Glipta®-M

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento GLIPTAR®-M (GLIPTAR-M)

Composición:

Principios activos: metformina, vildagliptina;

1 comprimido recubierto con película, 50 mg/850 mg contiene 50 mg de vildagliptina y 850 mg de clorhidrato de metformina;

1 comprimido recubierto con película, 50 mg/1000 mg contiene 50 mg de vildagliptina y 1000 mg de clorhidrato de metformina;

Excipientes: lactosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearilfumarato sódico;

la mezcla para recubrimiento contiene: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol/PEG, talco, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales:

comprimidos recubiertos con película, 50 mg/850 mg: comprimidos amarillos, ovalados, recubiertos con película, con una línea de división en un lado y «VA» en el otro lado. Longitud del comprimido 19,4±0,5 mm;

comprimidos recubiertos con película, 50 mg/1000 mg: comprimidos amarillo oscuro, ovalados, recubiertos con película, con una línea de división entre «V» y «B» en un lado y con una línea de división en el otro lado. Longitud del comprimido 21,1±0,5 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antidiabéticos. Combinación de agentes hipoglucemiantes orales. Código ATC A10B D08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Gliptar®-M es una combinación de dos sustancias antihiper glucémicas con mecanismos de acción diferentes que mejoran el control de la glucosa en pacientes con diabetes tipo II: vildagliptina, representante de la familia de inhibidores de la dipéptidil peptidasa-4 (DPP-4), y clorhidrato de metformina, representante de la clase de las biguanidas.

La vildagliptina, representante de la clase de sustancias que potencian la función del aparato insular del páncreas, es un inhibidor potente y selectivo de la DPP-4. La metformina actúa principalmente reduciendo la producción endógena de glucosa en el hígado.

Vildagliptina

La vildagliptina actúa principalmente mediante la inhibición de la DPP-4, enzima responsable de la degradación de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón-1) y GIP (polipéptido insulino trópico dependiente de glucosa). La inhibición de la actividad de la DPP-4 por la vildagliptina conduce a un aumento rápido y completo de los niveles endógenos de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP tras la ingesta de alimentos y en ayunas.

Mediante el aumento de los niveles endógenos de estas hormonas incretinas, la vildagliptina aumenta la sensibilidad de las células beta a la glucosa, mejorando así la secreción de insulina dependiente de la glucosa. El tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo II con vildagliptina en dosis de 50 a 100 mg/día mejoró significativamente los marcadores de la función de las células beta, incluyendo HOMA-β (modelo homeostático de evaluación de la función de las células beta), la relación proinsulina/insulina y los índices de sensibilidad de las células beta durante pruebas repetidas de tolerancia oral a la glucosa. En personas sin diabetes (con niveles normales de glucosa), la vildagliptina no estimuló la secreción de insulina ni redujo los niveles de glucosa.

Mediante el aumento del nivel endógeno de GLP-1, la vildagliptina aumenta la sensibilidad de las células alfa del páncreas a la glucosa, aumentando así la secreción de glucagón dependiente de la glucosa. El aumento potenciado de la relación insulina/glucagón durante la hiperglucemia, mediado por el aumento de la hormona incretina, conduce a la reducción de la producción de glucosa en el hígado en ayunas y tras la ingesta de alimentos, lo que resulta en una disminución de los niveles de glucosa.

No se observa el efecto conocido del retraso del vaciamiento gástrico asociado con niveles elevados de GLP-1 durante el tratamiento con vildagliptina.

Clorhidrato de metformina

La metformina es un antidiabético oral de la clase de las biguanidas, cuyo efecto hipoglucemiante se basa principalmente en la superación de la resistencia a la insulina en el hígado y los músculos. En presencia de insulina, reduce tanto el nivel basal como el posprandial de glucosa en plasma. La metformina no estimula la secreción de insulina, por lo que no provoca hipoglucemia en monoterapia.

La metformina puede causar una reducción de la glucosa mediante tres mecanismos:

• La producción de glucosa en el hígado es responsable en gran medida de la hiperglucemia en ayunas. La metformina reduce la producción de glucosa en el hígado, que se activa por la resistencia a la insulina, mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis, contrarrestando así simultáneamente el efecto hiperglucemiante del glucagón. A través de este mecanismo, la metformina reduce la hiperglucemia en ayunas.
• La disminución del consumo periférico y la acumulación de glucosa son responsables principalmente de la hiperglucemia posprandial. La metformina aumenta la sensibilidad celular a la insulina, estimulando la actividad de las tirosina quinasas de los receptores de insulina, favoreciendo así la captación de glucosa a nivel celular. La metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los transportadores de glucosa en las membranas celulares (GLUT). Este efecto de la metformina es particularmente notable en condiciones de hiperglucemia. La síntesis intracelular de glucógeno aumenta mediante la estimulación de la enzima clave, la glucógeno sintasa. A través de este mecanismo, la metformina reduce la hiperglucemia tras la ingesta de alimentos.
• La metformina reduce la absorción de glucosa en el tracto intestinal, disminuyendo así el impacto de la glucosa tras la ingesta de alimentos.

En humanos, independientemente de su efecto sobre la glucemia, el clorhidrato de metformina tiene un efecto favorable sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado para dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados, a medio o largo plazo: el clorhidrato de metformina reduce los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

Además, en algunos estudios se ha demostrado que la metformina aumenta los niveles de lipoproteínas de alta densidad. La metformina también presenta propiedades fibrinolíticas.

Un estudio prospectivo aleatorizado, el UKPDS (Estudio Prospectivo del Reino Unido sobre la Diabetes), demostró ventajas a largo plazo del control intensivo de la glucosa en sangre en la diabetes tipo II. El análisis de resultados en pacientes con sobrepeso que recibieron metformina tras una dieta insuficazmente eficaz mostró:

• una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 eventos/1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta exclusiva (43,3 eventos/1000 pacientes-año), p = 0,0023, y en comparación con los grupos combinados que recibieron sulfonilurea e insulina como monoterapia (40,1 eventos/1000 pacientes-año), p = 0,0034;
• una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: metformina 7,5 eventos/1000 pacientes-año, dieta exclusiva 12,7 eventos/1000 pacientes-año, p = 0,017;
• una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad total: metformina 13,5 eventos/1000 pacientes-año frente a dieta exclusiva 20,6 eventos/1000 pacientes-año (p = 0,011) y frente a los grupos combinados que recibieron sulfonilurea e insulina como monoterapia, 18,9 eventos/1000 pacientes-año (p = 0,021);
• una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina 11 eventos/1000 pacientes-año, dieta exclusiva 18 eventos/1000 pacientes-año (p = 0,01).

Eficacia y seguridad clínicas

La vildagliptina se administró a pacientes cuyos niveles de glucemia no estaban adecuadamente controlados con metformina como monoterapia, lo que tras 6 meses de tratamiento condujo a una reducción adicional estadísticamente significativa del nivel medio de HbA1c en comparación con placebo (diferencias entre grupos de -0,7 % a -1,1 % para vildagliptina 50 mg y 100 mg, respectivamente). La proporción de pacientes que lograron una reducción de HbA1c ≥ 0,7 % respecto al nivel basal fue estadísticamente significativamente mayor en ambos grupos de vildagliptina + metformina (46 % y 60 %, respectivamente) en comparación con el grupo metformina + placebo (20 %).

En un estudio de 24 semanas, se comparó vildagliptina (50 mg dos veces al día) con pioglitazona (30 mg una vez al día) en pacientes que no habían logrado un control adecuado de la glucemia con metformina (dosis media diaria: 2020 mg). La reducción media desde el nivel basal de HbA1c del 8,4 % fue de -0,9 % en el grupo vildagliptina + metformina y de -1,0 % en el grupo pioglitazona + metformina. Se observó un aumento medio del peso corporal de +1,9 kg en los pacientes que recibieron pioglitazona + metformina en comparación con +0,3 kg en aquellos que recibieron vildagliptina + metformina.

En un estudio de 52 semanas, se comparó vildagliptina (50 mg dos veces al día) con gliclazida (dosis media diaria: 229,5 mg) en pacientes que no habían logrado un control adecuado de la glucemia con metformina (dosis inicial de metformina 1928 mg/día). Tras 1 año, la reducción media de HbA1c fue de -0,81 % en el grupo vildagliptina + metformina (nivel medio basal de HbA1c 8,4 %) y de -0,85 % en el grupo gliclazida + metformina (nivel medio basal de HbA1c 8,5 %); se alcanzó una eficacia estadísticamente no inferior (IC 95 %: -0,11 a 0,20). El aumento de peso con vildagliptina fue de +0,1 kg en comparación con un aumento de 1,4 kg con gliclazida.

En un estudio de 24 semanas sobre la eficacia de la combinación fija de vildagliptina y metformina (con titulación gradual de dosis de 50 mg/500 mg dos veces al día o 50 mg/1000 mg dos veces al día) como terapia inicial, se evaluó en pacientes no tratados previamente. Vildagliptina/metformina 50 mg/1000 mg dos veces al día redujo HbA1c en -1,82 %, vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg dos veces al día en -1,61 %, metformina 1000 mg dos veces al día en -1,36 % y vildagliptina 50 mg dos veces al día en -1,09 % desde un nivel medio basal de HbA1c del 8,6 %.

La reducción de HbA1c observada en pacientes con nivel inicial ≥10,0 % fue mayor.

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de vildagliptina (50 mg dos veces al día) en combinación con metformina (≥1500 mg/día) y glimepirida (≥4 mg/día) (318 pacientes) mostró que vildagliptina en combinación con metformina y glimepirida redujo significativamente HbA1c en comparación con placebo. El valor medio ajustado por placebo, con una reducción del nivel medio basal de HbA1c del 8,8 %, fue de -0,76 %.

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas se realizó en 449 pacientes para evaluar la eficacia y seguridad de vildagliptina (50 mg dos veces al día) en combinación con una dosis estable de insulina basal o mixta (dosis media diaria 41 unidades) con o sin metformina concomitante (N = 276 y N = 173, respectivamente). Vildagliptina en combinación con insulina redujo significativamente HbA1c en comparación con placebo. En la población general, la reducción media ajustada por placebo del nivel medio basal de HbA1c del 8,8 % fue de -0,72 %. En los subgrupos que recibieron insulina con o sin metformina, la reducción media ajustada por placebo de HbA1c fue de -0,63 % y -0,84 %, respectivamente. La frecuencia de hipoglucemia en la población general fue del 8,4 % y 7,2 % en los grupos de vildagliptina y placebo, respectivamente. En los pacientes que recibieron vildagliptina no hubo aumento de peso corporal (+0,2 kg), mientras que en los pacientes que recibieron placebo se observó una pérdida de peso (-0,7 kg).

Un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de cinco años (VERIFY) se realizó con pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para evaluar la eficacia de la terapia combinada temprana con vildagliptina y metformina (N = 998) en comparación con monoterapia inicial con metformina seguida de la adición de vildagliptina (grupo de tratamiento secuencial) (N = 1003) en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada.

El esquema combinado de vildagliptina 50 mg dos veces al día y metformina condujo a una reducción relativa estadística y clínicamente significativa del riesgo de «tiempo hasta el fracaso confirmado del tratamiento inicial» (HbA1c ≥7 %) en comparación con la monoterapia con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 previamente no tratados, durante un período de estudio de 5 años (HR [IC 95 %]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). La frecuencia de fracaso del tratamiento inicial (HbA1c ≥7 %) fue de 429 (43,6 %) pacientes en el grupo de tratamiento combinado y de 614 (62,1 %) pacientes en el grupo de tratamiento secuencial.

En otro estudio de 24 semanas en pacientes con diabetes tipo II más grave, no adecuadamente controlada con insulina (de acción corta y prolongada, dosis media de insulina 80 UI/día), la reducción media de HbA1c con vildagliptina (50 mg dos veces al día) más insulina fue estadísticamente significativamente mayor que con placebo más insulina (0,5 % frente a 0,2 %). La frecuencia de hipoglucemia fue menor en el grupo de vildagliptina que en el grupo placebo (22,9 % frente a 29,6 %).

Riesgo cardiovascular

Un metaanálisis de eventos cardiovasculares independientes y prospectivos en 37 estudios clínicos de fase III y IV de monoterapia y terapia combinada con duración superior a 2 años (exposición media de 50 semanas para vildagliptina y 49 semanas para comparadores) mostró que el tratamiento con vildagliptina no se asoció con un aumento del riesgo cardiovascular en comparación con los comparadores. El punto final compuesto de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) definidos, incluyendo infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular, fue similar para vildagliptina en comparación con los fármacos comparadores y placebo [razón de riesgo de Mantel-Haenszel (M-H RR) 0,82 (IC 95 % 0,61-1,11)]. Los MACE ocurrieron en 83 de 9599 (0,86 %) pacientes que recibieron vildagliptina y en 85 de 7102 (1,20 %) pacientes del grupo comparador. La evaluación de cada MACE individual no mostró riesgo aumentado (similarmente M-H RR). Se notificaron casos confirmados de insuficiencia cardíaca (IC), definidos como IC que requirió hospitalización o nuevo caso de IC, en 41 (0,43 %) pacientes que recibieron vildagliptina y en 32 (0,45 %) pacientes que recibieron el fármaco comparador, con M-H RR de 1,08 (IC 95 % 0,68-1,70).

Farmacocinética.

Absorción

Vildagliptina con metformina

En un estudio de bioequivalencia, se compararon tabletas de vildagliptina con metformina en diferentes concentraciones (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg y 50 mg/1000 mg) con la combinación de los fármacos individuales de vildagliptina y clorhidrato de metformina en dosis equivalentes. La ingesta de alimentos no afectó el volumen ni el grado de absorción de vildagliptina, el principio activo de vildagliptina con metformina. La concentración máxima en plasma (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del clorhidrato de metformina tras la administración de vildagliptina con metformina en dosis de 50 mg/1000 mg con alimentos se redujeron en un 26 % y 7 %, respectivamente, y el tiempo para alcanzar la Cmáx (Tmáx) se retrasó (de 2,0 a 4,0 horas).

A continuación se describen las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales del fármaco.

Vildagliptina

Absorción. Tras la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente, alcanzándose la Cmáx a las 1,7 horas. La administración simultánea con alimentos retrasa ligeramente el tiempo para alcanzar la Cmáx en plasma hasta 2,5 horas, pero no afecta a la exposición total (AUC). La administración de vildagliptina con alimentos reduce la concentración máxima Cmáx en un 19 %. A pesar de ello, la magnitud de los cambios no es clínicamente significativa, por lo que la vildagliptina puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es del 85 %.

• Distribución.* El coeficiente de unión de la vildagliptina a las proteínas plasmáticas es bajo (9,3 %); la vildagliptina se distribuye uniformemente entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio tras administración intravenosa (Vss) es de 71 litros, lo que indica una distribución extravascular.

Metabolismo. El metabolismo es la vía principal de eliminación de la vildagliptina en humanos, representando el 69 % de la dosis administrada. El metabolito principal (LAY151) es farmacológicamente inactivo y corresponde al producto de hidrólisis del grupo ciano, que representa el 57 % de la dosis, acompañado por glucuronidación (BQS867) y hidrólisis amídica (4 % de la dosis). Datos obtenidos in vitro en microsomas renales humanos indican que los riñones podrían ser uno de los órganos principales responsables de la hidrólisis de la vildagliptina a su metabolito principal inactivo LAY151. La DPP-4 participa parcialmente en la hidrólisis de la vildagliptina, lo que fue confirmado en estudios in vivo en ratas con deficiencia de DPP-4.

La vildagliptina no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 en una medida detectable. Por lo tanto, no se espera que la administración concomitante de fármacos como inhibidores o inductores de CYP450 afecte al aclaramiento metabólico de la vildagliptina. Estudios in vitro demostraron que la vildagliptina no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450. Por lo tanto, la vildagliptina probablemente no afecta al aclaramiento metabólico de fármacos coadministrados que son metabolizados por CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5.

Eliminación. Tras la administración oral de [14C]-vildagliptina, aproximadamente el 85 % de la dosis se excreta por orina y el 15 % por heces. La excreción renal de vildagliptina sin cambios representa el 23 % de la dosis oral administrada. Tras administración intravenosa a voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático total y renal de la vildagliptina es de 41 l/h y 13 l/h, respectivamente. El periodo medio de eliminación tras administración intravenosa es de aproximadamente 2 horas. El periodo medio de eliminación tras administración oral es de aproximadamente 3 horas.

Linealidad/no linealidad. La concentración máxima en plasma (Cmáx) de vildagliptina y el área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo (AUC) aumentan casi proporcionalmente a la dosis en todo el rango de dosis terapéuticas.

Grupos de pacientes específicos.

Sexo. No se observaron diferencias en la farmacocinética del fármaco entre voluntarios sanos de ambos sexos, de diferentes edades e índices de masa corporal (IMC). La inhibición de la DPP-4 por la vildagliptina no depende del sexo del paciente.

Pacientes de edad avanzada. En voluntarios sanos (de 70 años o más), la exposición total a la vildagliptina (100 mg una vez al día) aumentó un 32 % y la concentración máxima en plasma un 18 % en comparación con voluntarios jóvenes sanos (de 18 a 40 años).

Sin embargo, estos cambios no se consideran clínicamente significativos. La inhibición de la DPP-4 por la vildagliptina no depende de la edad del paciente en los grupos etarios estudiados.

Insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (A-C según clasificación de Child-Pugh), no hubo cambios clínicamente significativos (máximo ~30 %) en la exposición a la vildagliptina.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, el impacto sistémico de la vildagliptina aumentó (Cmáx 8-66 %; AUC 32-134 %), y el aclaramiento corporal total disminuyó en comparación con personas con función renal normal.

Raza. Datos limitados indican que la raza no tiene un impacto significativo en la farmacocinética de la vildagliptina.

Metformina

Absorción.

Tras la administración oral, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Cmáx) de metformina es de aproximadamente 2,5 horas (Tmáx). La biodisponibilidad absoluta de metformina en forma de tabletas de 500 mg es de aproximadamente 50-60 % en voluntarios sanos. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en heces es de 20-30 %.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se considera que la absorción de metformina es no lineal. Tras la administración de metformina en dosis y regímenes recomendados, se alcanza una concentración estable en plasma en 24-48 horas, siendo inferior a 1 μg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles máximos de metformina en plasma (Cmáx) no superaron los 4 μg/ml incluso con dosis máximas.

La ingesta simultánea de alimentos reduce y ralentiza ligeramente la absorción de metformina.

Tras la administración oral de 850 mg se observó una reducción del 40 % en la concentración máxima en plasma, una disminución del 25 % en la AUC y un aumento de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la Cmáx. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Distribución.

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63-276 l.

Metabolismo.

La metformina se excreta sin cambios en orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación.

La metformina se excreta por vía renal. El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo medio de eliminación es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo medio de eliminación aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Gliptar®-M está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo II (como complemento de la dieta y el ejercicio físico para mejorar el control glucémico):

• en adultos cuyos niveles adecuados de glucosa no están controlados con monoterapia con metformina;
• en adultos que ya reciben la combinación de vildagliptina y metformina en forma de medicamentos separados;
• en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus, incluida la insulina, cuando no proporcionan un control adecuado de los niveles de glucosa (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

• hipersensibilidad al vildagliptina, a la metformina o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal o alteración de la función renal (clearance de creatinina <30 ml/min) (ver sección «Precauciones de uso»);
• estados agudos que puedan alterar la función renal, tales como deshidratación, infección grave, shock o administración intravascular de agentes de contraste yodados (ver sección «Precauciones de uso»);
• enfermedades agudas o crónicas que puedan provocar hipoxia tisular, tales como insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente o shock;
• alteración de la función hepática (ver secciones «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis»);
• intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo;
• período de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción medicamentosa con el medicamento combinado vildagliptina-metformina. A continuación se presentan datos sobre las interacciones de los principios activos vildagliptina y metformina por separado.

Vildagliptina

La vildagliptina tiene un bajo potencial de interacción con medicamentos administrados concomitantemente. Dado que la vildagliptina no es sustrato de las enzimas del citocromo P (CYP) 450 y no inhibe ni induce las enzimas del sistema CYP 450, es poco probable que interactúe con sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas cuando se administra simultáneamente.

Estudios clínicos se han realizado con el uso de medicamentos antidiabéticos orales en pacientes con diabetes tipo II o con medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha. Estos estudios no mostraron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con medicamentos antidiabéticos orales (glibenclamida, pioglitazona, metformina), amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartán o warfarina.

Uso con inhibidores de la ECA

En pacientes que toman inhibidores de la ECA simultáneamente, puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Reacciones adversas»).

Como con otros medicamentos antidiabéticos orales, el efecto hipoglucemiante de la vildagliptina puede reducirse cuando se administra junto con otros medicamentos, incluidos tiazidas, corticosteroides, hormonas tiroideas y simpaticomiméticos.

Metformina

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. En pacientes que toman metformina, existe un riesgo aumentado de acidosis láctica durante la intoxicación alcohólica aguda, especialmente tras ayuno o en casos de desnutrición o alteración de la función hepática.

Agentes de contraste yodados. El uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento de imagen y no debe reiniciarse al menos 48 horas después, siempre que la función renal haya sido evaluada y considerada estable (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precaución en su uso

Algunos medicamentos pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica, por ejemplo, AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX)-2, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa. Cuando se prescriben o administran estos medicamentos junto con metformina, es necesario un control riguroso de la función renal.

Los glucocorticoides, los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen actividad hiperglucemiante intrínseca. Al paciente se le debe informar sobre la necesidad de un control más frecuente de la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento. Si es necesario, la dosis de Gliptar®-M podría requerir ajuste durante la terapia concomitante.

Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) pueden reducir los niveles de glucosa en sangre. Si es necesario, la dosis del medicamento antihiperglucemiante debe ajustarse durante la terapia combinada con otros medicamentos.

La administración concomitante de medicamentos que afectan a los sistemas generales de transporte tubular renal puede influir en la eliminación renal de la metformina (por ejemplo, transportadores de cationes orgánicos-2 [OCT2]/transportadores MATE [MATE], como ranolazina, vandetanib, dolutegravir y cimetidina), lo que puede aumentar la exposición sistémica a la metformina.

Características de uso.

Generales

Glíptar®-M no sustituye a la insulina en pacientes dependientes de insulina. El medicamento no debe administrarse a pacientes con diabetes tipo I.

Acidosis láctica

La acidosis láctica, una complicación metabólica muy rara pero grave, suele presentarse en casos de alteración de la función renal, enfermedades cardiorespiratorias o sepsis. La acumulación de metformina ocurre en alteraciones agudas de la función renal y aumenta el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o disminución en la ingesta de líquidos), se debe suspender temporalmente el uso de metformina y consultar al médico.

Los medicamentos que pueden provocar alteraciones agudas de la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINE) deben administrarse con precaución en pacientes que reciben metformina. Otros factores de riesgo de acidosis láctica incluyen consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como la administración concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Los pacientes y/o los cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia, hipotermia y, en etapas posteriores, puede desarrollarse coma. En caso de aparición de síntomas de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente la metformina y acudir de urgencia a atención médica. El diagnóstico de laboratorio incluye disminución del pH sanguíneo (<7,35), aumento de los niveles de lactato en plasma (>5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato elevada.

Uso de agentes de contraste yodados

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. Por lo tanto, debido al contenido de metformina, se debe suspender el uso de Glíptar®-M antes o durante el procedimiento y reanudarlo no antes de 48 horas después del mismo, y solo si la función renal es normal.

Estudios radiológicos

La administración intravascular de agentes de contraste yodados durante estudios radiológicos puede provocar una alteración aguda de la función renal. Por lo tanto, debido al contenido de metformina, se debe suspender el uso de Glíptar®-M antes o durante el procedimiento y reanudarlo no antes de 48 horas después del mismo, y solo si la función renal es normal.

Alteración de la función renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). La metformina está contraindicada en pacientes con TFG <30 ml/min y se recomienda suspender temporalmente su uso en presencia de condiciones que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Debe usarse con precaución junto con medicamentos que puedan afectar la función renal, causar cambios significativos en la hemodinámica o inhibir el transporte renal y aumentar la exposición sistémica a la metformina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Alteración de la función hepática

No se debe administrar vildagliptina para el tratamiento de pacientes con alteración de la función hepática, incluyendo aquellos cuyos niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) superen más de tres veces el límite superior normal (LSN) antes del inicio del tratamiento (ver secciones «Contraindicaciones», «Instrucciones de uso y dosis», «Reacciones adversas»).

Control de enzimas hepáticas

Durante el uso de vildagliptina se han registrado casos raros de alteración de la función hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes generalmente no presentaron síntomas ni complicaciones clínicas, y las pruebas funcionales hepáticas (PFH) regresaron a niveles normales tras la suspensión del tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con Glíptar®-M, se deben realizar PFH para determinar los niveles basales en los pacientes. Se debe realizar control de PFH cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y periódicamente después. Los pacientes con aumento de transaminasas requieren una reevaluación de la función hepática para confirmar el cambio en los valores, tras lo cual se deben realizar PFH con mayor frecuencia hasta que los valores anormales regresen a la normalidad. Si persiste un aumento de los niveles de AST y ALT más de tres veces por encima del LSN, se recomienda suspender el tratamiento con Glíptar®-M. Los pacientes que desarrollen ictericia u otros signos que indiquen alteración de la función hepática deben suspender el tratamiento con Glíptar®-M.

Tras la suspensión del tratamiento con Glíptar®-M y la normalización de las PFH, no se debe reiniciar el tratamiento con este medicamento.

Alteraciones cutáneas

En estudios toxicológicos preclínicos con vildagliptina se informó de lesiones cutáneas, incluyendo formación de ampollas y úlceras en las extremidades de monos. Aunque durante los estudios clínicos no se observó un aumento en la frecuencia de lesiones cutáneas, la experiencia sobre complicaciones cutáneas en pacientes con diabetes mellitus fue limitada. Además, se han recibido notificaciones poscomercialización sobre lesiones cutáneas ampollares y exfoliativas. Por lo tanto, durante el seguimiento rutinario de pacientes con diabetes mellitus, se recomienda vigilar alteraciones cutáneas como formación de ampollas o úlceras.

Pancreatitis aguda

Durante la vigilancia poscomercialización se han registrado reacciones adversas de pancreatitis aguda. Los pacientes deben estar informados sobre el síntoma característico de pancreatitis aguda: dolor abdominal intenso y persistente.

Tras la suspensión del tratamiento con vildagliptina, los síntomas de pancreatitis cesaron. En caso de sospecha de pancreatitis, se debe suspender el uso de vildagliptina; si se confirma pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con vildagliptina. Debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis aguda.

Hipoglucemia

Se sabe que los derivados de las sulfonilureas provocan hipoglucemia. Los pacientes que reciben Glíptar®-M en combinación con sulfonilureas tienen riesgo de hipoglucemia. Para reducir este riesgo, es conveniente utilizar las dosis más bajas posibles de sulfonilureas.

Intervenciones quirúrgicas

Dado que Glíptar®-M contiene metformina, el tratamiento con este medicamento debe suspenderse 48 horas antes de una intervención quirúrgica programada con anestesia general, raquídea o epidural, y no debe reanudarse antes de 48 horas después de la intervención (siempre que la función renal sea normal y se haya reanudado la ingesta oral de alimentos).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva con el uso de altas dosis de vildagliptina. En cuanto a la metformina, los estudios en animales no mostraron toxicidad reproductiva. Los estudios en animales con vildagliptina y metformina no revelaron signos de teratogenicidad, pero se observaron efectos fetotóxicos a dosis tóxicas para las madres gestantes. El riesgo potencial en humanos es desconocido. No se debe usar Glíptar®-M durante el embarazo.

Lactancia

Estudios en animales han demostrado la excreción de metformina y vildagliptina en la leche. Se sabe que la metformina atraviesa la leche materna humana en pequeñas cantidades. Considerando el riesgo potencial asociado con la metformina de hipoglucemia neonatal y la falta de datos sobre el efecto de vildagliptina, no se debe usar Glíptar®-M en mujeres durante la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto de los medicamentos que contienen vildagliptina y metformina sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Por lo tanto, los pacientes que puedan experimentar mareos deben evitar conducir o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosificación del tratamiento antihiperglucémico para el control de la diabetes tipo 2 debe elegirse individualmente según el régimen terapéutico actual, la eficacia y la tolerancia. Al utilizar el medicamento Glipitar®-M no se debe exceder la dosis diaria máxima de vildagliptina (100 mg). Las tabletas de Glipitar®-M deben tomarse dos veces al día, por la mañana y por la noche.

Vía de administración

Para administración oral.

Tomar Glipitar®-M con alimentos o inmediatamente después de las comidas puede reducir los síntomas gastrointestinales asociados con el uso de metformina.

Para pacientes cuyo estado no está adecuadamente controlado con monoterapia de clorhidrato de metformina en dosis máximas toleradas por el paciente.

La dosis inicial del medicamento Glipitar®-M debe consistir en vildagliptina 50 mg dos veces al día (dosis diaria total: 100 mg) y metformina en la dosis que el paciente ya esté tomando.

Para pacientes que cambian del tratamiento simultáneo de vildagliptina y metformina como medicamentos separados.

La dosis inicial de Glipitar®-M debe corresponder a las dosis previamente utilizadas de vildagliptina y metformina.

Para pacientes cuyo estado no está adecuadamente controlado con metformina y medicamentos sulfonilurea.

La dosis inicial del medicamento Glipitar®-M debe consistir en vildagliptina 50 mg dos veces al día (dosis diaria total: 100 mg) y metformina en la dosis que el paciente ya esté tomando. Al utilizarlo en combinación con sulfonilureas, debe considerarse la necesidad de utilizar una dosis menor de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Uso en combinación con insulina y dosis máximas toleradas de metformina.

La dosis inicial del medicamento Glipitar®-M debe consistir en vildagliptina 50 mg dos veces al día (dosis diaria total: 100 mg) y metformina en la dosis que el paciente ya esté tomando.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de vildagliptina y metformina como terapia oral triple en combinación con tiazolidinedionas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)

Dado que la metformina se elimina por los riñones y los pacientes de edad avanzada tienden a tener una función renal reducida, los pacientes que toman Glipitar®-M requieren un control regular de la función renal.

Alteración de la función renal

El aclaramiento de creatinina estimado (Tasa de Filtración Glomerular, TFG) debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contienen metformina y al menos anualmente después de eso. En pacientes con mayor riesgo de progresión de insuficiencia renal y en personas de edad avanzada, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia, por ejemplo, cada 3-6 meses.

La dosis diaria máxima de metformina debe dividirse preferiblemente en 2-3 tomas diarias. Antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contienen metformina en pacientes con TFG <60 ml/min, debe evaluarse la presencia de factores que puedan aumentar el riesgo de acidosis láctica (véase la sección «Precauciones de uso»). Debe revisarse cuidadosamente antes de considerar la posibilidad de utilizar metformina en estos pacientes.

Si no se dispone de la dosificación adecuada del medicamento Glipitar®-M, en lugar de la combinación fija deben utilizarse medicamentos monocomponentes separados.

Alteraciones de la función hepática

Gliptar®-M no debe administrarse para el tratamiento de pacientes con alteraciones de la función hepática, incluyendo pacientes cuyos niveles de ALT o AST antes del tratamiento superen el LSN más de 3 veces.

Niños

Gliptar®-M no se recomienda para el tratamiento de niños y adolescentes (menores de 18 años). La seguridad y eficacia del medicamento en niños y adolescentes no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis con este medicamento.

Vildagliptina

La información sobre sobredosis de vildagliptina es limitada.

Síntomas

La información sobre los posibles síntomas de sobredosis de vildagliptina procede de un estudio de tolerancia a dosis crecientes en sujetos sanos que recibieron vildagliptina durante 10 días. A la dosis de 400 mg se observaron tres casos de dolor muscular, así como casos aislados de parestesia leve y transitoria, fiebre, edemas y elevación transitoria de los niveles de lipasa. A la dosis de 600 mg, un sujeto presentó edemas en pies y manos, y aumento de los niveles de creatina fosfocinasa (CPK), AST, proteína C reactiva (PCR) y mioglobina. En otros tres sujetos se observó edema en pies, y en dos casos parestesia. Todos los síntomas y alteraciones de laboratorio desaparecieron sin tratamiento tras la interrupción del medicamento en estudio.

Metformina

Una sobredosis significativa de metformina (o un riesgo existente de acidosis láctica) puede provocar acidosis láctica, que requiere atención médica inmediata y tratamiento en un centro médico.

Tratamiento

En caso de sobredosis, debe suspenderse el medicamento y proporcionarse al paciente tratamiento sintomático y de soporte. El método más eficaz para eliminar la metformina es la hemodiálisis. La vildagliptina no es dializable, pero su principal metabolito hidrolítico puede eliminarse mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Los datos proporcionados se refieren al uso combinado de vildagliptina y metformina, cuando se añadió vildagliptina a la metformina.

Perfil resumido de seguridad

La mayoría de las reacciones adversas fueron leves y transitorias, y no requirieron la interrupción del tratamiento.

No se observó relación entre las reacciones adversas y la edad, etnia, duración del tratamiento o dosis diaria.

Se han notificado casos raros de alteración de la función hepática (incluyendo hepatitis) con el uso de vildagliptina. Estos casos generalmente fueron asintomáticos, sin consecuencias clínicas, y la función hepática se recuperó tras la interrupción del tratamiento. En estudios controlados de monoterapia y terapia combinada con duración hasta 24 semanas, la frecuencia de aumento de los niveles de ALT o AST ≥3 × LSN (definida como presente en al menos dos mediciones consecutivas o durante la visita final) fue del 0,2 % con vildagliptina 50 mg una vez al día, del 0,3 % con vildagliptina 50 mg dos veces al día y del 0,2 % con todos los fármacos de comparación. Estos aumentos en los niveles de transaminasas fueron generalmente asintomáticos, no progresivos y no se asociaron con colestasis ni ictericia.

Con el uso de vildagliptina se han registrado casos raros de angioedema con una frecuencia similar a la observada en los grupos control. Se notificó un mayor porcentaje de casos cuando la vildagliptina se administró en combinación con un inhibidor de la ECA. La mayoría de los casos fueron leves y desaparecieron con la continuación del tratamiento con vildagliptina.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron tanto monoterapia como terapia adicional durante ensayos doble ciego se indican a continuación por clasificación por órganos y sistemas y frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 – <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 – <1/100), raras (≥1/10000 – <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo agrupado por frecuencia, los eventos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina 100 mg/día añadida a metformina en comparación con placebo más metformina en estudios doble ciego:

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Frecuentes: hipoglucemia.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: mareo, temblor, cefalea.

Poco frecuentes: fatiga.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: náuseas.

Descripción de reacciones adversas específicas

En estudios clínicos controlados con la combinación de vildagliptina 100 mg/día y metformina, no se notificó interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en los grupos de vildagliptina + metformina ni en los de placebo + metformina.

En los ensayos clínicos, la frecuencia de hipoglucemia fue del (1 %) en pacientes que recibieron vildagliptina + metformina y del (0,4 %) en pacientes que recibieron placebo + metformina.

No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en el grupo de pacientes que tomaron vildagliptina.

En los ensayos clínicos, la masa corporal de los pacientes no cambió significativamente al añadir vildagliptina 100 mg/día a la metformina (+0,2 kg – vildagliptina + metformina y -1,0 kg – placebo + metformina).

Los ensayos clínicos con duración superior a 2 años no revelaron señales adicionales de seguridad ni riesgos inesperados al añadir vildagliptina a la metformina.

Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina y una sulfonilurea

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Frecuentes: hipoglucemia.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: mareo, temblor.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Frecuentes: hiperhidrosis.

Trastornos generales

Frecuentes: astenia.

Descripción de reacciones adversas específicas

No se produjo interrupción del tratamiento por reacciones adversas en el grupo vildagliptina + metformina + glimepirida, mientras que en el grupo placebo + metformina + glimepirida fue del 0,6 %.

La frecuencia de hipoglucemia fue habitual en ambos grupos de tratamiento (5,1 % – vildagliptina + metformina + glimepirida y 1,9 % – grupo placebo + metformina + glimepirida). En el grupo vildagliptina + metformina + glimepirida se notificó un episodio grave de hipoglucemia.

El efecto sobre la masa corporal media al final del estudio fue prácticamente nulo (+0,6 kg en el grupo vildagliptina + metformina + glimepirida y -0,1 kg en el grupo placebo + metformina + glimepirida).

Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina 100 mg/día en combinación con insulina (con o sin metformina)

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Frecuentes: disminución de los niveles de glucosa en sangre.

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea, escalofríos.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: náuseas, reflujo gastroesofágico.

Poco frecuentes: diarrea, flatulencia.

Descripción de reacciones adversas específicas

En estudios clínicos controlados con vildagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con insulina (con o sin metformina), la frecuencia total de retiración del fármaco por reacciones adversas fue del 0,3 % en el grupo de vildagliptina y del 0 % en el grupo placebo.

La frecuencia de hipoglucemia fue similar en ambos grupos de tratamiento (14,0 % en el grupo de vildagliptina y 16,4 % en el grupo placebo). Se notificaron episodios hipoglucémicos graves en dos pacientes del grupo de vildagliptina y en seis pacientes del grupo placebo.

El efecto sobre la masa corporal media al final del estudio fue prácticamente nulo (+0,6 kg desde el valor inicial en el grupo de vildagliptina y sin cambio en el grupo placebo).

Información adicional sobre principios activos individuales de la combinación

Vildagliptina

Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron monoterapia con vildagliptina 100 mg/día

Infecciones e infestaciones

Muy raras: infecciones de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis.

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Poco frecuentes: hipoglucemia.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: mareo.

Poco frecuentes: cefalea.

Trastornos oculares

Poco frecuentes: edema periférico.

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes: estreñimiento.

Trastornos del sistema musculoesquelético

Poco frecuentes: artralgia.

Descripción de reacciones adversas específicas

La frecuencia total de interrupción del tratamiento por reacciones adversas fue: 0,3 % en pacientes que recibieron vildagliptina 100 mg/día, 0,6 % en placebo y 0,5 % en fármacos de comparación.

En estudios controlados comparativos de monoterapia, la hipoglucemia se notificó en el 0,4 % (7 de 1855) de pacientes que recibieron vildagliptina 100 mg/día, frente al 0,2 % (2 de 1082) en los grupos que recibieron fármaco de comparación o placebo, sin notificación de eventos graves o severos.

No se observaron cambios en el peso corporal con el uso de vildagliptina 100 mg/día como monoterapia (-0,3 kg en el grupo de vildagliptina y -1,3 kg en el grupo placebo).

Los ensayos clínicos con duración hasta 2 años no revelaron señales adicionales de seguridad ni riesgos inesperados relacionados con la monoterapia con vildagliptina.

Metformina

Reacciones adversas asociadas con el uso de metformina

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Muy raras: disminución de la absorción de B12 y acidosis láctica (una disminución de la absorción de vitamina B12 con reducción de sus niveles séricos se ha observado muy raramente en pacientes que recibieron metformina durante largos períodos. Si un paciente presenta anemia megaloblástica, esta causa debe considerarse).

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: sabor metálico.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal, pérdida de apetito.

Hígado y vías biliares

Muy raras: resultados anormales en pruebas funcionales hepáticas, por ejemplo aumento de transaminasas o hepatitis (reversibles tras la interrupción de la metformina).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Muy raras: reacciones cutáneas como eritema, prurito, urticaria.

Las reacciones adversas gastrointestinales ocurren principalmente al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenirlas se recomienda tomar metformina dos veces al día con las comidas o inmediatamente después. Un aumento gradual de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad del fármaco.

Experiencia poscomercialización

Las reacciones adversas con el fármaco se han notificado en el marco de notificaciones espontáneas poscomercialización y en la literatura. Dado que estos informes provienen de una población de tamaño indefinido, no es posible estimar con precisión su frecuencia, por lo que se clasifican como «frecuencia desconocida».

Trastornos gastrointestinales

Frecuencia desconocida: pancreatitis.

Hígado y vías biliares

Frecuencia desconocida: hepatitis y resultados anormales en pruebas funcionales hepáticas (reversibles tras la interrupción de la metformina).

Trastornos del sistema musculoesquelético

Frecuencia desconocida: mialgia.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Frecuencia desconocida: urticaria, lesiones cutáneas bullosas y exfoliativas, incluyendo penfigoide bulloso.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

1. SAG MANUFACTURING, S.L.U., España / SAG MANUFACTURING, S.L.U., Spain.
2. Galenicum Health, S.L.U., España / Galenicum Health, S.L.U., Spain.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

1. Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustín del Guadalix, 28750 Madrid, España / Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustin del Guadalix, 28750 Madrid Spain.
2. Sant Gabriel, 50, Esplugues de Llobregat, 08950 Barcelona, España / Sant Gabriel, 50, Esplugues de Llobregat, 08950 Barcelona Spain.