei primi 12 mesi di terapia, ogni 3 mesi, seguito da controlli periodici successivi.

Nei pazienti con aumento dei livelli di transaminasi, si raccomanda di ripetere il controllo degli esami epatici per confermare i risultati positivi e di proseguire con un monitoraggio ravvicinato, con ripetuti TPE finché i valori non tornano alla normalità. Se i livelli di ALT o AST superano il LSN di oltre tre volte, si raccomanda di interrompere il trattamento con Glipvilo**®** Met. Nei pazienti che sviluppano ittero o altri segni di alterazione della funzionalità epatica, si deve interrompere l’assunzione di Glipvilo**®** Met. Dopo l’interruzione del trattamento e la normalizzazione dei risultati dei TPE, non si deve riprendere il trattamento con Glipvilo**®** Met.

Disturbi cutanei

Negli studi tossicologici preclinici con vildagliptin sono stati riportati casi di lesioni cutanee, inclusa la formazione di vesciche e ulcere agli arti in scimmie. Sebbene negli studi clinici non sia stato osservato un aumento dell’incidenza di lesioni cutanee, l’esperienza riguardo alle complicanze cutanee nei pazienti con diabete mellito è limitata. Inoltre, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di lesioni cutanee bollose ed esfoliative. Pertanto, in conformità con le pratiche standard di cura dei pazienti con diabete mellito, si raccomanda di monitorare attentamente l’insorgenza di disturbi cutanei, come formazione di vesciche o ulcere.

Pancreatite acuta

L’uso di vildagliptin è associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici della pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, l’assunzione di vildagliptin deve essere interrotta; se la pancreatite acuta viene confermata, il trattamento con vildagliptin non deve essere ripreso. Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite acuta.

Iposi glicemia

È noto che l’uso di sulfoniluree comporta il rischio di sviluppare ipoglicemia. Nei pazienti che assumono vildagliptin in combinazione con derivati delle sulfoniluree, può verificarsi un rischio di ipoglicemia. Pertanto, per ridurre tale rischio, può essere opportuno utilizzare dosi più basse di sulfoniluree.

Interventi chirurgici

Poiché Glipvilo**®** Met contiene metformina, il trattamento con questo medicinale deve essere sospeso 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato con anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo il ripristino dell’alimentazione orale, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

Sodio

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati sull’uso di Glipvilo**®** Met in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva con alte dosi di vildagliptin. Gli studi sugli animali con metformina non hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Studi sugli animali condotti con vildagliptin e metformina non hanno evidenziato segni di teratogenicità, ma sono stati osservati effetti fetotossici a dosi tossiche per le femmine gravide. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Glipvilo**®** Met non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di vildagliptin e metformina nel latte materno. Non è noto se vildagliptin passi nel latte materno umano, ma metformina passa nel latte materno umano in quantità ridotte. Considerando il potenziale rischio di ipoglicemia nei neonati associato alla metformina e la mancanza di dati sull’impatto di vildagliptin, Glipvilo**®** Met non deve essere somministrato alle donne che allattano (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto del medicinale sulla fertilità umana.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che avvertono capogiri devono evitare di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥ 90 ml/min)

La posologia del trattamento antiperglicemico con Glipvilo® Met deve essere adattata individualmente in base al regime terapeutico corrente, all’efficacia e alla tollerabilità del paziente, senza superare la dose giornaliera massima raccomandata di vildagliptin (100 mg). Il trattamento con Glipvilo® Met deve essere iniziato con la posologia da 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg due volte al giorno, assumendo una compressa al mattino e una alla sera.

• Per i pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con la monoterapia a base di metformina alle dosi massime tollerate: la dose iniziale di Glipvilo® Met deve corrispondere a vildagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale – 100 mg) e alla dose di metformina già in uso dal paziente.
• Per i pazienti che passano dalla terapia concomitante di vildagliptin e metformina come monoterapie: la dose iniziale di Glipvilo® Met deve corrispondere alle dosi di vildagliptin e metformina già assunte dal paziente.
• Per i pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con la doppia combinazione di metformina e sulfonilurea: la dose raccomandata di Glipvilo® Met deve corrispondere a vildagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale – 100 mg) e alla dose di metformina già in uso dal paziente. Quando si utilizza in combinazione con sulfoniluree, al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere opportuno utilizzare dosi più basse di sulfonilurea.
• Per i pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con la doppia combinazione di insulina e dose massima tollerata di metformina: la dose di Glipvilo® Met deve corrispondere a vildagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale – 100 mg) e alla dose di metformina già in uso dal paziente.

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di vildagliptin e metformina in terapia orale tripla in combinazione con tiazolidinedioni.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Poiché la metformina viene eliminata attraverso i reni e i pazienti anziani tendono ad avere una riduzione della funzionalità renale, in questi pazienti è necessario monitorare regolarmente la funzionalità renale durante il trattamento con Glipvilo® Met (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e durante il trattamento, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con rischio aumentato di ulteriore peggioramento della funzionalità renale e nei pazienti anziani, il monitoraggio della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi.

La dose giornaliera massima di metformina deve essere suddivisa in 2-3 somministrazioni. Prima di iniziare il trattamento con metformina in pazienti con FGR < 60 ml/min, devono essere valutati i fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Se la posologia richiesta di Glipvilo® Met non è disponibile, invece della combinazione fissa si devono utilizzare i singoli componenti monoterapici.

Velocità di filtrazione glomerulare (ml/min)	Metformina	Vildaglutidina
60−89	Dose giornaliera massima 3000 mg. In caso di ridotta funzionalità renale si raccomanda di considerare la riduzione della dose.	Non è necessario aggiustare la dose.
45−59	Dose giornaliera massima 2000 mg. La dose iniziale non deve superare la metà della dose massima.	Dose giornaliera massima 50 mg.
30−44	Dose giornaliera massima complessiva 1000 mg. La dose iniziale non deve superare la metà della dose massima.
< 30	L'uso della metformina è controindicato.

Pazienti con compromissione epatica

Glipvilo® Met non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, inclusi pazienti nei quali, prima del trattamento, i livelli di ALT o AST erano superiori a 3 volte il limite superiore della norma (VSN) (vedere sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni d'uso» e «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Glipvilo® Met durante o immediatamente dopo i pasti può ridurre i sintomi gastrointestinali associati all'uso di metformina (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pediatria

L'uso di Glipvilo® Met non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con il medicinale Glipvilo® Met.

Vildagliptin

Le informazioni sul sovradosaggio con vildagliptin sono limitate.

Sintomi

Le informazioni sui possibili sintomi da sovradosaggio sono state ottenute durante uno studio sulla tollerabilità a dosi elevate condotto su volontari sani che avevano assunto vildagliptin per 10 giorni. Con una dose di 400 mg di vildagliptin sono stati osservati 3 casi di dolore muscolare e singoli casi di parestesia lieve e transitoria, febbre, sviluppo di edemi e aumento transitorio del livello di lipasi. Con una dose di 600 mg, un paziente ha manifestato edema alle mani e ai piedi e un significativo aumento del livello di creatinfosfocinasi (CK), associato ad un aumento dei livelli di AST, proteina C-reattiva e mioglobina. In altri tre pazienti è stato osservato edema bilaterale ai piedi, in due casi accompagnato da parestesia. Dopo l'interruzione del farmaco in studio, tutti i sintomi e le alterazioni dei parametri di laboratorio si sono risolti.

Metformina

Un significativo superamento della dose di metformina o fattori di rischio concomitanti possono causare l'insorgenza di acidosi lattica, una condizione di emergenza che deve essere trattata in regime ospedaliero.

Trattamento

Il metodo più efficace per l'eliminazione della metformina è l'emodialisi. Tuttavia, il vildagliptin non viene eliminato mediante emodialisi, anche se la maggior parte dei metaboliti derivanti dall'idrolisi (LAY 151) può essere rimossa. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati sulla sicurezza sono stati ottenuti complessivamente da 6197 pazienti che hanno ricevuto vildagliptin/metformina in studi randomizzati controllati con placebo. Di questi pazienti, 3698 hanno ricevuto vildagliptin/metformina e 2499 hanno ricevuto placebo/metformina.

Non sono stati condotti studi clinici terapeutici con vildagliptin/metformina cloridrato. Tuttavia, è stata dimostrata la bioequivalenza tra la combinazione di vildagliptin/metformina cloridrato e l'assunzione contemporanea dei singoli farmaci vildagliptin e metformina (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di intensità lieve o moderata e transitoria e non ha richiesto l’interruzione del trattamento.

Non è stato osservato alcun rapporto tra effetti indesiderati e età, etnia, esposizione o dose giornaliera. L’uso di vildagliptin è associato al rischio di sviluppare pancreatite. È stato riportato acidosi lattica dopo l’uso di metformina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali per l’uso»).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati durante studi in doppio cieco in pazienti che assumevano vildagliptin in monoterapia o in terapia combinata sono riportati di seguito per ciascuna reazione, classificati per classe di sistema organo e frequenza assoluta. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, ≤ 1/1000), molto raro (≤ 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Effetti indesiderati osservati in pazienti che hanno ricevuto vildagliptin e metformina (come principi attivi singoli o in associazione a dose fissa o in combinazione con altri agenti antidiabetici) negli studi clinici e nel periodo post-marketing

Sistema di organi e reazioni avverse	Frequenza
Infezioni e invasioni
Infezioni delle vie respiratorie superiori	Comune
Nasofaringite	Comune
Disturbi del metabolismo
Ipopglicemia	Non comune
Perdita di appetito	Non comune
Diminuzione dell'assorbimento della vitamina B12 e acidosi lattica	Molto raro*
Disturbi del sistema nervoso
Vertigini	Comune
Cefalea	Comune
Tremore	Comune
Sapore metallico	Non comune
Disturbi gastrointestinali
Vomito	Comune
Diaria	Comune
Nausea	Comune
Malattia da reflusso gastroesofageo	Comune
Meteorismo	Comune
Stitichezza	Comune
Dolore addominale, compresa la parte superiore	Comune
Pancreatite	Non comune
Sistema epatobiliare
Epatite	Non comune
Pelle e tessuti sottocutanei
Iperidrosi	Comune
Prurito	Comune
Eruzione cutanea	Comune
Dermiti	Comune
Eritema	Non comune
Orticaria	Non comune
Lesioni bollose ed esfoliative della pelle, compreso il pemfigoide bolloso.	Sconosciuto†
Vasculite cutanea	Sconosciuto†
Sistema muscoloscheletrico e tessuti connettivi
Artalgia	Comune
Mialgia	Non comune
Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione
Astenia	Comune
Stanchezza	Non comune
Brividi	Non comune
Edema periferico	Non comune
Esami diagnostici
Alterazioni dei parametri di funzionalità epatica	Non comune
* Reazioni avverse riportate in pazienti trattati con metformina come monoterapia e non osservate nei pazienti trattati con la combinazione fissa di metformina e vildagliptin. Per ulteriori informazioni, consultare il riassunto delle caratteristiche del medicinale della metformina. † basato su dati provenienti dall'esperienza post-marketing.

Wildagliptin

Insufficienza epatica

Sono stati riportati casi rari di alterazioni della funzione epatica (compresi casi di epatite) durante il trattamento con wildagliptin. In questi casi, le alterazioni erano generalmente asintomatiche, senza conseguenze cliniche, e la funzionalità epatica tornava alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Nei dati degli studi controllati di monoterapia e terapia aggiuntiva della durata fino a 24 settimane, la frequenza di aumento dei livelli di ALT o AST ≥ 3 × LSN (almeno in due misurazioni consecutive o durante l'ultima visita in trattamento) era pari a 0,2%, 0,3% e 0,2% rispettivamente con wildagliptin 50 mg una volta al giorno, wildagliptin 50 mg due volte al giorno e con tutti i farmaci di confronto. Questi aumenti dei livelli di transaminasi erano generalmente asintomatici, non progressivi e non associati a colestasi o ittero.

Angioedema

Sono stati riportati casi rari di angioedema durante il trattamento con wildagliptin, con una frequenza simile a quella del gruppo di controllo. Un’incidenza maggiore di angioedema è stata osservata quando il wildagliptin è stato utilizzato in associazione con un inibitore dell'ACE. Gli episodi erano principalmente di gravità lieve e si risolvevano continuando il trattamento con wildagliptin.

Ipo glicemia

L'ipoglicemia si è verificata raramente con wildagliptin (0,4%) come monoterapia negli studi controllati comparativi con farmaco attivo o placebo (0,2%). Non sono stati riportati casi gravi o seri di ipoglicemia. Quando il wildagliptin è stato utilizzato come terapia aggiuntiva alla metformina, l'ipoglicemia si è verificata nel 1% dei pazienti trattati con wildagliptin e nello 0,4% di quelli trattati con placebo. Quando è stato aggiunto pioglitazone, l'ipoglicemia si è verificata nello 0,6% dei pazienti trattati con wildagliptin e nel 1,9% di quelli trattati con placebo. Quando è stata aggiunta una sulfonilurea, l'ipoglicemia si è verificata nell'1,2% dei pazienti trattati con wildagliptin e nello 0,6% di quelli trattati con placebo. Quando sono state aggiunte sia sulfonilurea che metformina, l'ipoglicemia si è verificata nel 5,1% dei pazienti trattati con wildagliptin e nell'1,9% di quelli trattati con placebo. Nei pazienti che assumevano wildagliptin in associazione con insulina, la frequenza di ipoglicemia è stata del 14% nel gruppo wildagliptin e del 16% nel gruppo placebo.

Metformina

Diminuita assorbimento della vitamina B12

Una ridotta assorbimento della vitamina B12 con conseguente diminuzione dei livelli sierici è stata osservata molto raramente in pazienti trattati con metformina per periodi prolungati. Si raccomanda di considerare questa eziologia in caso di anemia megaloblastica in un paziente.

Funzionalità epatica

Sono stati riportati singoli casi di alterazioni dei parametri di funzionalità epatica o di risoluzione dell'epatite dopo la sospensione della metformina.

Disturbi gastrointestinali

Le reazioni avverse gastrointestinali si verificano più frequentemente all'inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenirle, si raccomanda di suddividere la dose giornaliera di metformina in due somministrazioni durante o dopo i pasti. Un aumento graduale della dose può inoltre migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale.

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con l’umidità. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

TAD Pharma GmbH, Germania/TAD Pharma GmbH, Germany.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germania/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.