Гальвиния-м: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ГАЛЬВИНИЯ-М (GALVINIA-M)

Состав:

Действующие вещества: вилдаглиптин, метформина гидрохлорид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг вилдаглиптина и 850 мг метформина гидрохлорида, что эквивалентно 660 мг метформина;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг вилдаглиптина и 1000 мг метформина гидрохлорида, что эквивалентно 780 мг метформина;

Вспомогательные вещества: коповидон K-28, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Пленочная оболочка, содержащая: Opadry II Желтый 57U220039 (для таблеток 50 мг / 850 мг), Opadry II Желтый 57U220040 (для таблеток 50 мг / 1000 мг): гипромеллоза-2910 (E 464), полидекстроза (Е 1200), титана диоксид (E 171), тальк (Е 553b), оксид железа желтый (E 172), мальтодекстрин/декстрин, МСТ/каприлин и каприн.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 50 мг / 850 мг: желтая овальная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, со скошенным краем, гравировкой «50» с одной стороны и «850» с другой стороны, длина — 21,6 ± 0,2 мм, ширина — 8,6 ± 0,2 мм, толщина — 7,4 ± 0,4 мм;

таблетки 50 мг / 1000 мг: темно-желтая овальная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, со скошенным краем, гравировкой «50» с одной стороны и «1000» с другой стороны, длина — 22,0 ± 0,2 мм, ширина — 9,0 ± 0,2 мм, толщина — 8,1 ± 0,4 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Противодиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемических препаратов. Код АТХ A10B D08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Галвингия-М представляет собой комбинацию двух антигликемических веществ с различными механизмами действия, которые улучшают контроль глюкозы у пациентов с сахарным диабетом II типа: вилдаглиптина, представителя класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и гидрохлорида метформина, представителя класса бигуанидов.

Вилдаглиптин, представитель класса веществ, усиливающих функцию островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором ДПП-4. Метформин действует, главным образом, путем снижения эндогенной продукции глюкозы в печени.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин действует, главным образом, путем ингибирования ДПП-4 — фермента, ответственного за деградацию инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Ингибирование активности ДПП-4 вилдаглиптином приводит к быстрому и полному повышению эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 и ГИП после приема пищи и натощак.

Повышая эндогенные уровни этих инкретиновых гормонов, вилдаглиптин усиливает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что улучшает глюкозозависимую секрецию инсулина. Лечение пациентов с сахарным диабетом II типа вилдаглиптином в дозах от 50 до 100 мг в сутки значительно улучшает показатели функции бета-клеток, включая HOMA-β (гомеостатическую модель оценки функции бета-клеток), соотношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности к глюкозе. У лиц без диабета (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секрецию инсулина или снижение уровня глюкозы.

Повышая уровень эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин усиливает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, в результате чего увеличивается секреция глюкозозависимого глюкагона. Усиленное повышение соотношения инсулин/глюкагон при гипергликемии обусловливает рост уровня инкретинового гормона, что приводит к снижению продукции глюкозы в печени натощак и после приема пищи и способствует снижению уровня глюкозы.

Известный эффект повышенных уровней ГПП-1, связанный с замедлением опорожнения желудка, при лечении вилдаглиптином не наблюдается.

Метформин

Метформин — это пероральное антидиабетическое средство класса бигуанидов, гипогликемическое действие которого основано, главным образом, на преодолении инсулинорезистентности в печени и мышцах. При наличии инсулина он снижает как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию при монотерапии.

Метформин может способствовать снижению уровня глюкозы посредством трех механизмов:

Продукция глюкозы в печени в значительной степени ответственна за гипергликемию натощак. Метформин снижает продукцию глюкозы в печени, активируемую инсулинорезистентностью, путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, тем самым одновременно противодействуя гипергликемическому эффекту глюкагона. Благодаря этому механизму метформин снижает гипергликемию натощак.
Ухудшенное периферическое поглощение и накопление глюкозы в основном ответственны за постпрандиальную гипергликемию. Метформин повышает чувствительность клеток к инсулину, стимулируя активность тирозинкиназы инсулиновых рецепторов, тем самым способствуя поглощению глюкозы на клеточном уровне. Метформин увеличивает проницаемость всех мембранных транспортеров глюкозы (GLUT). Этот эффект метформина особенно заметен при гипергликемии. Внутриклеточный синтез гликогена увеличивается за счет стимуляции ключевого фермента — гликогенсинтазы. Благодаря этому механизму метформин снижает гипергликемию после приема пищи.
Метформин снижает абсорбцию глюкозы в кишечном тракте, тем самым уменьшая влияние глюкозы после приема пищи.

У людей, независимо от влияния на гликемию, гидрохлорид метформина оказывает благоприятное влияние на липидный обмен. Это было показано при терапевтических дозах в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: гидрохлорид метформина снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что метформин повышает уровень липопротеинов высокой плотности. Метформин также обладает фибринолитическими свойствами.

Проспективное рандомизированное исследование UKPDS (Британское проспективное исследование сахарного диабета) установило долгосрочные преимущества интенсивного контроля глюкозы в крови при диабете II типа. Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после недостаточной эффективности только диеты, показал:

значительное снижение абсолютного риска любых связанных с диабетом осложнений в группе метформина (29,8 случаев / 1000 пациенто-лет) по сравнению с группой, получавшей только диету (43,3 случая / 1000 пациенто-лет), р = 0,0023, по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии (40,1 случая / 1000 пациенто-лет), р = 0,0034;
значительное снижение абсолютного риска летальных исходов, связанных с диабетом: метформин — 7,5 случая / 1000 пациенто-лет, только диета — 12,7 случая / 1000 пациенто-лет, р = 0,017;
значительное снижение абсолютного риска смертности: метформин — 13,5 случая / 1000 пациенто-лет по сравнению с только диетой — 20,6 случая / 1000 пациенто-лет (р = 0,011) и по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии — 18,9 случая / 1000 пациенто-лет (р = 0,021);
значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформин — 11 случаев / 1000 пациенто-лет, только диета — 18 случаев / 1000 пациенто-лет (р = 0,01).

Фармакокинетика.

Вилдаглиптин / гидрохлорид метформина

Всасывание

В исследовании биоэквивалентности комбинированного препарата вилдаглиптин/метформин таблетки различных концентраций (50 мг / 850 мг и 50 мг / 1000 мг) сравнивались с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и гидрохлорида метформина в соответствующих дозах. Прием пищи не влиял на объем и степень всасывания вилдаглиптина — активного вещества препарата вилдаглиптин/метформин. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) гидрохлорида метформина при приеме препарата вилдаглиптин/метформин в дозе 50 мг / 1000 мг вместе с пищей снижались на 26 и 7 % соответственно, а время достижения (Tmax) замедлялось (с 2,0 до 4,0 ч).

Ниже приводятся фармакокинетические свойства отдельных активных веществ лекарственного средства.

Вилдаглиптин

После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается, пиковые концентрации в плазме крови наблюдаются через 1,7 часа. Прием пищи несколько задерживает время достижения пиковых концентраций в плазме до 2,5 часов, но не изменяет общую экспозицию (AUC). Применение вилдаглиптина с пищей приводило к снижению Cmax (на 19 %) по сравнению с приемом натощак. Однако величина изменений не является клинически значимой, поэтому вилдаглиптин можно принимать как с пищей, так и без нее. Абсолютная биодоступность составляет 85 %.

Гидрохлорид метформина

После перорального приема Cmax достигается примерно через 2,5 часа. Предполагается, что всасывание происходит в основном в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность гидрохлорида метформина (таблетки по 850 мг), принятого натощак, составляет у здоровых добровольцев приблизительно от 50 до 60 %. Прием перорально однократной дозы 500–2500 мг приводил к менее чем пропорциональному увеличению Cmax, возможно, вследствие насыщаемого механизма. При обычном дозировании и режиме приема метформина равновесные плазменные концентрации достигаются в пределах 24–48 часов и обычно составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Cmax не превышала 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

Прием пищи снижает объем и несколько замедляет всасывание гидрохлорида метформина, о чем свидетельствуют приблизительно на 40 % меньшая средняя Cmax, на 25 % меньшая AUC, а также увеличение Tmax на 35 минут. Клиническое значение такого снижения неизвестно.

Распределение

Вилдаглиптин

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови низкое (9,3 %), вилдаглиптин распределяется одинаково между плазмой и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина в стационарной фазе после внутривенного введения (Vss) составляет 71 л, что указывает на внеклеточное распределение.

Гидрохлорид метформина

Связывание метформина с белками плазмы незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, и достигается примерно через то же время. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторичную область распределения. Средний объем распределения (Vd) составляет 63–276 литров.

Метаболизм

Вилдаглиптин

Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у людей (69 % дозы). Основной метаболит LAY151 является фармакологически неактивным и представляет собой продукт гидролиза циановой группы (57 % дозы), за ним следует продукт гидролиза амидной группы (4 % дозы). Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома P450.

Гидрохлорид метформина

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. У человека метаболиты не определены.

Выведение

Вилдаглиптин

85 % дозы выводится с мочой, 15 % дозы — с калом. После перорального применения 23 % дозы выводится с мочой в виде неизмененного вилдаглиптина. Период полувыведения после перорального применения составляет приблизительно 3 часа.

Гидрохлорид метформина

Метформин выводится из организма с мочой без изменений. Почечный клиренс составляет > 400 мл/мин, то есть примерно в 3,5 раза больше, чем клиренс креатинина. Соответственно, препарат в основном выводится путем активной канальцевой секреции. После перорального приема конечный период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа. При проведении измерений в цельной крови период полувыведения составляет около 17,6 часа. У пациентов с нормальной функцией почек метформин не накапливается в организме при стандартных дозах (1500–2000 мг).

Вилдаглиптин

Линейность/нелинейность

Cmax вилдаглиптина и AUC увеличивались почти пропорционально дозировке во всем диапазоне терапевтических доз.

Пол

Не наблюдалось никаких различий в фармакокинетических параметрах вилдаглиптина у здоровых добровольцев мужского и женского пола.

Возраст

Концентрации в плазме повышены у пациентов старше 70 лет, однако эти изменения не считаются клинически значимыми.

Печеночная недостаточность

Влияние вилдаглиптина (100 мг) не усиливалось после однократной дозы 100 мг у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью влияние было увеличено на 22 % (68 % верхней границы доверительного интервала).

Почечная недостаточность

В ходе исследования фармакокинетики AUC вилдаглиптина увеличивалась в среднем в 1,4, 1,7 и 2 раза у пациентов с легкой (клиренс креатинина [КК] 50 — < 80 мл/мин), умеренной (КК 30 — < 50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) почечной недостаточностью соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1,6, 3,2 и 7,3 раза, а метаболита BQS867 — в 1,4, 2,7 и 7,3 раза у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Некоторые данные по пациентам с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) указывают на сходство показателей в этой группе с показателями у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени. AUC LAY151 у пациентов с ХПН был в 6,8 раз выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (через 4 часа после однократного приема составляет 3 % при продолжительности процедуры более 3–4 часов).

Влияние метформина: у пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, с удлинением периода полувыведения и риском накопления.

Этнические группы

Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Галвингия-М показано в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня глюкозы у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа II:

у которых контроль уровня глюкозы только метформина гидрохлоридом является недостаточным;
которые уже получают лечение комбинацией вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в виде отдельных препаратов;
в комбинации с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения сахарного диабета, включая инсулин, если они не обеспечивают адекватного контроля уровня глюкозы (имеющиеся данные о различных комбинациях см. в разделах «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину гидрохлориду или к любым другим компонентам лекарственного средства;
любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
диабетическая прекома;
почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»);
острые состояния, которые могут изменять функцию почек, такие как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ;
острые или хронические заболевания, которые могут привести к тканевой гипоксии, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
нарушение функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения», «Побочные реакции»);
острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Официальные исследования лекарственного взаимодействия препарата вилдаглиптина с метформином не проводились. Ниже приведены сведения о взаимодействиях действующих веществ вилдаглиптина и метформина по отдельности.

Вилдаглиптин

Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома P (CYP) 450 и не ингибирует и не индуцирует ферменты системы CYP 450, маловероятно, что вилдаглиптин будет взаимодействовать при одновременном применении с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.

Результаты клинических исследований, проведенных с пероральными антидиабетическими препаратами пиоглитазоном, метформином и глибуридом в комбинации с вилдаглиптином, не выявили клинически значимых фармакокинетических взаимодействий у целевой популяции.

Исследования лекарственного взаимодействия с дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) и варфарином (субстрат CYP2C9) с участием здоровых добровольцев не выявили клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с вилдаглиптином.

Исследования взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев проводились с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В этих исследованиях не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий после совместного применения с вилдаглиптином. Однако это не было установлено у целевой популяции.

Комбинация с ингибиторами АПФ

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ, может повышаться риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и в случае с другими пероральными антидиабетическими лекарственными средствами, гипогликемический эффект вилдаглиптина может быть снижен некоторыми активными веществами, включая тиазиды, кортикостероиды, препараты щитовидной железы и симпатомиметики.

Метформина гидрохлорид

Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации у пациентов, принимающих метформин, существует повышенный риск развития лактоацидоза, особенно после голодания или при недостаточности питания, а также при нарушении функции печени.

Йодсодержащие контрастные вещества. Прием метформина необходимо прекратить до или во время процедуры визуализации и не возобновлять его прием не менее чем через 48 часов после нее, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Комбинации, требующие осторожности при применении

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может повысить риск развития молочнокислого ацидоза, например, НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. При назначении или применении таких препаратов в комбинации с метформином необходим тщательный мониторинг функции почек.

Глюкокортикостероиды, бета-2-агонисты и диуретики обладают внутренней гипергликемической активностью. Пациента следует проинформировать и чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства Галвингия-М во время сопутствующей терапии и после ее прекращения.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости дозу антигипергликемического лекарственного средства следует скорректировать во время терапии другим лекарственным средством и после его отмены.

Совместное применение лекарственных средств, влияющих на общие почечные канальцевые транспортные системы, участвующие в почечной элиминации метформина (например, ингибиторы органического катионного транспортера-2 [OCT2] / ингибиторы многосоставной экскреции лекарств и токсинов [MATE], такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может повысить системную экспозицию метформина.

Особенности применения.

Гальвиния-М не заменяет инсулин для пациентов, зависимых от инсулина. Препарат не следует применять пациентам с диабетом I типа.

Лактоацидоз

Лактоацидоз — чрезвычайно редкое (3 случая на 100 000 человеко-лет), однако серьезное метаболическое осложнение, связанное с высокой летальностью, которое возникает при остром ухудшении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. Может развиваться вследствие накопления метформина. Случаи лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин, возникали преимущественно у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции печени клиренс лактата может быть ограничен. Частоту возникновения лактоацидоза можно и следует снизить, устранив другие сопутствующие факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с гипоксией (см. также разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями

Пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)) и митохондриальная наследственная форма диабета и глухоты (mitochondrial inherited diabetes and deafness (MIDD)), применение метформина не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут привести к ухудшению течения заболевания.

В случае появления при применении метформина признаков и симптомов, указывающих на синдром MELAS или MIDD, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку.

При обезвоживании (тяжелая диарея или рвота, лихорадка или снижение потребления жидкости) прием метформина следует временно прекратить и обратиться к медицинскому работнику.

Лекарственные средства, которые могут резко нарушить функцию почек (такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПВП), следует с осторожностью применять у пациентов, получающих метформин.

Пациенты и/или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о риске развития молочнокислого ацидоза. Молочнокислый ацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующей комой. При подозрении на такие симптомы пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться за медицинской помощью. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение рН крови (< 7,35), повышение уровня лактата в плазме (> 5 ммоль/л), увеличение анионного разрыва и соотношения лактат/пируват.

Введение йодсодержащих контрастных средств

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может привести к контраст-индуцированной нефропатии, что вызывает накопление метформина и повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Прием метформина следует прекратить до или во время процедуры визуализации и не возобновлять его прием не менее чем через 48 часов после нее при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции почек

СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Метформин противопоказан пациентам со СКФ < 30 мл/мин, и его следует временно отменить при наличии состояний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующие лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек, приводить к значительным изменениям гемодинамики или подавлять почечный транспорт и увеличивать системную экспозицию метформина, следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции печени

Вилдаглиптин не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до начала лечения превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза.

Контроль уровня печеночных ферментов

При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов обычно не наблюдалось симптомов и клинических осложнений, и функциональные печеночные пробы (ФПП) возвращались к нормальным значениям после прекращения лечения. Перед началом лечения препаратом Гальвиния-М следует провести ФПП для определения их исходного уровня у пациентов. Контроль ФПП следует проводить каждые 3 месяца в течение первого года лечения, а также периодически после этого. Пациенты, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз, нуждаются в повторной оценке функции печени для подтверждения изменения показателей, после чего следует часто проводить ФПП, пока измененные показатели не вернутся к нормальным значениям. При сохраняющемся превышении ВГН показателей АСТ и АЛТ более чем в 3 раза рекомендуется прекратить применение препарата Гальвиния-М. Пациенты, у которых развивается желтуха или другие признаки, указывающие на нарушение функции печени, нуждаются в прекращении лечения препаратом Гальвиния-М.

После прекращения применения препарата Гальвиния-М и нормализации ФПП повторное лечение этим препаратом начинать не следует.

Сердечная недостаточность

Клиническое исследование вилдаглиптина у пациентов с сердечной недостаточностью I–III функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) показало, что лечение вилдаглиптином не было связано с изменением фракции выброса левого желудочка или обострением имеющейся застойной сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Опыт применения вилдаглиптина в клинических исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса NYHA отсутствует, поэтому применять его этим пациентам не следует.

Метформин противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, поэтому препарат Гальвиния-М также противопоказан этим пациентам.

Расстройства со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях вилдаглиптина сообщалось о поражениях кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях животных. Хотя в ходе клинических исследований не было отмечено увеличения частоты поражений кожи, опыт по осложнениям со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом был ограничен. Кроме того, имелись пострегистрационные сообщения о буллезных и эксфолиативных поражениях кожи. Таким образом, при проведении регулярного ухода за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется контроль за нарушениями со стороны кожи, такими как образование пузырей или язв.

Панкреатит

При проведении пострегистрационного наблюдения имели место нежелательные реакции в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита — стойкой сильной боли в животе.

После прекращения лечения вилдаглиптином происходило прекращение проявлений панкреатита. При подозрении на панкреатит следует прекратить прием вилдаглиптина и других потенциально опасных с этой точки зрения препаратов.

Гипогликемия

Гипогликемия обычно не возникает у пациентов, получающих препарат Гальвиния-М, но может возникнуть, если калорийность пищи недостаточна, если физические нагрузки не компенсируются дополнительной калорийностью пищи или при употреблении алкоголя. Лица пожилого возраста, ослабленные или истощенные пациенты, а также лица с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией склонны к гипогликемии. Гипогликемию может быть трудно диагностировать у пожилых людей и пациентов, принимающих бета-блокаторы.

Известно, что производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию. Пациенты, получающие препарат Гальвиния-М в сочетании с сульфонилмочевиной, имеют риск развития гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии целесообразно применение минимальных доз сульфонилмочевины.

Хирургические вмешательства

Поскольку Гальвиния-М содержит метформин, лечение этим препаратом следует прекратить за 48 часов до планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией и не следует возобновлять ранее чем через 48 часов после этого (при условии нормальной функции почек и перорального приема пищи).

Рентгенологические исследования

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при проведении рентгенологических исследований может привести к острому нарушению функции почек. Таким образом, из-за содержания метформина следует прекратить прием препарата Гальвиния-М до или во время такого исследования и возобновить его не ранее чем через 48 часов после исследования и только при условии нормальной функции почек.

Гипоксические состояния

Сердечно-сосудистая недостаточность (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксией, связаны с возникновением лактоацидоза, что может привести к преренальной азотемии. При возникновении таких состояний терапию препаратом Гальвиния-М следует немедленно прекратить.

Влияние алкоголя

Алкоголь потенцирует действие метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя.

Влияние на уровень витамина В12

Метформин, входящий в состав препарата, снижает уровень концентрации витамина В12 примерно у 7 % пациентов. Также снижение может ассоциироваться с анемией. Эти проявления быстро исчезают после прекращения лечения. Рекомендуется ежегодное определение гематологических показателей у пациентов, получающих препарат Гальвиния-М.

Изменения в клиническом состоянии у пациентов с контролируемым сахарным диабетом II типа

Обычно состояние пациентов хорошо контролируется при применении препарата Гальвиния-М, но следует учитывать риск возникновения кетоацидоза или лактоацидоза и при первых отклонениях от нормы немедленно отменить применение препарата и принять соответствующие меры.

Потеря контроля уровня глюкозы

У пациентов со стабилизированным уровнем глюкозы при любом диабетическом режиме может произойти потеря контроля уровня глюкозы при возникновении любых стрессовых ситуаций, таких как лихорадка, травмы, инфекционные заболевания, хирургические вмешательства. При возникновении таких ситуаций следует приостановить применение препарата и контролировать уровень гликемии с помощью инсулина, а после нормализации состояния пациента возобновить применение препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при применении высоких доз вилдаглиптина. Что касается метформина, исследования на животных не показали репродуктивной токсичности. Исследования на животных, проведенные с применением вилдаглиптина и метформина, не выявили признаков тератогенности, однако были отмечены фетотоксические эффекты при токсичных для беременных самок дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Гальвиния-М не следует применять во время беременности.

Период кормления грудью. Исследования на животных показали выделение метформина и вилдаглиптина в молоко. Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин в грудное молоко человека, однако известно, что метформин выделяется в грудное молоко человека в небольшом количестве. Учитывая связанный с метформином потенциальный риск неонатальной гипогликемии и отсутствие данных о влиянии вилдаглиптина, препарат Гальвиния-М не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность. Исследования по влиянию препарата Гальвиния-М на фертильность человека не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводились исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Поэтому больные, у которых может возникнуть головокружение, должны избегать таких опасных видов деятельности.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] ≥ 90 мл/мин)

Дозировку антигипергликемической терапии следует подбирать индивидуально на основе текущего режима лечения, эффективности и переносимости. При применении лекарственного средства Гальвиния-М не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).

Способ применения

Для перорального применения.

Применение лекарственного средства Гальвиния-М можно начинать с дозы 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг дважды в сутки, по одной таблетке утром и вечером.

Для пациентов, состояние которых недостаточно контролируется при применении монотерапии гидрохлоридом метформина в максимальных переносимых дозах.

Начальная доза лекарственного средства Гальвиния-М должна составлять: вилдаглиптина — 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза — 100 мг), метформина — доза, которую пациент уже принимает.

Для пациентов, переходящих с одновременного приема вилдаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов.

Начальная доза лекарственного средства Гальвиния-М должна соответствовать дозам вилдаглиптина и метформина, которые ранее применялись.

Для пациентов, состояние которых недостаточно контролируется при двойной комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Гальвиния-М должна соответствовать дозе вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза — 100 мг) и дозе метформина в соответствии с дозой, которую пациент уже принимает.

При применении в комбинации с сульфонилмочевиной следует рассмотреть необходимость применения меньшей дозы сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии.

Для пациентов, состояние которых недостаточно контролируется при двойной комбинированной терапии инсулином и максимальной переносимой дозой метформина:

Безопасность и эффективность вилдаглиптина и метформина в качестве тройной пероральной терапии в комбинации с тиазолидиндионом не установлены.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Поскольку метформин выводится почками, а у пациентов пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению функции почек, при приеме лекарственного средства Гальвиния-М им требуется регулярный контроль функции почек (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

СКФ следует оценивать до начала применения лекарственных средств, содержащих метформин, и после начала применения — не реже одного раза в год. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста контроль функции почек следует проводить как можно чаще, например каждые 3–6 месяцев.

Общую максимальную суточную дозу следует разделить на 2–3 приема в течение суток. Перед началом применения метформина у пациентов со СКФ ≥ 60 мл/мин следует учитывать факторы, увеличивающие риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»).

Если отсутствует необходимая дозировка вилдаглиптина/гидрохлорида метформина, следует использовать отдельные компоненты вместо комбинации с фиксированной дозой.

СКФ мл/мин	Метформин	Вилдаглиптин
60–89	Максимальная суточная доза — 3 000 мг. При снижении функции почек рекомендуется рассмотреть возможность уменьшения дозы.	Коррекция дозы не требуется.
45–59	Максимальная суточная доза — 2 000 мг Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.	Максимальная суточная доза — 50 мг.
30–44	Максимальная суточная доза — 1 000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.
< 30	Применение метформина противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Гальвиния-М не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых уровни АЛТ или АСТ до начала лечения превышают ВГН более чем в 3 раза (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Дети

Лекарственное средство Гальвиния-М не рекомендуется применять для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Случаи передозировки лекарственного средства не сообщались.

Вилдаглиптин

Информация о передозировке вилдаглиптина ограничена.

Симптомы. При применении препарата в дозе 400 мг были зарегистрированы три случая боли в мышцах и отдельные случаи легкой транзиторной парестезии, лихорадки, отеков и транзиторного повышения уровня липазы. При дозе 600 мг у одного пациента отмечали отек стоп и кистей, значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), которое сопровождалось повышением уровня АСТ, С-реактивного белка и миоглобина. У трех других пациентов этой же дозовой группы наблюдался отек обеих стоп, сопровождавшийся в двух случаях парестезией. После прекращения применения исследуемого препарата все симптомы и изменения лабораторных показателей исчезли.

Лечение. В случае передозировки лекарственное средство следует отменить и обеспечить пациенту симптоматическое и поддерживающее лечение. Вилдаглиптин не подвергается диализу, однако основной гидролитический метаболит вилдаглиптина может быть выведен с помощью гемодиализа.

Метформин

Симптомы. Значительная передозировка метформина (или наличие риска лактоацидоза) может привести к лактоацидозу, требующему неотложной медицинской помощи и лечения в медицинском учреждении.

Лечение

Наиболее эффективной мерой для выведения метформина из организма является гемодиализ. Однако вилдаглиптин не выводится путем гемодиализа, в отличие от его основного метаболита гидролиза (LAY 151). Рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Данные по безопасности были получены в целом от 6 197 пациентов, получавших вилдаглиптин/метформин в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Из этих пациентов 3 698 пациентов получали вилдаглиптин/метформин и 2 499 пациентов получали плацебо/метформин.

Клинические терапевтические исследования комбинации вилдаглиптина с гидрохлоридом метформина не проводились. Однако была продемонстрирована биоэквивалентность комбинации вилдаглиптина/гидрохлорида метформина и одновременно применяемых отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Большинство побочных реакций были легкими и транзиторными и не требовали прекращения лечения.

Связи между побочными реакциями и возрастом, этнической принадлежностью, экспозицией или суточной дозой выявлено не было. Применение вилдаглиптина ассоциируется с риском развития панкреатита. Сообщалось о развитии лактоацидоза после применения метформина, особенно у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в двойных слепых исследованиях в виде монотерапии или в качестве дополнительной терапии, перечислены ниже по системам органов и абсолютной частоте.

Побочные реакции, приведённые в таблице 5, основаны на данных краткой характеристики метформина, доступных в ЕС. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 — < 1/100), редко (≥ 1/10 000 — < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным). В каждом ряду побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших вилдаглиптин и метформин (в виде отдельных компонентов или в виде комбинированного препарата с фиксированной дозой, либо в комбинации с другими гипогликемическими средствами), в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период

Побочные реакции	Частота
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путей	Часто
Назофарингит	Часто
Нарушения со стороны метаболизма и обмена веществ
Гипогликемия	Нечасто
Потеря аппетита	Нечасто
Снижение всасывания витамина B12 и молочнокислый ацидоз	Очень редко*
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение	Часто
Головная боль	Часто
Тремор	Часто
Металлический привкус	Нечасто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Рвота	Часто
Диарея	Часто
Тошнота	Часто
Гастроэзофагеальный рефлюкс	Часто
Метеоризм	Часто
Запор	Часто
Боль в животе, включая верхнюю часть	Часто
Панкреатит	Нечасто
Печеночные и желчные нарушения
Гепатит	Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Гипергидроз	Часто
Зуд	Часто
Высыпания	Часто
Дерматит	Часто
Эритема	Нечасто
Крапивница	Нечасто
Экссудативные и буллезные поражения кожи, включая буллезный пемфигоид	Неизвестно†
Кожный васкулит	Неизвестно†
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия	Часто
Миалгия	Нечасто
Общие нарушения и состояние места введения
Астения	Часто
Утомление	Нечасто
Озноб	Нечасто
Периферические отеки	Нечасто
Исследования
Отклонения от нормы показателей функции печени	Нечасто
* Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших метформин в качестве монотерапии, и не наблюдавшиеся у пациентов, получавших комбинированную терапию вилдаглиптин+метформин в фиксированной дозе. За дополнительной информацией следует обращаться к краткой характеристике лекарственного средства метформин. † На основании послепримаркетингового опыта.

Вилдаглиптин

Печеночная недостаточность

При применении вилдаглиптина сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (включая гепатит). Как правило, в этих случаях нарушения протекали бессимптомно, не имели клинических последствий, а функция печени восстанавливалась после прекращения лечения. По данным контролируемых исследований монотерапии и комбинированной терапии продолжительностью до 24 недель частота повышения уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН (по крайней мере при двух последовательных измерениях или во время последнего визита на лечение) составляла 0,2 %, 0,3 % и 0,2 % при применении вилдаглиптина 50 мг один раз в сутки, вилдаглиптина 50 мг два раза в сутки и всех сравниваемых препаратов соответственно. Эти повышения уровней трансаминаз в целом были бессимптомными, не прогрессировали и не были связаны с холестазом или желтухой.

Ангионевротический отек

При применении вилдаглиптина сообщалось о редких случаях ангионевротического отека; частота была такой же, как и в группе контроля. Более высокая частота случаев ангионевротического отека наблюдалась при применении вилдаглиптина в комбинации с ингибитором АПФ. В основном явления были легкой степени тяжести и исчезали при продолжении лечения вилдаглиптином.

Гипогликемия

Гипогликемия была нечастым явлением при применении вилдаглиптина (0,4 %) в качестве монотерапии в сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии с активным препаратом сравнения или плацебо (0,2 %). О тяжелых или серьезных случаях гипогликемии не сообщалось. При применении вилдаглиптина в дополнение к метформину гипогликемия возникала у 1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении пиоглитазона гипогликемия возникала у 0,6 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении сульфонилмочевины гипогликемия возникала у 1,2 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении сульфонилмочевины и метформина гипогликемия возникала у 5,1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов, принимавших вилдаглиптин в комбинации с инсулином, частота возникновения гипогликемии составляла 14 % в группе вилдаглиптина и 16 % в группе плацебо.

Метформин

Снижение абсорбции витамина В₁₂

Очень редко у пациентов, длительно получавших метформин, наблюдалось снижение абсорбции витамина В₁₂ со снижением его уровня в сыворотке крови. Рекомендуется рассмотреть такую этиологию, если у пациента наблюдается мегалобластная анемия.

Функция печени

Сообщалось об отдельных случаях отклонений в показателях функции печени или исчезновения гепатита после отмены метформина.

Желудочно-кишечные расстройства

Желудочно-кишечные побочные реакции возникают чаще всего в начале терапии и в большинстве случаев проходят спонтанно. Для их предотвращения рекомендуется разделять суточную дозу метформина на два приема во время или после еды. Постепенное увеличение дозы также может улучшить переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

ФАРМАТЕН С.А.

ФАРМАТЕН ИНТЕРНЕШНЛ С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

6, Дервенакион, Паллини Аттики, 15351, Греция

Промышленный парк в префектуре Сапе Родопи, блок № 5, Сапе, 69300, Греция