Galvinia-M

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU GALVINIA-M

Skład:

Substancje czynne: wildagliptyna, chlorowodorek metforminy;

1 tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 850 mg chlorowodorku metforminy, co odpowiada 660 mg metforminy;

1 tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy, co odpowiada 780 mg metforminy;

Substancje pomocnicze: kopowidonon K-28, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

Powłoka filmowa zawierająca: Opadry II Żółty 57U220039 (dla tabletek 50 mg / 850 mg), Opadry II Żółty 57U220040 (dla tabletek 50 mg / 1000 mg): hydroksypropyloceluloza-2910 (E 464), polidekstroza (E 1200), dwutlenek tytanu (E 171), talk (E 553b), tlenek żelaza żółty (E 172), maltodekstryna/dextryna, MCT/kaprylin i kaprynowy.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 50 mg / 850 mg: żółte tabletki owalne, powlekane, z ukośnym brzegiem, z wygrawerowanym oznaczeniem „50” na jednej stronie i „850” na drugiej stronie, długość — 21,6 ± 0,2 mm, szerokość — 8,6 ± 0,2 mm, grubość — 7,4 ± 0,4 mm;

tabletki 50 mg / 1000 mg: ciemnożółte tabletki owalne, powlekane, z ukośnym brzegiem, z wygrawerowanym oznaczeniem „50” na jednej stronie i „1000” na drugiej stronie, długość — 22,0 ± 0,2 mm, szerokość — 9,0 ± 0,2 mm, grubość — 8,1 ± 0,4 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdziaconie cukrzycy. Kombinacja doustnych leków hipoglikemicznych. Kod ATC A10B D08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Galvinia-M to kombinacja dwóch substancji przeciwprzeciw cukrzycy o różnych mechanizmach działania, które poprawiają kontrolę poziomu glukozy u pacjentów z cukrzycą typu II: waloglityptyny, przedstawiciela klasy inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), oraz chlorowodorku metforminy, przedstawiciela klasy biguanidów.

Waloglityptyna, należąca do klasy substancji wzmacniających działanie wysp trzustkowych, jest silnym i selektywnym inhibitorem DPP-4. Metformina działa głównie poprzez zmniejszenie endogennej produkcji glukozy w wątrobie.

Waloglityptyna

Waloglityptyna działa głównie poprzez hamowanie DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za degradację hormonów incretynowych GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (glukoza-zależnego insulino-tropowego polipeptydu). Hamowanie aktywności DPP-4 przez waloglityptynę prowadzi do szybkiego i pełnego wzrostu endogennej koncentracji hormonów incretynowych GLP-1 i GIP po spożyciu posiłku oraz na czczo.

Poprzez zwiększenie endogennej koncentracji tych hormonów incretynowych, waloglityptyna zwiększa wrażliwość komórek β na glukozę, co poprawia zależne od glukozy wydzielanie insuliny. Leczenie pacjentów z cukrzycą typu II waloglityptyną w dawkach od 50 do 100 mg na dobę znacząco poprawiło wskaźniki funkcji komórek β, w tym HOMA-β (model homeostatyczny oceny funkcji komórek β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskazniki wrażliwości komórek β podczas wielokrotnego przeprowadzania testu tolerancji glukozy. U osób bez cukrzycy (z normalnym poziomem glukozy) waloglityptyna nie stymulowała wydzielania insuliny ani nie obniżała poziomu glukozy.

Poprzez zwiększenie stężenia endogenowego GLP-1, waloglityptyna zwiększa wrażliwość komórek α trzustki na glukozę, co prowadzi do zwiększonego wydzielania glukagonu zależnego od glukozy. Wzrost stosunku insuliny do glukagonu podczas hiperglikemii, spowodowany przez zwiększenie stężenia hormonu incretynowego, prowadzi do obniżenia produkcji glukozy w wątrobie na czczo i po posiłku, co skutkuje obniżeniem poziomu glukozy.

Znany efekt zwiększonego stężenia GLP-1 polegający na opóźnieniu opróżniania żołądka nie występuje podczas leczenia waloglityptyną.

Metformina

Metformina jest doustnym lekiem przeciwdiabeticznym z grupy biguanidów, którego działanie hipoglikemizujące opiera się głównie na przezwyciężeniu oporności na insulinę w wątrobie i mięśniach. W obecności insuliny obniża ona zarówno stężenie glukozy w osoczu na czczo, jak i po posiłku. Metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii w monoterapii.

Metformina może powodować obniżenie poziomu glukozy za pomocą trzech mechanizmów:

• Produkcja glukozy w wątrobie odpowiada w znacznym stopniu za hiperglikemię na czczo. Metformina zmniejsza produkcję glukozy w wątrobie, hamując glukoneogenezę i glikogenolizę, co jednocześnie przeciwdziała hiperglikemicznemu działaniu glukagonu. Dzięki temu mechanizmowi metformina obniża hiperglikemię na czczo.
• Utrudnione obwodowe wychwytowanie i magazynowanie glukozy odpowiadają głównie za hiperglikemię poposiłkową. Metformina zwiększa wrażliwość komórek na insulinę, stymulując aktywność receptora tyrozynokinazy insuliny, co sprzyja wychwytowi glukozy na poziomie komórkowym. Metformina zwiększa przepuszczalność wszystkich błonowych transporterów glukozy (GLUT). Ten efekt metforminy jest szczególnie widoczny podczas hiperglikemii. Wewnątrzkomórzna synteza glikogenu zwiększa się poprzez stymulację kluczowego enzymu – glikogen synteazy. Dzięki temu mechanizmowi metformina obniża hiperglikemię po spożyciu posiłku.
• Metformina zmniejsza wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym, co zmniejsza wpływ glukozy po spożyciu posiłku.

U ludzi, niezależnie od wpływu na poziom glukozy, chlorowodorek metforminy wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to w kontrolowanych, średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych w dawkach terapeutycznych: chlorowodorek metforminy obniża poziom całkowitego cholesterolu, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i trójglicerydów.

Ponadto, w niektórych badaniach wykazano, że metformina zwiększa poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Metformina wykazuje również właściwości fibrynolityczne.

Perspektywiczne badanie randomizowane UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) wykazało długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glukozy we krwi u chorych na cukrzycę typu II. Analiza wyników u pacjentów z nadmierną masą ciała, którzy otrzymywali metforminę po niewystarczającej skuteczności samej diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą: grupa metforminy – 29,8 przypadków / 1000 pacjentów-roku, w porównaniu z grupą tylko diety – 43,3 przypadki / 1000 pacjentów-roku, p = 0,0023; w porównaniu z grupami kombinowanymi otrzymującymi sulfonamidy i insulinę jako monoterapię – 40,1 przypadków / 1000 pacjentów-roku, p = 0,0034;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelnych skutków związanych z cukrzycą: metformina – 7,5 przypadków / 1000 pacjentów-roku, dieta – 12,7 przypadków / 1000 pacjentów-roku, p = 0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelności: metformina – 13,5 przypadków / 1000 pacjentów-roku w porównaniu z dietą – 20,6 przypadków / 1000 pacjentów-roku (p = 0,011) oraz w porównaniu z grupami kombinowanymi otrzymującymi sulfonamidy i insulinę jako monoterapię – 18,9 przypadków / 1000 pacjentów-roku (p = 0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego: metformina – 11 przypadków / 1000 pacjentów-roku, dieta – 18 przypadków / 1000 pacjentów-roku (p = 0,01).

Farmakokinetyka.

Waloglityptyna / chlorowodorek metforminy

Wchłanianie

W badaniu bioekwiwalencji leku kombinowanego waloglityptyna/metformina w tabletkach o różnych stężeniach (50 mg / 850 mg i 50 mg / 1000 mg) porównywano z kombinacją oddzielnych leków waloglityptyny i chlorowodorku metforminy w odpowiednich dawkach. Spożycie posiłku nie wpływało na objętość i stopień wchłaniania waloglityptyny – substancji czynnej leku waloglityptyna/metformina. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) i pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) chlorowodorku metforminy po podaniu leku waloglityptyna/metformina w dawce 50 mg / 1000 mg wraz z posiłkiem zmniejszyły się odpowiednio o 26% i 7%, a czas osiągnięcia (Tmax) wydłużył się (z 2,0 do 4,0 godz.).

Poniżej przedstawiono farmakokinetyczne właściwości poszczególnych substancji czynnych leku.

Waloglityptyna

Po doustnym podaniu na czczo waloglityptyna jest szybko wchłaniana, maksymalne stężenia we krwi osiągane są po 1,7 godziny. Spożycie posiłku nieco opóźnia czas osiągnięcia maksymalnych stężeń we krwi do 2,5 godziny, ale nie zmienia całkowitego narażenia (AUC). Podawanie waloglityptyny z posiłkiem prowadziło do zmniejszenia Cmax (o 19%) w porównaniu z podaniem na czczo. Jednak wielkość tych zmian nie ma znaczenia klinicznego, dlatego waloglityptynę można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i bez niego. Biologiczna dostępność wynosi 85%.

Chlorowodorek metforminy

Po doustnym podaniu maksymalne stężenie metforminy osiągane jest po około 2,5 godziny. Zakłada się, że wchłanianie odbywa się głównie w górnych odcinkach przewodu pokarmowego. Biologiczna dostępność chlorowodorku metforminy (tabletki 850 mg) podanego na czczo u zdrowych ochotników wynosi około 50–60%. Jednorazowe podanie dawki 500–2500 mg prowadziło do mniej niż proporcjonalnego wzrostu Cmax, co może wynikać z nasycenia mechanizmu. W standardowych dawkach i trybie przyjmowania metforminy stężenia równowagowe we krwi osiągane są w ciągu 24–48 godzin i zazwyczaj są niższe niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych Cmax nie przekraczało 4 μg/ml nawet przy stosowaniu maksymalnych dawek.

Spożycie posiłku zmniejsza objętość i nieco opóźnia wchłanianie chlorowodorku metforminy, co potwierdza o około 40% niższe średnie Cmax, o 25% niższe AUC oraz wydłużenie Tmax o 35 minut. Kliniczne znaczenie tego zmniejszenia jest nieznane.

Rozkład

Waloglityptyna

Łączenie waloglityptyny z białkami osocza jest niskie (9,3%), waloglityptyna równomiernie rozkłada się między osoczem a erytrocytami. Średni objętościowy rozkład waloglityptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 l, co wskazuje na rozkład pozanaczyniowy.

Chlorowodorek metforminy

Łączenie metforminy z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie we krwi osoczowej i osiągane jest po około tym samym czasie. Erytrocyty prawdopodobnie stanowią wtórne miejsce rozkładu. Średni objętościowy rozkład (Vd) wynosi 63–276 litrów.

Metabolizm

Waloglityptyna

Metabolizm jest główną drogą eliminacji waloglityptyny u ludzi (69% dawki). Główny metabolit LAY151 jest farmakologicznie nieaktywny i jest produktem hydrolizy fragmentu cyjanowego (57% dawki), po którym następuje produkt hydrolizy fragmentu amidowego (4% dawki). Waloglityptyna nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450.

Chlorowodorek metforminy

Metformina wydzielana jest z moczem w niezmienionej postaci. U człowieka metabolity nie zostały zidentyfikowane.

Eliminacja

Waloglityptyna

85% dawki wydzielane jest z moczem, 15% dawki – z kałem. Po doustnym podaniu 23% dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej postaci. Okres półtrwania po doustnym podaniu wynosi około 3 godziny.

Chlorowodorek metforminy

Metformina wydzielana jest z organizmu z moczem w niezmienionej postaci. Klirens nerkowy wynosi > 400 ml/min, czyli jest około 3,5 razy większy niż klirens kreatyniny. Odpowiednio, lek jest głównie wydzielany przez aktywną sekrecję kanalikową. Okres półtrwania końcowego po doustnym podaniu wynosi około 6,5 godziny. Podczas pomiarów w krwi całkowitej okres półtrwania wynosi około 17,6 godziny. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek metformina nie gromadzi się w organizmie przy standardowych dawkach (1500–2000 mg).

Waloglityptyna

Linowość/nielinowość

Cmax i AUC waloglityptyny wzrastały niemal proporcjonalnie do dawki w całym zakresie dawek terapeutycznych.

Płeć

Nie zaobserwowano różnic w parametrach farmakokinetycznych waloglityptyny u zdrowych ochotników męskich i żeńskich.

Wiek

Stężenia we krwi są podwyższone u pacjentów powyżej 70 roku życia, jednak zmiany te nie są uważane za klinicznie istotne.

Niewydolność wątroby

Wpływ waloglityptyny (100 mg) nie był zwiększony po jednorazowej dawce 100 mg u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby wpływ był zwiększony o 22% (68% górnej granicy przedziału ufności).

Niewydolność nerek

W trakcie badań farmakokinetyki AUC waloglityptyny wzrastała średnio 1,4, 1,7 i 2 razy u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny [KK] 50 – < 80 ml/min), umiarkowaną (KK 30 – < 50 ml/min) i ciężką (KK < 30 ml/min) niewydolnością nerek odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. AUC metabolitu LAY151 wzrastała 1,6, 3,2 i 7,3 razy, a metabolitu BQS867 – 1,4, 2,7 i 7,3 razy u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim, średnim i ciężkim stopniu odpowiednio. Niektóre dane dotyczące pacjentów z terminalnym stadium przewlekłej niewydolności nerek (PNN) wskazują na podobieństwo wskaźników w tej grupie do pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. AUC LAY151 u pacjentów z PNN było 6,8 razy wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Wydalenie waloglityptyny podczas hemodializy jest ograniczone (po 4 godzinach od jednorazowego podania wynosi 3% przy czasie trwania procedury przekraczającym 3–4 godziny).

Wpływ metforminy: u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co wydłuża okres półtrwania i zwiększa ryzyko gromadzenia się leku.

Grupy etniczne

Ograniczone dane wskazują na brak wpływu przynależności etnicznej na farmakokinetykę waloglityptyny.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Preparat leczniczy Galvinia-M jest wskazany jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli poziomu glukozy u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II:

• u których kontrola poziomu glukozy za pomocą samego chlorku metforminy jest niewystarczająca;
• którzy są już leczeni kombinacją wildagliptyny i chlorku metforminy w postaci oddzielnych leków;
• w kombinacji z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, jeśli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli poziomu glukozy (dane dotyczące różnych kombinacji patrz w rozdziałach „Właściwości farmakologiczne”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na wildagliptynę lub chlorek metforminy lub którykolwiek z innych składników preparatu;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mlekowa, ketoza cukrzycowa);
• przedkomę cukrzycową;
• niewydolność nerek lub zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”);
• ostre stany, które mogą wpływać na funkcję nerek, takie jak odwodnienie, ciężka infekcja, wstrząs, podanie wewnątrznaczyniowe jodowych środków kontrastowych;
• ostre lub przewlekłe choroby, które mogą prowadzić do hipoksji tkanek, takie jak niewydolność serca lub oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• zaburzenia funkcji wątroby (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, „Sposób stosowania”, „Działania niepożądane”);
• ostra alkoholowa intoksykacja, alkoholizm;
• okres karmienia piersią (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Oficjalnych badań interakcji lekowych preparatu wildagliptyny z metforminą nie przeprowadzono. Poniżej przedstawiono informacje o oddziaływaniach substancji czynnych wildagliptyny i metforminy oddzielnie.

Wildagliptyna

Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymów cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów układu CYP 450, mało prawdopodobne jest, że wildagliptyna będzie oddziaływać z substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów przy jednoczesnym stosowaniu.

Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z doustnymi lekami przeciwdiabetycznymi – pioglitazonem, metforminą i gliburynam – w połączeniu z wildagliptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.

Badania interakcji lekowej z dystalidyną (substrat białka glikoproteiny P) i warfaryną (substrat CYP2C9) wśród zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu z wildagliptyną.

Badania interakcji leków prowadzone wśród zdrowych ochotników z udziałem amlodypiny, ramiprilu, walzartanu i simwastatyny nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym stosowaniu z wildagliptyną. Jednakże nie zostało to potwierdzone w populacji docelowej.

Połączenie z inhibitorami ACE

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE może występować zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Tak jak w przypadku innych doustnych leków przeciwdiabetycznych, efekt hipoglikemizujący wildagliptyny może być obniżony przez niektóre substancje czynne, w tym tiazydy, kortykosteroidy, leki tarczycy i sympatykomimetyki.

Chlorek metforminy

Alkohol. W przypadku ostrych zatruc alkoholem u pacjentów przyjmujących metforminę istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej, szczególnie po głodówce lub niedożywieniu, a także w przypadku zaburzeń funkcji wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod. Przyjmowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie zabiegu wizualizacji i nie wznawiać co najmniej przez 48 godzin po jego zakończeniu, pod warunkiem że funkcja nerek została ponownie oceniona i uznana za stabilną (patrz rozdziały „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Kombinacje wymagające zachowania ostrożności podczas stosowania

Niektóre leki mogą negatywnie wpływać na funkcję nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej, np. leki przeciwbólowe niesteroidowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe. W przypadku przepisywania lub stosowania takich leków w połączeniu z metforminą konieczna jest staranna kontrola funkcji nerek.

Glikokortykosteroidy, agonisty beta-2 i diuretyki mają wewnętrzną aktywność hiperglikemizującą. Pacjenta należy poinformować i częściej kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby może być konieczna korekta dawki leku Galvinia-M podczas terapii towarzyszącej i po jej zakończeniu.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) mogą obniżać poziom glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę leku przeciwhiperglikemicznego należy skorygować podczas terapii innym lekiem i po jego odstawieniu.

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na ogólne nerkowe systemy transportowe kanalików uczestniczące w wydalaniu metforminy (np. inhibitory organicznego transportera kationowego-2 [OCT2] / inhibitory wieloskładnikowego wydzielania leków i toksyn [MATE], takie jak ranolazyna, wandetanib, dolutegravir i cyklosporyna), może zwiększyć ekspozycję systemową na metforminę.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Galvinia-M nie zastępuje insuliny u pacjentów uzależnionych od insuliny. Leku nie należy stosować pacjentom z cukrzycą typu I.

Laktoacydoza

Laktoacydoza — bardzo rzadkie (3 przypadki na 100 000 osobo-lat), jednak poważne powikłanie metaboliczne, charakteryzujące się wysoką śmiertelnością, które może wystąpić przy nagłym pogorszeniu funkcji nerek, chorobach układu sercowo-naczyniowego i oddechowego lub sepsie. Może wynikać z gromadzenia się metforminy. Przypadki laktoacydozy u pacjentów przyjmujących metforminę występowały głównie u chorych na cukrzycę z ciężką niewydolnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby klirens laktażu może być ograniczony. Częstość występowania laktoacydozy można i należy zmniejszyć, eliminując inne współistniejące czynniki ryzyka, takie jak źle kontrolowana cukrzyca, ketozoza, długotrwałe głodzenie, nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby oraz każdy stan związany z hipoksją (patrz także sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Pacjenci z rozpoznaną lub podejrzaną chorobą mitochondrialną

Pacjentom z rozpoznaną chorobą mitochondrialną, taką jak mitochondrialna encefalopatia z kwasem mlekowym i epizodami przypominającymi udar (syndrom MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)) oraz mitochondrialna dziedziczna cukrzyca i głuchota (mitochondrial inherited diabetes and deafness (MIDD)), nie zaleca się stosowania metforminy ze względu na ryzyko nasilenia się kwasicy mlekowej i powikłań neurologicznych, które mogą nasilić przebieg choroby.

W przypadku wystąpienia objawów i objawów sugerujących syndrom MELAS lub MIDD po zastosowaniu metforminy, leczenie metforminą należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszone spożycie płynów) należy tymczasowo przerwać przyjmowanie metforminy i skontaktować się z pracownikiem medycznym.

Lekami, które mogą gwałtownie zaburzyć funkcję nerek (takimi jak leki przeciw nadciśnieniu, diuretyki i leki przeciwwzapalne niesteroidowe), należy ostrożnie rozpoczynać leczenie pacjentów przyjmujących metforminę.

Pacjentów i/lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju kwasicy mlekowej. Kwasica mlekowa charakteryzuje się oddechem typu Kussmala, bólem brzucha, skurczami mięśni, osłabieniem i hipotermią, a następnie śpiączką. W przypadku podejrzenia takich objawów pacjent powinien natychmiast przerwać przyjmowanie metforminy i skontaktować się z lekarzem. Diagnostycznymi parametrami laboratoryjnymi są obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia laktażu w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie lukę anionowej i stosunku laktaż/piruwian.

Podawanie jodowych środków kontrastowych

Wewnątrznaczyniowe podawanie jodowych środków kontrastowych może prowadzić do nefropatii kontrastowej, co powoduje gromadzenie się metforminy i zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej. Przyjmowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie zabiegu wizualizacji i nie wznawiać jej co najmniej przez 48 godzin po zabiegu, pod warunkiem że funkcja nerek została ponownie oceniona i uznana za stabilną (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Zaburzenia funkcji nerek

eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w przypadku stanów, które wpływają na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leków współistniejących, które mogą wpływać na funkcję nerek, powodować istotne zmiany hemodynamiki lub hamować transport nerkowy i zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na metforminę, należy stosować ostrożnie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Wydagliptynę nie należy stosować w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, w tym u pacjentów, u których poziom alaninotransaminazy (ALT) lub asparaginianotransaminazy (AST) przed rozpoczęciem leczenia przekracza górny limit normy (GLN) więcej niż 3-krotnie.

Kontrola poziomu enzymów wątrobowych

Podczas stosowania wydagliptyny odnotowano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji wątroby (w tym zapalenia wątroby). W tych przypadkach pacjenci zazwyczaj nie wykazywali objawów ani powikłań klinicznych, a funkcjonalne próby wątroby (FPW) wróciły do normy po przerwaniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Galvinia-M należy wykonać FPW w celu ustalenia poziomu wyjściowego u pacjentów. Kontrolę FPW należy przeprowadzać co 3 miesiące przez pierwszy rok leczenia, a następnie okresowo po tym czasie. Pacjentów, u których stwierdzono podwyższenie poziomu transaminaz, należy ponownie ocenić pod kątem funkcji wątroby w celu potwierdzenia zmiany parametrów, a następnie często wykonywać FPW, aż do powrotu zmienionych parametrów do normy. W przypadku utrzymującego się przekroczenia GLN parametrów AST i ALT więcej niż 3-krotnie zaleca się przerwanie stosowania leku Galvinia-M. Pacjentów, u których rozwija się żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia funkcji wątroby, należy odstawić lek Galvinia-M.

Po przerwaniu stosowania leku Galvinia-M i normalizacji FPW nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.

Niewydolność serca

Badanie kliniczne wydagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca klasy funkcyjnej I–III według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) wykazało, że leczenie wydagliptyną nie było związane ze zmianą frakcji wyrzutu lewej komory ani z nasileniem istniejącej niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Brak doświadczenia w stosowaniu wydagliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca klasy funkcyjnej III–IV według klasyfikacji NYHA, dlatego nie należy jej stosować tym pacjentom.

Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z niewydolnością serca, dlatego lek Galvinia-M jest również przeciwwskazany tym pacjentom.

Zaburzenia skóry

W badaniach toksykologicznych przedklinicznych wydagliptyny opisano uszkodzenia skóry, w tym pęcherze i owrzodzenia kończyn u zwierząt. Chociaż w trakcie badań klinicznych nie odnotowano zwiększonej częstości uszkodzeń skóry, doświadczenie dotyczące powikłań skórnych u pacjentów z cukrzycą było ograniczone. Ponadto miały miejsce zgłoszenia po rejestracji dotyczące buloznych i eksfoliatywnych uszkodzeń skóry. W związku z tym podczas regularnej opieki nad pacjentami z cukrzycą zaleca się kontrolę zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń.

Zapalenie trzustki

W trakcie obserwacji po rejestracji wystąpiły niepożądane reakcje w postaci ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki — trwałym silnym bólu brzucha.

Po przerwaniu leczenia wydagliptyną ustępowały objawy zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać przyjmowanie wydagliptyny i innych potencjalnie niebezpiecznych z tego punktu widzenia leków.

Hipoglikemia

Hipoglikemia zazwyczaj nie występuje u pacjentów przyjmujących lek Galvinia-M, ale może wystąpić, gdy wartość kaloryczna diety jest niewystarczająca, gdy obciążenie fizyczne nie jest kompensowane dodatkową wartością kaloryczną diety lub przy spożyciu alkoholu. Osoby starsze, osłabione lub wyczerpane pacjenci, a także osoby z niewydolnością nadnerczy lub przysadki lub z zatruciem alkoholowym są narażone na hipoglikemię. Hipoglikemii może być trudno diagnozować u osób starszych i pacjentów przyjmujących beta-blokery.

Wiadomo, że pochodne sulfonowe powodują hipoglikemię. Pacjenci przyjmujący lek Galvinia-M w połączeniu z pochodną sulfonową są narażeni na ryzyko hipoglikemii. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju hipoglikemii zaleca się stosowanie najniższych dawek pochodnej sulfonowej.

Zabiegi chirurgiczne

Ponieważ Galvinia-M zawiera metforminę, leczenie tym lekiem należy przerwać 48 godzin przed planowanym zabiegiem chirurgicznym z zastosowaniem znieczulenia ogólnego, podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego i nie należy wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach od zabiegu (pod warunkiem prawidłowej funkcji nerek i możliwości doustnego spożywania pokarmu).

Badania rentgenowskie

Wewnątrznaczyniowe podawanie środków kontrastowych zawierających jod podczas badań rentgenowskich może prowadzić do ostrego zaburzenia funkcji nerek. W związku z zawartością metforminy należy przerwać przyjmowanie leku Galvinia-M przed lub w trakcie takiego badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania i tylko pod warunkiem prawidłowej funkcji nerek.

Stany hipoksjowe

Niewydolność sercowo-naczyniowa (wstrząs), ostra niewydolność serca, ostry zawał mięśnia sercowego i inne stany charakteryzujące się hipoksją są związane z rozwojem laktoacydozy, co może prowadzić do azotemii przednerkowej. W przypadku wystąpienia takich stanów należy natychmiast przerwać leczenie lekiem Galvinia-M.

Wpływ alkoholu

Alkohol potęguje działanie metforminy na metabolizm laktażu. Pacjentów należy ostrzec przed nadmiernym spożyciem alkoholu.

Wpływ na poziom witaminy B12

Metformina, która wchodzi w skład leku, obniża stężenie witaminy B12 u około 7% pacjentów. Obniżenie to może być również związane z anemią. Te objawy szybko ustępują po przerwaniu leczenia. Zaleca się coroczne oznaczanie parametrów hematologicznych u pacjentów przyjmujących lek Galvinia-M.

Zmiany w stanie klinicznym u pacjentów z dobrze kontrolowaną cukrzycą typu II

Stan pacjentów jest zazwyczaj dobrze kontrolowany podczas stosowania leku Galvinia-M, jednak należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kwasicy ketonowej lub laktoacydozy i natychmiast odstawić lek oraz podjąć odpowiednie działania przy pierwszych odchyleniach od normy.

Utrata kontroli poziomu glukozy

U pacjentów ze stabilnym poziomem glukozy w ramach każdego reżimu leczenia cukrzycy może dojść do utraty kontroli poziomu glukozy w przypadku wystąpienia jakichkolwiek sytuacji stresowych, takich jak gorączka, urazy, choroby zakaźne, zabiegi chirurgiczne. W przypadku wystąpienia takich sytuacji należy tymczasowo przerwać stosowanie leku i kontrolować poziom glikemii za pomocą insuliny, a po normalizacji stanu pacjenta wznowić stosowanie leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek wydagliptyny. W przypadku metforminy badania na zwierzętach nie wykazały toksyczności reprodukcyjnej. Badania na zwierzętach przeprowadzone z wydagliptyną i metforminą nie wykazały cech teratogennych, ale zaobserwowano efekty fetotoksyczne przy dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Galvinia-M nie powinno się stosować w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią. Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie metforminy i wydagliptyny w mleko. Nie wiadomo, czy wydagliptyna wydziela się w mleko matki, ale wiadomo, że metformina wydziela się w mleko matki w niewielkich ilościach. Biorąc pod uwagę związane z metforminą potencjalne ryzyko hipoglikemii noworodkowej oraz brak danych dotyczących wpływu wydagliptyny, leku Galvinia-M nie powinno się stosować kobietom w okresie karmienia piersią.

Niepłodność. Badania dotyczące wpływu leku Galvinia-M na płodność człowieka nie były przeprowadzane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Dlatego chorzy, u których może wystąpić zawroty głowy, powinni unikać takich niebezpiecznych rodzajów działalności.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie

Dorośli pacjenci z normalną czynnością nerek (GFR [szybkość filtracji kłębuszkowej] ≥ 90 ml/min)

Dawkowanie leczenia przeciwhiperglikemicznego należy dobierać indywidualnie, uwzględniając aktualny schemat terapii, skuteczność i tolerancję. Podczas stosowania leku Galvinia-M nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki wiedaglityptyny (100 mg).

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Lek Galvinia-M można rozpoczynać w dawce 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg dwa razy dziennie, po jednej tabletce rano i wieczorem.

Dla pacjentów, u których stan nie jest odpowiednio kontrolowany podczas monoterapii chlorkiem metforminy w maksymalnych dawkach dobrze tolerowanych.

Początkowa dawka leku Galvinia-M powinna wynosić: wiedaglityptyny – 50 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dzienna – 100 mg), metforminy – dawka, którą pacjent już przyjmuje.

Dla pacjentów przechodzących z jednoczesnego stosowania wiedaglityptyny i metforminy jako oddzielnych leków.

Początkowa dawka leku Galvinia-M powinna odpowiadać dawkom wiedaglityptyny i metforminy, które były stosowane wcześniej.

Dla pacjentów, u których stan nie jest odpowiednio kontrolowany podczas podwójnej terapii skojarzonej z metforminą i sulfonylomocznikiem.

Zalecana dawka leku Galvinia-M powinna odpowiadać dawce wiedaglityptyny wynoszącej 50 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dzienna – 100 mg) oraz dawce metforminy odpowiadającej dawce, którą pacjent już przyjmuje.

Podczas stosowania w połączeniu ze związkami sulfonylomocznikowymi należy rozważyć potrzebę zastosowania niższej dawki związku sulfonylomocznikowego w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii.

Dla pacjentów, u których stan nie jest odpowiednio kontrolowany podczas podwójnej terapii skojarzonej z insuliną i maksymalną dawką metforminy dobrze tolerowaną:

Zalecana dawka leku Galvinia-M powinna odpowiadać dawce wiedaglityptyny wynoszącej 50 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dzienna – 100 mg) oraz dawce metforminy odpowiadającej dawce, którą pacjent już przyjmuje.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wiedaglityptyny i metforminy jako trójskładnikowej terapii doustnej w połączeniu z tiazolidynodynonem nie zostały ustalone.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia)

Ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a pacjenci w wieku podeszłym mają tendencję do obniżenia czynności nerek, wymaga się regularnego monitorowania czynności nerek podczas stosowania leku Galvinia-M (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

GFR należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania leków zawierających metforminę oraz po rozpoczęciu stosowania co najmniej raz do roku. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u pacjentów w wieku podeszłym należy przeprowadzać dokładne monitorowanie czynności nerek jak najczęściej, np. co 3–6 miesięcy.

Całkowitą maksymalną dawkę dzienną należy podzielić na 2–3 dawki w ciągu doby. Przed rozpoczęciem stosowania metforminy u pacjentów z GFR ≥ 60 ml/min należy rozważyć czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jeśli nie ma dostępnej odpowiedniej dawki wiedaglityptyny / chlorku metforminy, należy stosować oddzielne składniki zamiast kombinacji o stałej dawce.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Galvinia-M nie powinno się stosować w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, w tym u pacjentów, u których poziomy ALT lub AST przed rozpoczęciem leczenia przekraczają WGN więcej niż 3 razy (patrz punkty «Przeciwwskazania», «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem», «Efekty uboczne»).

Dzieci.

Lek Galvinia-M nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia). Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci i młodzieży. Brak danych.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania leku.

Widagliptyna

Informacje dotyczące przedawkowania widagliptyny są ograniczone.

Objawy. Po podaniu leku w dawce 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnej przejściowej parestezji, gorączki, obrzęków i przejściowego wzrostu poziomu lipazy. W dawce 600 mg u jednego pacjenta zaobserwowano obrzęk stóp i rąk, znaczny wzrost poziomu kreatynofosfokinazy (CK), towarzyszący wzrostowi poziomu AST, białka C-reaktywnego i mioglobinu. U trzech innych pacjentów z tej samej grupy dawkowej wystąpił obrzęk obu stóp, towarzyszący parestezji w dwóch przypadkach. Po zaprzestaniu stosowania badanego leku wszystkie objawy i zmiany w badaniach laboratoryjnych ustąpiły.

Leczenie. W przypadku przedawkowania lek należy odstawić i zapewnić pacjentowi leczenie objawowe i wspierające. Widagliptyna nie poddaje się dializacji, ale główny metabolit hydrolizy widagliptyny może być usuwany za pomocą hemodializy.

Metformina

Objawy. Znaczne przedawkowanie metforminy (lub istniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może prowadzić do kwasicy mleczanowej, wymagającej natychmiastowej pomocy medycznej i leczenia w placówce medycznej.

Leczenie

Najskuteczniejszą metodą usuwania metforminy z organizmu jest hemodializa. Jednak widagliptyna nie jest usuwana metodą hemodializy, w przeciwieństwie do jej głównego metabolitu hydrolizy (LAY 151). Zalecane jest leczenie wspierające.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą łącznie od 6 197 pacjentów otrzymujących w sytuacji randomizowanych badań kontrolowanych placebo witagliptynę/metforminę. Spośród tych pacjentów 3 698 otrzymywało witagliptynę/metforminę, a 2 499 otrzymywało placebo/metforminę.

Nie przeprowadzono badań klinicznych terapeutycznych witagliptyny/metforminy chlorowodorkowej. Jednak wykazano bioekwiwalentność kombinacji witagliptyny/metforminy chlorowodorkowej oraz jednoczesnego stosowania oddzielnych leków witagliptyny i metforminy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Większość działań niepożądanych była łagodna i przejściowa oraz nie wymagała przerwania leczenia.

Nie stwierdzono związku między działaniami niepożądanymi a wiekiem, pochodzeniem etnicznym, ekspozycją czy dawką dobową. Stosowanie witagliptyny wiąże się z ryzykiem rozwoju zapalenia trzustki. Po stosowaniu metforminy zgłaszano kwasocę mlecznicową, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Lista działań niepożądanych

Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów otrzymujących witagliptynę w badaniach podwójnie ślepych jako monoterapię lub terapię uzupełniającą wymieniono poniżej według układów narządów i częstości występowania.

Działania niepożądane wymienione w tabeli 5 oparte są na danych z charakterystyki produktu metforminy dostępnej w UE. Częstość działań niepożądanych sklasyfikowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 — < 1/10), rzadko (≥ 1/1 000 — < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 — < 1/1 000), nieznane (nie może być oszacowane na podstawie dostępnych danych). W każdym wierszu działania niepożądane są wymienione według malejącego nasilenia.

Tabela 1. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących witagliptynę i metforminę (jako składniki pojedyncze lub w postaci leku kombinowanego o stałej dawce lub w kombinacji z innymi lekami przeciwcukrzycowymi) w badaniach klinicznych oraz w okresie posprzedażowym

Wipaglityna

Niewydolność wątroby

Rzadkie przypadki zaburzeń funkcji wątroby (w tym zapalenia wątroby) zgłaszano podczas stosowania wipaglityny. W tych przypadkach zaburzenia były zazwyczaj bezobjawowe i nie prowadziły do konsekwencji klinicznych, a funkcja wątroby wracała do normy po zaprzestaniu leczenia. W wyniku kontrolowanych badań monoterapii i terapii wspomagającej trwającej do 24 tygodni częstość wzrostu stężenia ALT lub AST ≥ 3 × GGN (przy co najmniej dwóch kolejnych pomiarach lub podczas ostatniej wizyty w trakcie leczenia) wynosiła 0,2 %, 0,3 % i 0,2 % odpowiednio przy stosowaniu wipaglityny 50 mg raz dziennie, wipaglityny 50 mg dwa razy dziennie oraz wszystkich leków porównawczych. Wzrosty stężeń transaminaz były ogólnie bezobjawowe, nie postępowały i nie były związane z cholestazą ani żółtaczką.

Obrzęk naczynioruchowy

Zgłoszono rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania wipaglityny – częstość była taka sama jak w grupie kontrolnej. Częstsze przypadki obrzęku naczynioruchowego obserwowano podczas stosowania wipaglityny w połączeniu z inhibitorem ACE. Zjawiska te były głównie łagodnego nasilenia i ustępowały przy kontynuowaniu leczenia wipaglityną.

Hipoglikemia

Hipoglikemia występowała rzadko podczas stosowania wipaglityny (0,4 %) jako monoterapii w porównawczych, kontrolowanych badaniach monoterapii z aktywnym porównawczym lekiem lub placebo (0,2 %). Nie zgłaszano przypadków ciężkiej ani poważnej hipoglikemii. Podczas stosowania wipaglityny jako uzupełnienia do metforminy hipoglikemia występowała u 1 % pacjentów przyjmujących wipaglitynę i u 0,4 % pacjentów przyjmujących placebo. Podczas dodania pioglitazonu hipoglikemia występowała u 0,6 % pacjentów przyjmujących wipaglitynę i u 1,9 % pacjentów przyjmujących placebo. Podczas dodania sulfonemocznego hipoglikemia występowała u 1,2 % pacjentów przyjmujących wipaglitynę i u 0,6 % pacjentów przyjmujących placebo. Podczas dodania sulfonemocznego i metforminy hipoglikemia występowała u 5,1 % pacjentów przyjmujących wipaglitynę i u 1,9 % pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących wipaglitynę w połączeniu z insuliną częstość występowania hipoglikemii wynosiła 14 % w grupie wipaglityny i 16 % w grupie placebo.

Metformina

Zaburzona absorpcja witaminy B12

Bardzo rzadko obserwowano zaburzoną absorpcję witaminy B12 z obniżeniem jej stężenia w surowicy krwi u pacjentów leczonych metforminą przez dłuższy okres czasu. W przypadku wystąpienia u pacjenta anemii megaloblastycznej należy rozważyć taką etiologię.

Funkcja wątroby

Zgłoszono pojedyncze przypadki odchyleń wskazań funkcji wątroby lub ustąpienia zapalenia wątroby po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Zaburzenia przewodu pokarmowego jako działania niepożądane występują najczęściej na początku terapii i w większości przypadków ustępują spontanicznie. Aby zapobiec tym zjawiskom, zaleca się podzielenie dobowej dawki metforminy na dwie dawki podawane podczas lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może również poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blistrze, 3 lub 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

FARMATEN S.A.

FARMATEN INTERNATIONAL S.A.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

6, Derwenakion, Pallini Attiki, 15351, Grecja

Park Przemysłowy w prefekturze Sape Rodopi, blok nr 5, Sape, 69300, Grecja