Glipvilo® Met

INSTRUKCJA dot. stosowania leku GLIPIVLO® MET (GLYPVILO® MET)

Skład:

*substancje czynne: wildagliptyna i metformina hydrochloro;

każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 850 mg metforminy hydrochloro lub 50 mg wildagliptyny i 1000 mg metforminy hydrochloro;

substancje pomocnicze: hydroksypropyloceluloza, manitol, stearylofumaran sodu, stearynian magnezu, hipromeloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), talk, glikol propylenowy, tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

50 mg/850 mg: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o barwie brązowoczerwonej z grawerem V1 po jednej stronie.

50 mg/1000 mg: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o barwie brązowozłotej z grawerem V2 po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdiabetyczne. Peroralne leki hipoglikemizujące w postaci kombinacji. Kod ATC A10B D08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Glipvilo® Met to kombinacja dwóch substancji przeciwhiper- glikemicznych o różnych mechanizmach działania, które poprawiają kontrolę poziomu glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu II: waloglptyna – przedstawiciel klasy substancji wzmacniających działanie wysp trzustkowych oraz metformina należąca do klasy biguanidów.

Waloglptyna należy do klasy substancji wzmacniających działanie wysp trzustkowych, jest silnym, selektywnym inhibitorem dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Metformina działa głównie poprzez zmniejszenie endogennej produkcji glukozy w wątrobie.

Właściwości farmakodynamiczne

Waloglptyna

Waloglptyna działa głównie poprzez hamowanie DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za degradację hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) oraz GIP (glukozozależnego insulino-tropowego polipeptydu). Stosowanie waloglptyny prowadzi do szybkiego i pełnego hamowania aktywności DPP-4, co powoduje wzrost endogennego poziomu hormonów inkretynowych GLP-1 i GIP na czczo oraz po posiłku.

W wyniku zwiększenia endogennych poziomów tych hormonów inkretynowych waloglptyna zwiększa wrażliwość komórek β na glukozę, co prowadzi do wzmocnienia wydzielania zależnego od glukozy insuliny. Leczenie waloglptyną u pacjentów z cukrzycą typu II w dawkach od 50 mg do 100 mg na dobę istotnie poprawiało działanie markerów funkcji komórek β, w tym HOMA-β (ocena modelu homeostatycznego funkcji komórek β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki wrażliwości komórek β w trakcie wielokrotnego przeprowadzania testu tolerancji glukozy. U pacjentów, którzy nie cierpią na cukrzycę (z normalnym poziomem glukozy we krwi), waloglptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani obniżenia poziomu glukozy.

W wyniku zwiększenia endogennych poziomów GLP-1 waloglptyna zwiększa również wrażliwość komórek α na glukozę, co prowadzi do wzrostu wydzielania glukagonu zależnego od stężenia glukozy. Istotny wzrost stosunku insuliny do glukagonu podczas hiperglikemii, spowodowanej podwyższonymi poziomami hormonu inkretynowego, prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy przez wątrobę na czczo oraz po posiłku, co skutkuje obniżeniem glikemii.

Znany wpływ zwiększonego poziomu GLP-1, który opóźnia opróżnianie żołądka, nie jest obserwowany podczas leczenia waloglptyną.

Metformina

Metformina to biguanid o działaniu antyhiperglikemicznym, który obniża podstawowy oraz po posiłku poziom glukozy we krwi osocza i nie stymuluje wydzielania insuliny, nie powodując efektu hipoglikemicznego ani zwiększenia masy ciała.

Metformina może powodować obniżenie poziomu glukozy za pomocą trzech mechanizmów:

• zmniejszenie produkcji glukozy przez wątrobę poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
  • poprawa wrażliwości na insulinę w mięśniach, co prowadzi do poprawy poboru i wykorzystania glukozy w tkankach obwodowych;
  • zmniejszenie wchłaniania glukozy w jelicie.

Metformina stymuluje wewnętrzny syntezy glikogenu, wpływając na glikogen syntazę oraz zwiększa przepuszczalność specyficznych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to w dawkach terapeutycznych w kontrolowanych, średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych: metformina obniża stężenia całkowitego cholesterolu, lipoprotein o niskiej gęstości i trójglicerydów w surowicy.

Farmakokinetyka.

Waloglptyna/metformina

Wchłanianie

W badaniu bioekwiwalentności kombinację leku waloglptyny z metforminą w dawkach 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oraz 50 mg/1000 mg porównywano z kombinacją monopreparatów waloglptyny i metforminy chlorowodoranu w tabletkach w odpowiednich dawkach. Spożycie pokarmu nie wpływało na szybkość i stopień wchłaniania waloglptyny – substancji czynnej leku Glipvilo® Met. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) metforminy chlorowodoranu po przyjęciu kombinacji leku waloglptyna/metformina w dawce 50 mg/1000 mg razem z posiłkiem obniżały się odpowiednio o 26 % i 7 %, a czas osiągnięcia (Tmax) wydłużał się z 2 do 4 godzin.

Poniżej przedstawiono właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych leku Glipvilo® Met.

Waloglptyna

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu na czczo waloglptyna szybko wchłania się, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga się po 1,7 godziny. Jednoczesne przyjęcie z posiłkiem nieznacznie opóźnia czas osiągnięcia Cmax do 2,5 godziny, ale nie wpływa na całkowite narażenie (AUC). Stosowanie waloglptyny z posiłkiem prowadzi do obniżenia Cmax o 19 %. Jednak wielkość tych zmian nie jest klinicznie istotna, dlatego waloglptynę można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu. Biodostępność absolutna wynosi 85 %.

Rozkład

Współczynnik wiązania waloglptyny z białkami osocza krwi jest niski (9,3 %), waloglptyna równomiernie rozkłada się między osoczem a erytrocytami. Średni objętość rozkładu waloglptyny w stanie równowagi po wewnątrzżylowym podaniu (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na rozkład pozanaczyniowy.

Biota transformacja

Metabolizm jest główną drogą eliminacji waloglptyny u ludzi, stanowiącą 69 % przyjętej dawki. Główny metabolit (LAY151) jest farmakologicznie nieaktywny i jest produktem hydrolizy grupy cyjanowej, stanowiącym 57 % dawki, oraz hydrolizy amidowej (4 % dawki). DPP-4 bierze częściowy udział w hydrolizie waloglptyny, co potwierdzono w badaniu in vivo u szczurów z niedoborem DPP-4. Waloglptyna nie ulega metabolizmowi przez enzymy cytochromu P450 (CYP450) w takim stopniu, który można było ilościowo określić. Dlatego nie oczekuje się, że współlekowanie leków, takich jak inhibitory i/lub induktory CYP450, będzie wpływać na metaboliczny klirens waloglptyny. Badania in vitro wykazały, że waloglptyna nie hamuje/indukuje enzymów CYP450. W związku z tym waloglptyna nie wpływa na metaboliczny klirens współlekowanych leków, które są metabolizowane przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5.

Eliminacja

Po doustnym przyjęciu [14C] waloglptyny około 85 % dawki wydala się z moczem, a 15 % dawki – z kałem. Wydalanie nerek niezmienionej waloglptyny wynosi 23 % po doustnej dawce. Po wewnątrzżylowym podaniu zdrowym ochotnikom całkowity plazmatyczny i nerkowy klirens waloglptyny wynosił odpowiednio 41 l/h i 13 l/h. Średni okres półtrwania po wewnątrzżylowym podaniu wynosi około 2 godziny. Okres półtrwania po doustnym przyjęciu wynosi około 3 godziny.

Liniowość/nieliniowość

Cmax waloglptyny oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie w osoczu krwi/czas” (AUC) wzrasta niemal proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.

Osobliwe grupy pacjentów

Płeć

Nie zaobserwowano żadnych różnic w farmakokinetyce waloglptyny u zdrowych ochotników męskich i żeńskich różnego wieku i z różnym wskaźnikiem masy ciała (BMI). Inhibicja DPP-4 przez waloglptynę nie zależy od płci pacjenta.

Wiek

U zdrowych pod innymi względami pacjentów starszych (≥ 70 lat) całkowite AUC waloglptyny (100 mg raz na dobę) zwiększało się o 32 %, a Cmax w osoczu krwi – o 18 % w porównaniu z młodszy- mi ochotnikami (od 18 do 40 lat).

Jednak te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne. Hamowanie DPP-4 przez waloglptynę nie zależy od wieku pacjentów w badanych grupach wiekowych.

Uszkodzenie funkcji wątroby

U pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasy A, B, C według klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian wpływu waloglptyny. Maksymalna zmiana AUC waloglptyny wynosiła około 30 %.

Uszkodzenie funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim niedostatecznością nerek narażenie na waloglptynę zwiększało się (Cmax 8–66 %; AUC 32–134 %), a całkowity klirens organizmu zmniejszał się w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Rasa

Ograniczone dane wskazują, że przynależność rasowa nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę waloglptyny.

Metformina

Wchłanianie

Po doustnym zastosowaniu metforminy czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Cmax) w osoczu krwi wynosi około 2,5 godziny. Biodostępność absolutna metforminy w postaci tabletek 500 mg wynosi około 50–60 % u zdrowych ochotników. Po doustnym zastosowaniu frakcja, która nie została wchłonięta i wydala się z kałem, wynosi 20–30 %.

Po doustnym zastosowaniu wchłanianie metforminy jest nasycane i niepełne. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po zastosowaniu metforminy w zalecanych dawkach i schematach dawkowania stężenie ustalone w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 24–48 godzin i wynosi mniej niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu krwi (Cmax) nie przekraczały 4 μg/ml nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.

Przy jednoczesnym spożyciu pokarmu wchłanianie metforminy zmniejsza się i nieco się opóźnia.

Po doustnym zastosowaniu w dawce 850 mg obserwowano obniżenie maksymalnego stężenia w osoczu krwi o 40 %, zmniejszenie AUC o 25 % oraz wydłużenie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi o 35 minut. Kliniczna istotność tych zmian jest nieznana.

Rozkład

Wiązanie z białkami osocza krwi jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Średni objętość rozkładu (Vd) wynosi 63–276 l.

Metabolizm

Metformina wydala się w niezmienionej formie z moczem. Nie wykryto metabolitów u ludzi.

Eliminacja

Metformina wydala się z moczem. Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, że metformina wydala się poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. Przy zaburzeniu funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a tym samym okres półtrwania wydłuża się, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania .

Glipvilo® Met należy stosować jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli poziomu glukozy u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2:

• pacjentom z niewystarczającą kontrolą poziomu glukozy tylko metforminą hydrochloranem;
• pacjentom stosującym wypadaglptynę i metforminę hydrochloran jako monoterapię;
• w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, jeśli leczenie nie zapewnia odpowiedniej kontroli poziomu glukozy (w odniesieniu do istniejących danych dotyczących różnych kombinacji, patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przeciwwskazania .

Podwyższona wrażliwość na wypadaglptynę lub metforminę lub którykolwiek inny składnik leku.

Każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mlekowa, ketoza cukrzycowa).

Przedkomę cukrzycową.

Ciężka niewydolność nerek (filtracja kłębuszkowa < 30 ml/min) (patrz sekcja **„**Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ostre stany przebiegające z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak:

• odwodnienie;
• ciężkie infekcje;
• wstrząs;
• wewnątrznaczyniowe podawanie jodowych środków kontrastowych (patrz sekcja **„**Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ostre lub przewlekłe choroby mogące prowadzić do hipoksji, takie jak:

• niewydolność serca lub niewydolność oddechowa;
• niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego;
• wstrząs.

Niewydolność wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, **„**Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Niepożądane działanie”).

Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji .

Nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji leku Glipvilo® Met. Poniżej przedstawiono informacje dotyczące oddziaływania wypadaglptyny i metforminy oddzielnie.

Wypadaglptyna

Wypadaglptyna ma niski potencjał interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie. Ponieważ wypadaglptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P (CYP450) i nie jest inhibitorem ani induktorem enzymów CYP450, mało prawdopodobne jest jej oddziaływanie z innymi lekami, które są substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów.

Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z doustnymi lekami przeciwdiabetycznymi (pioglitazonem, metforminą i gliburydą) w połączeniu z wypadaglptyną nie wykazały klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej w populacji docelowej.

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej przy jednoczesnym stosowaniu wypadaglptyny z derytatonem (substrat P-glikoproteiny) i warfaryną (substrat CYP2C9).

Badania interakcji leków przeprowadzone u zdrowych ochotników obejmowały amlodypinę, ramipryl, walzartan i symwastatynę. W trakcie tych badań nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym stosowaniu tych leków z wypadaglptyną. Jednakże nie zostało to potwierdzone w populacji docelowej.

Połączenie z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ECA)

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ECA może występować zwiększony ryzyko wystąpienia angioobrzęki (patrz sekcja „Niepożądane działanie”).

Podobnie jak przy stosowaniu innych doustnych leków przeciwdiabetycznych, niektóre substancje czynne, w tym tiazydy, kortykosteroidy, leki hormonalne tarczycy oraz sympatykomimetyki, mogą osłabiać hipoglikemizujący efekt wypadaglptyny.

Metformina

Połączenia, których nie zaleca się stosować

Alkohol

Przy zatruciu alkoholem istnieje ryzyko nasilenia kwasicy mlekowej, szczególnie po głodówce, niedożywieniu lub zaburzeniach czynności wątroby.

Podawanie jodowych środków kontrastowych

Stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach od badania oraz dopiero po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilnego stanu czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Połączenia, które należy stosować z ostrożnością

Niektóre leki, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory ECA, antagoniści receptora angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej. Przy stosowaniu powyższych leków w połączeniu z metforminą konieczne jest staranne monitorowanie czynności nerek.

Glikokortykosteroidy, β-2 antagoniści oraz diuretyki wykazują działanie hiperglikemizujące. Pacjenta należy poinformować i częściej kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W trakcie terapii łączonej i po jej odstawieniu należy dostosować dawkę leku Glipvilo® Met.

Inhibitory ECA mogą obniżać poziom glukozy we krwi. W trakcie terapii łączonej i po jej odstawieniu należy dostosować dawkę leku Glipvilo® Met.

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na czynność kłębuszkowych i kanalikowych układów transportowych nerek (np. inhibitory transporterów organicznych kationów-2 [OCT2]/białek transportowych odporności wielolekowej i wydalenia toksyn (Multidrug and toxin extrusion protein) [MATE], takich jak ranolazyna, wandetanib, dolutegraviroz i cyklotydyna) może zmniejszyć wydalanie metforminy z nerek, co prowadzi do dalszego wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi.

Szczególne środki ostrożności.

Glipvilo® Met nie jest substytutem insuliny dla pacjentów uzależnionych od insuliny. Leku nie należy stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu I.

Acydemia mleczanowa

Acydemia mleczanowa – bardzo rzadkie, lecz poważne powikłanie metaboliczne, najczęściej pojawiające się przy ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach sercowo-płucnych lub sepsie. Przy ostrym pogorszeniu czynności nerek dochodzi do gromadzenia się metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju acydemii mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (silnego biegunku lub wymiotów, gorączki lub zmniejszonego spożycia płynów) zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania metforminy i skontaktowanie się z lekarzem.

Pacjentom przyjmującym metforminę należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą ostry zmienić czynność nerek (np. lekami przeciwnadciśnieniowymi, diuretykami i lekami przeciwbólowymi niesteroidowymi). Inne czynniki ryzyka rozwoju acydemii mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, ketozoza, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków mogących prowadzić do acydemii mleczanowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów i/lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju acydemii mleczanowej. Typowe objawy acydemii mleczanowej to duszność o charakterze acydozy, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, a następnie możliwe jest rozwoju śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów acydemii mleczanowej pacjenci powinni natychmiast przerwać stosowanie metforminy i skontaktować się z lekarzem.

Wyniki badań diagnostycznych: obniżenie poziomu pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia mleczanu w surowicy krwi (> 5 mmol/l) oraz podwyższenie przerwy anionowej i stosunku stężenia mleczanu do pirogronianu.

Pacjenci z rozpoznanymi lub podejrzanymi chorobami mitochondrialnymi

Pacjentom z rozpoznanymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak mitochondrialna encefalopatia z kwasem mlekowym i epizodami podobnymi do udaru (zespoł MELAS) oraz mitochondrialna dziedziczna cukrzyca i głuchota (MIDD), nie zaleca się stosowania metforminy ze względu na ryzyko nasilenia acydemii mleczanowej i powikłań neurologicznych, które mogą prowadzić do pogorszenia przebiegu choroby.

W przypadku wystąpienia objawów i symptomów wskazujących na zespół MELAS lub MIDD po zastosowaniu metforminy, leczenie metforminą należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Podawanie kontrastowych środków jodowych

Wewnątrznaczyniowe podawanie kontrastowych środków jodowych może powodować nefropatię indukowaną środkiem kontrastowym, prowadzącą do gromadzenia się metforminy i zwiększenia ryzyka rozwoju acydemii mleczanowej. Stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w czasie badania i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach od badania, dopiero po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilnego stanu czynności nerek (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia czynności nerek

Szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy je tymczasowo przerwać w przypadku chorób wpływających na czynność nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Należy ostrożnie stosować leki współistniejące, które mogą wpływać na czynność nerek, powodując istotne zmiany hemodynamiczne lub zmniejszając wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do dalszego zwiększenia stężenia metforminy w osoczu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia czynności wątroby

Glipvilo® Met nie zaleca się stosować pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby, a także pacjentom, u których przed leczeniem poziom alaninotransaminazy (ALT) lub asparaginianotransaminazy (AST) przekraczał górną granicę normy (GGN) więcej niż trzykrotnie (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”).

Kontrola badań wątrobowych

Zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) podczas stosowania wildagliptyny. W tych przypadkach przebieg powikłań był głównie bezobjawowy i nie miał konsekwencji klinicznych, a wartości badań czynności wątroby (LFT) po odstawieniu leku wróciły do normy. Przed rozpoczęciem stosowania Glipvilo**®** Met należy przeprowadzić kontrolę LFT w celu ustalenia wartości wyjściowych u pacjenta. Zaleca się przeprowadzanie kontroli LFT w czasie leczenia lekiem i w ciągu pierwszego roku leczenia co 3 miesiące, a następnie okresowo w dalszym okresie.

Pacjentom, u których stwierdza się podwyższony poziom transaminaz, należy przeprowadzić ponowną kontrolę badań wątrobowych w celu potwierdzenia pozytywnych wyników, a także dalszy monitoring z częstym wykonywaniem badań LFT, dopóki wyniki badań wątrobowych nie wrócą do normy. W przypadku, gdy poziom ALT lub AST przekracza GGN więcej niż trzykrotnie, zaleca się przerwanie leczenia lekiem Glipvilo**®** Met. Pacjentom, u których rozwija się żółtaczka lub inne objawy zaburzeń czynności wątroby, należy przerwać stosowanie Glipvilo**®** Met. Po przerwaniu leczenia i normalizacji wyników badań LFT ponownego rozpoczynania leczenia Glipvilo**®** Met nie należy prowadzić.

Zaburzenia ze strony skóry

W badaniach toksykologicznych przedklinicznych przy stosowaniu wildagliptyny zgłaszano przypadki uszkodzeń skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u małp. Choć w czasie badań klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości uszkodzeń skóry, doświadczenie dotyczące powikłań ze strony skóry u pacjentów z cukrzycą jest ograniczone. Ponadto w okresie postmarketingowym stosowania leku zgłaszano przypadki bólów pęcherzy i odwarstwienia skóry. Dlatego, zgodnie z standardową opieką nad pacjentami z cukrzycą, zaleca się obserwację w celu wykrywania zaburzeń ze strony skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń.

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie wildagliptyny wiąże się z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentom należy przekazać informacje na temat typowych objawów ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia rozwoju zapalenia trzustki należy przerwać przyjmowanie wildagliptyny, a po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki nie należy wznowić terapii wildagliptyną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem ostrego zapalenia trzustki.

Hipoglikemia

Wiadomo, że stosowanie pochodnych sulfonylomocznika wiąże się z ryzykiem rozwoju hipoglikemii. U pacjentów przyjmujących wildagliptynę w połączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika może wystąpić ryzyko rozwoju hipoglikemii. Dlatego w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju hipoglikemii możliwe jest stosowanie niższych dawek pochodnych sulfonylomocznika.

Zabiegi chirurgiczne

Ponieważ Glipvilo**®** Met zawiera metforminę, leczenie tym lekiem należy przerwać 48 godzin przed planowanym zabiegiem chirurgicznym z zastosowaniem znieczulenia ogólnego, zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego. Terapię należy wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od operacji lub przywrócenia żywienia doustnego, pod warunkiem prawidłowej czynności nerek.

Sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak odpowiednich badań dotyczących stosowania Glipvilo**®** Met u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek wildagliptyny. Badania metforminy na zwierzętach nie wykazały toksyczności reprodukcyjnej. Badania przeprowadzone na zwierzętach z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy nie wykazały cech teratogenności, jednak stwierdzono objawy efektów fetotoksycznych w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Glipvilo**®** Met nie należy stosować w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie wildagliptyny i metforminy do mleka matki. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do ludzkiego mleka matki, jednak metformina przenika do ludzkiego mleka matki w niewielkich ilościach. Biorąc pod uwagę związane z metforminą potencjalne ryzyko hipoglikemii u noworodków oraz brak danych dotyczących wpływu wildagliptyny, Glipvilo**®** Met nie należy przepisywać kobietom karmiącym piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie innych maszyn. Pacjenci odczuwający zawroty głowy powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci dorośli z normalną funkcją nerek (eGFR ≥ 90 ml/min)

Dawkowanie leczenia przeciwhiperglikemicznego lekiem Glipvilo® Met należy dobrać indywidualnie, zgodnie z aktualnym trybem terapii, skutecznością i tolerancją u pacjenta, i nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dobowej dawki węglidyptyny (100 mg). Leczenie lekiem Glipvilo® Met należy rozpocząć od dawki 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg dwa razy dziennie, po jednej tabletce rano i wieczorem.

• Pacjentom, u których stan nie jest odpowiednio kontrolowany przy monoterapii metformyną w maksymalnych dawkach tolerowanych przez pacjenta: początkowa dawka Glipvilo® Met powinna zawierać węglidyptynę 50 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dzienna – 100 mg) oraz metformynę w dawce, którą pacjent już przyjmuje.
• Pacjentom przechodzącym z jednoczesnego stosowania węglidyptyny i metformyny jako monoterapii: początkowa dawka Glipvilo® Met powinna odpowiadać dawkom węglidyptyny i metformyny, które pacjent już przyjmuje.
• Pacjentom, u których stan nie jest odpowiednio kontrolowany przy stosowaniu w ramach podwójnej kombinacji metformyny i sulfonylomocznika: zalecana dawka Glipvilo® Met powinna odpowiadać dawce węglidyptyny wynoszącej 50 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dzienna – 100 mg) oraz dawce metformyny zgodnej z dawką, którą pacjent już przyjmuje. W przypadku stosowania w połączeniu z sulfonylomocznikiem w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii możliwe jest stosowanie niskich dawek sulfonylomoczników.
• Pacjentom, u których stan nie jest odpowiednio kontrolowany przy stosowaniu w ramach podwójnej kombinacji insuliny i maksymalnej tolerowanej dawki metformyny: dawka Glipvilo® Met powinna odpowiadać dawce węglidyptyny wynoszącej 50 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dzienna – 100 mg) oraz dawce metformyny zgodnej z dawką, którą pacjent już przyjmuje.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności węglidyptyny i metformyny w ramach potrójnej terapii doustnej w połączeniu z tiazolidynodionem.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Ponieważ metformyna wydzielana jest przez nerki, a pacjenci w wieku podeszłym mają tendencję do obniżenia funkcji nerek, należy u tych pacjentów regularnie kontrolować funkcję nerek podczas stosowania leku Glipvilo® Met (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metformynę oraz w trakcie leczenia, co najmniej raz w roku. Pacjentom z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz pacjentom w wieku podeszłym należy przeprowadzać dokładne monitorowanie funkcji nerek tak często, jak to możliwe, np. co 3–6 miesięcy.

Zaleca się podział maksymalnej dobowej dawki metformyny na 2–3 dawki. Przed rozpoczęciem leczenia metformyną u pacjentów z eGFR < 60 ml/min należy rozważyć czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko kwasicy mlekowej (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Jeśli wymagana dawka Glipvilo® Met nie jest dostępna, zamiast stałej kombinacji należy stosować oddzielne składniki pojedyncze.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Preparat Glipvilo® Met nie powinien być stosowany u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, w tym u pacjentów, u których przed leczeniem stężenie ALT lub AST przekraczało WSN więcej niż 3 razy (patrz punkty «Przeciwwskazania», «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania» oraz «Działania niepożądane»).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Preparat Glipvilo® Met można przyjmować podczas lub bezpośrednio po posiłku, aby zmniejszyć objawy ze strony przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem metforminy (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Dzieci

Nie zaleca się stosowania preparatu Glipvilo® Met dzieciom i osobom w wieku do 18 roku życia ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania leku Glipvilo® Met.

Wydagliptyna

Informacje dotyczące przedawkowania wydagliptyny są ograniczone.

Objawy

Informacje o możliwych objawach przedawkowania pochodzą z badania dotyczącego tolerancji podwyższonej dawki, w którym uczestniczyli zdrowi ochotnicy przyjmujący wydagliptynę przez 10 dni. W dawce 400 mg wydagliptyny zaobserwowano 3 przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnej i przejściowej parestezji, gorączki, obrzęków oraz tymczasowego wzrostu stężenia lipazy. W dawce 600 mg u jednego pacjenta zaobserwowano obrzęki nóg i rąk oraz znaczny wzrost stężenia kreatyniny fosfokinazy (CK), który towarzyszył wzrostowi stężenia AST, białka C-reaktywnego i mioglobiny. U trzech innych pacjentów wystąpił obrzęk obu stóp, w dwóch przypadkach towarzyszyła mu parestezja. Po zaprzestaniu stosowania badanego leku wszystkie objawy oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych ustąpiły.

Metformina

Znaczne przekroczenie dawki metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą prowadzić do wystąpienia kwasicy mlekowej, stanu nagłego, który powinien być leczony w warunkach szpitalnych.

Leczenie

Najskuteczniejszą metodą usuwania metforminy z organizmu jest dializa krwi. Wydagliptyna nie jest usuwana podczas dializy krwi, jednak większość metabolitów hydrolizy (LAY 151) może być usunięta. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspierające.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą łącznie od 6197 pacjentów otrzymujących w sytuacji randomizowanych badań kontrolowanych placebo lek zawierający wildaagliptynę/metforminę. Spośród tych pacjentów 3698 otrzymywało wildaagliptynę/metforminę, a 2499 otrzymywało placebo/metforminę.

Nie przeprowadzono badań klinicznych terapeutycznych leku wildaagliptyna/metformina hydrochloran. Wykazano jednak bioekwiwalentność preparatu kombinowanego wildaagliptyny/metforminy hydrochloranu w porównaniu z oddzielnym stosowaniem leków zawierających wildaagliptynę i metforminę (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Większość efektów ubocznych była łagodna i przejściowa oraz nie wymagała przerwania leczenia.

Nie stwierdzono związku pomiędzy efektami ubocznymi a wiekiem, pochodzeniem etnicznym, ekspozycją czy dawką dobową. Stosowanie wildaagliptyny wiąże się z ryzykiem rozwoju zapalenia trzustki. Po stosowaniu metforminy zgłaszano kwasocęgowy stan kwasowy, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Lista efektów ubocznych

Efekty uboczne zgłaszane podczas podwójnych badań ślepych u pacjentów przyjmujących wildaagliptynę jako monoterapię oraz w ramach terapii skojarzonej wymieniono poniżej dla każdej reakcji według klasy układu narządów i częstości występowania. Częstość określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000, ≤ 1/1000), bardzo rzadko (≤ 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej połączonej grupie według częstości występowania efekty uboczne są wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

Tabela 1. Efekty uboczne obserwowane u pacjentów przyjmujących wildaagliptynę i metforminę (jako składniki oddzielne lub w postaci stałej kombinacji dawkowej lub w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi) w badaniach klinicznych oraz w okresie postmarketingowym

Wiglitol

Niewydolność wątroby

Donoszono o rzadkich przypadkach zaburzeń funkcji wątroby (w tym zapaleniu wątroby) podczas stosowania wiglitoliny. W tych przypadkach zaburzenia były zazwyczaj bezobjawowe, bez konsekwencji klinicznych, a funkcja wątroby wracała do normy po zaprzestaniu leczenia. Dane z kontrolowanych badań monoterapii i terapii uzupełniającej trwającej do 24 tygodni wskazują, że częstość wzrostu stężenia ALT lub AST ≥ 3 × GGN (przy co najmniej dwóch kolejnych pomiarach lub podczas ostatniej wizyty kontrolnej) wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,3 % i 0,2 % przy stosowaniu wiglitoliny 50 mg raz dziennie, wiglitoliny 50 mg dwa razy dziennie oraz wszystkich leków porównawczych. Wzrosty te stężeń transaminaz były ogólnie bezobjawowe, nie postępowały i nie były związane z obturacyjnością żółciową ani żółtaczką.

Obrzęk naczynioruchowy

Donoszono o rzadkich przypadkach obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania wiglitoliny – częstość była taka sama jak w grupie kontrolnej. Częstsze występowanie przypadków obrzęku naczynioruchowego obserwowano przy stosowaniu wiglitoliny w połączeniu z inhibitorem ACE. Zjawiska te były głównie łagodnego nasilenia i ustępowały po kontynuowaniu leczenia wiglitoliną.

Hipoglikemia

Hipoglikemia występowała rzadko podczas stosowania wiglitoliny (0,4 %) jako monoterapii w porównawczych, kontrolowanych badaniach monoterapii z aktywnym porównawczym lekiem lub placebo (0,2 %). Nie zgłaszano przypadków hipoglikemii ciężkich ani poważnych. Podczas stosowania wiglitoliny jako uzupełnienia do metforminy hipoglikemia występowała u 1 % pacjentów otrzymujących wiglitolinę i u 0,4 % pacjentów otrzymujących placebo. Przy dodaniu pioglitazonu hipoglikemia występowała u 0,6 % pacjentów otrzymujących wiglitolinę i u 1,9 % pacjentów otrzymujących placebo. Przy dodaniu sulfonemocznego hipoglikemia występowała u 1,2 % pacjentów otrzymujących wiglitolinę i u 0,6 % pacjentów otrzymujących placebo. Przy dodaniu sulfonemocznego i metforminy hipoglikemia występowała u 5,1 % pacjentów otrzymujących wiglitolinę i u 1,9 % pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów przyjmujących wiglitolinę w połączeniu z insuliną częstość występowania hipoglikemii wynosiła 14 % w grupie wiglitoliny i 16 % w grupie placebo.

Metformina

Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12

Bardzo rzadko u pacjentów leczonych metforminą przez dłuższy okres obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i obniżenie jej stężenia w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia u pacjenta anemii megaloblastycznej zaleca się rozważyć taką etiologię.

Funkcja wątroby

Zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzeń wskaźników funkcji wątroby lub ustąpięcia zapalenia wątroby po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Zaburzenia przewodu pokarmowego jako działania niepożądane występują najczęściej na początku terapii i w większości przypadków ustępują spontanicznie. Aby je zapobiegać, zaleca się podzielenie dobowej dawki metforminy na dwa przyjęcia podczas lub po posiłku. Stopniowe zwiększanie dawki może również poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Monitorowania Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem wilgoci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 3 lub po 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

TAD Pharma GmbH, Niemcy/TAD Pharma GmbH, Germany.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Niemcy/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.