Galvignia-M

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE GALVINIA-M (GALVINIA-M)

Composizione:

Principi attivi: vildagliptin, cloridrato di metformina;

1 compressa rivestita con film contiene 50 mg di vildagliptin e 850 mg di cloridrato di metformina, corrispondente a 660 mg di metformina;

1 compressa rivestita con film contiene 50 mg di vildagliptin e 1000 mg di cloridrato di metformina, corrispondente a 780 mg di metformina;

Eccipienti: copovidone K-28, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno contenente: Opadry II Giallo 57U220039 (per compresse 50 mg / 850 mg), Opadry II Giallo 57U220040 (per compresse 50 mg / 1000 mg): ipromellosa-2910 (E 464), politrossido (E 1200), biossido di titanio (E 171), talco (E 553b), ossido di ferro giallo (E 172), maltodestrina/destrina, MCT/caprillina e caprina.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse 50 mg / 850 mg: compressa ovale gialla rivestita con film, con bordo smussato, incisa con «50» su un lato e «850» sull'altro, lunghezza — 21,6 ± 0,2 mm, larghezza — 8,6 ± 0,2 mm, spessore — 7,4 ± 0,4 mm;

compresse 50 mg / 1000 mg: compressa ovale scuro-gialla rivestita con film, con bordo smussato, incisa con «50» su un lato e «1000» sull'altro, lunghezza — 22,0 ± 0,2 mm, larghezza — 9,0 ± 0,2 mm, spessore — 8,1 ± 0,4 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antidiabetici. Combinazione di ipoglicemizzanti orali. Codice ATC A10B D08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Galvignia-M è una combinazione di due sostanze antidiabetiche con meccanismi d'azione diversi che migliorano il controllo del glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2: vildagliptina, appartenente alla classe degli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), e cloridrato di metformina, appartenente alla classe delle biguanidi.

La vildagliptina, appartenente alla classe delle sostanze che potenziano la funzione dell'apparato insulare del pancreas, è un inibitore potente e selettivo della DPP-4. La metformina agisce principalmente riducendo la produzione endogena di glucosio nel fegato.

Vildagliptina

La vildagliptina agisce principalmente inibendo la DPP-4, un enzima responsabile della degradazione degli ormoni incretinici GLP-1 (peptide simile al glucagone-1) e GIP (polipeptide insulinotropo dipendente dal glucosio). L'inibizione dell'attività della DPP-4 da parte della vildagliptina determina un rapido e completo aumento dei livelli endogeni degli ormoni incretinici GLP-1 e GIP dopo l'assunzione di cibo e a digiuno.

Aumentando i livelli endogeni di questi ormoni incretinici, la vildagliptina aumenta la sensibilità delle cellule beta al glucosio, migliorando così il rilascio di insulina dipendente dal glucosio. Il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2 con vildagliptina alle dosi da 50 a 100 mg al giorno ha migliorato significativamente i marcatori della funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (modello omeostatico per la valutazione della funzione delle cellule beta), il rapporto proinsulina/insulina e i parametri di sensibilità delle cellule beta durante test di tolleranza orale al glucosio ripetuti. In soggetti senza diabete (con normale livello di glucosio) la vildagliptina non stimola la secrezione di insulina né riduce i livelli di glucosio.

Aumentando i livelli endogeni di GLP-1, la vildagliptina aumenta la sensibilità delle cellule alfa del pancreas al glucosio, aumentando così la secrezione di glucagone in risposta al glucosio. L'aumento del rapporto insulina/glucagone durante l'iperglicemia, mediato dall'ormone incretinico, determina una riduzione della produzione di glucosio nel fegato a digiuno e dopo i pasti, portando a una riduzione dei livelli di glucosio.

L'effetto noto dell'aumento dei livelli di GLP-1 con ritardo dello svuotamento gastrico non si osserva durante il trattamento con vildagliptina.

Metformina

La metformina è un agente antidiabetico orale appartenente alla classe delle biguanidi, il cui effetto ipoglicemizzante si basa principalmente sul superamento della resistenza all'insulina nel fegato e nei muscoli. In presenza di insulina, riduce sia il livello basale che quello postprandiale di glucosio nel plasma. La metformina non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia quando usata in monoterapia.

La metformina può ridurre i livelli di glucosio attraverso tre meccanismi:

• La produzione di glucosio nel fegato è in gran parte responsabile dell'iperglicemia a digiuno. La metformina riduce la produzione epatica di glucosio, inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi, contrastando così simultaneamente l'effetto iperglicemizzante del glucagone. Attraverso questo meccanismo, la metformina riduce l'iperglicemia a digiuno.
• Il ridotto assorbimento periferico e accumulo di glucosio sono principalmente responsabili dell'iperglicemia postprandiale. La metformina aumenta la sensibilità cellulare all'insulina, stimolando l'attività della tirosina chinasi dei recettori dell'insulina, favorendo così l'assorbimento cellulare del glucosio. La metformina aumenta la permeabilità di tutti i trasportatori di glucosio (GLUT) delle membrane cellulari. Questo effetto della metformina è particolarmente evidente in caso di iperglicemia. La sintesi intracellulare di glicogeno aumenta grazie alla stimolazione dell'enzima chiave, la glicogeno sintasi. Attraverso questo meccanismo, la metformina riduce l'iperglicemia postprandiale.
• La metformina riduce l'assorbimento del glucosio nell'apparato gastrointestinale, attenuando così l'impatto del glucosio dopo i pasti.

Negli esseri umani, indipendentemente dagli effetti sulla glicemia, il cloridrato di metformina ha un effetto favorevole sul metabolismo lipidico. Questo è stato dimostrato per dosi terapeutiche in studi clinici controllati di media o lunga durata: il cloridrato di metformina riduce i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi.

Inoltre, in alcuni studi è stato dimostrato che la metformina aumenta i livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL). La metformina mostra anche proprietà fibrinolitiche.

Uno studio prospettico randomizzato, lo UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), ha dimostrato i vantaggi a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2. L'analisi dei risultati in pazienti con sovrappeso che hanno ricevuto metformina dopo insufficiente efficacia della sola dieta ha mostrato:

• una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza correlata al diabete nel gruppo metformina (29,8 casi / 1000 pazienti-anno) rispetto al gruppo con sola dieta (43,3 casi / 1000 pazienti-anno), p = 0,0023, e rispetto ai gruppi combinati trattati con sulfoniluree e insulina in monoterapia (40,1 casi / 1000 pazienti-anno), p = 0,0034;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina — 7,5 casi / 1000 pazienti-anno, sola dieta — 12,7 casi / 1000 pazienti-anno, p = 0,017;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale: metformina — 13,5 casi / 1000 pazienti-anno rispetto alla sola dieta — 20,6 casi / 1000 pazienti-anno (p = 0,011) e rispetto ai gruppi combinati trattati con sulfoniluree e insulina in monoterapia — 18,9 casi / 1000 pazienti-anno (p = 0,021);
• una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina — 11 casi / 1000 pazienti-anno, sola dieta — 18 casi / 1000 pazienti-anno (p = 0,01).

Farmacocinetica.

Vildagliptina / cloridrato di metformina

Assorbimento

In uno studio di bioequivalenza, il farmaco combinato vildagliptina/metformina in compresse di diverse concentrazioni (50 mg / 850 mg e 50 mg / 1000 mg) è stato confrontato con la combinazione di farmaci singoli vildagliptina e cloridrato di metformina alle corrispondenti dosi. L'assunzione di cibo non ha influenzato l'entità e il grado di assorbimento della vildagliptina — principio attivo del farmaco vildagliptina/metformina. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del cloridrato di metformina dopo assunzione del farmaco vildagliptina/metformina alla dose di 50 mg / 1000 mg con cibo sono diminuite rispettivamente del 26% e del 7%, mentre il tempo per raggiungere il picco (Tmax) è aumentato (da 2,0 a 4,0 ore).

Di seguito sono riportate le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi del medicinale.

Vildagliptina

Dopo somministrazione orale a digiuno, la vildagliptina viene rapidamente assorbita, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte in 1,7 ore. L'assunzione di cibo ritarda leggermente il tempo per raggiungere le concentrazioni di picco nel plasma a 2,5 ore, ma non modifica l'esposizione totale (AUC). L'assunzione di vildagliptina con cibo determina una riduzione della Cmax (del 19%) rispetto all'assunzione a digiuno. Tuttavia, l'entità di queste variazioni non è clinicamente rilevante, pertanto la vildagliptina può essere assunta sia con che senza cibo. La biodisponibilità assoluta è dell'85%.

Cloridrato di metformina

Dopo somministrazione orale, la Cmax viene raggiunta approssimativamente dopo 2,5 ore. Si ritiene che l'assorbimento avvenga principalmente nei segmenti superiori dell'apparato gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta del cloridrato di metformina (compresse da 850 mg), assunto a digiuno, è di circa il 50-60% in volontari sani. L'assunzione orale di una dose singola di 500–2500 mg determina un aumento meno che proporzionale della Cmax, probabilmente a causa di un meccanismo di saturazione. Con dosaggi e schemi di somministrazione abituali, le concentrazioni plasmatiche di equilibrio vengono raggiunte entro 24–48 ore e sono generalmente inferiori a 1 µg/ml. In studi clinici controllati, la Cmax non ha superato i 4 µg/ml anche con dosi massime.

L'assunzione di cibo riduce e leggermente ritarda l'assorbimento del cloridrato di metformina, come indicato da una Cmax media inferiore di circa il 40%, una AUC inferiore del 25% e un aumento del Tmax di 35 minuti. Il significato clinico di questa riduzione non è noto.

Distribuzione

Vildagliptina

Il legame della vildagliptina alle proteine plasmatiche è basso (9,3%), e la vildagliptina si distribuisce uniformemente tra plasma ed eritrociti. Il volume medio di distribuzione della vildagliptina in fase stazionaria dopo somministrazione endovenosa (Vss) è di 71 l, indicando una distribuzione extravascolare.

Cloridrato di metformina

Il legame della metformina alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra negli eritrociti. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto alla concentrazione massima nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano probabilmente un secondo compartimento di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) è compreso tra 63 e 276 litri.

Metabolismo

Vildagliptina

Il metabolismo è la principale via di eliminazione della vildagliptina nell'uomo (69% della dose). Il metabolita principale LAY151 è farmacologicamente inattivo ed è il prodotto dell'idrolisi del frammento ciano (57% della dose), seguito dal prodotto dell'idrolisi del frammento ammidico (4% della dose). La vildagliptina non viene metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450.

Cloridrato di metformina

La metformina viene escreta nelle urine in forma invariata. Negli esseri umani non sono stati identificati metaboliti.

Eliminazione

Vildagliptina

L'85% della dose viene escreto nelle urine e il 15% nelle feci. Dopo somministrazione orale, il 23% della dose viene escreto nelle urine come vildagliptina invariata. L'emivita dopo somministrazione orale è di circa 3 ore.

Cloridrato di metformina

La metformina viene eliminata invariata attraverso le urine. La clearance renale è > 400 ml/min, ovvero circa 3,5 volte superiore alla clearance della creatinina. Di conseguenza, il farmaco viene principalmente eliminato attraverso la secrezione tubulare attiva. Dopo somministrazione orale, l'emivita terminale è di circa 6,5 ore. Quando le misurazioni vengono effettuate nel sangue intero, l'emivita è di circa 17,6 ore. Nei pazienti con normale funzionalità renale, la metformina non si accumula nell'organismo alle dosi standard (1500–2000 mg).

Vildagliptina

Linearità/non linearità

La Cmax e l'AUC della vildagliptina aumentano quasi proporzionalmente alla dose nell'intero intervallo terapeutico.

Sesso

Non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici della vildagliptina tra volontari sani di sesso maschile e femminile.

Età

Le concentrazioni plasmatiche sono aumentate nei pazienti di età superiore a 70 anni, ma tali variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti.

Insufficienza epatica

L'esposizione alla vildagliptina (100 mg) non è aumentata dopo una dose singola di 100 mg in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. In pazienti con insufficienza epatica grave, l'esposizione è aumentata del 22% (68% limite superiore dell'intervallo di confidenza).

Insufficienza renale

Nel corso dello studio di farmacocinetica, l'AUC della vildagliptina è aumentata mediamente di 1,4, 1,7 e 2 volte rispettivamente in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] 50 — < 80 ml/min), moderata (CrCl 30 — < 50 ml/min) e grave (CrCl < 30 ml/min) rispetto ai volontari sani. L'AUC del metabolita LAY151 è aumentata di 1,6, 3,2 e 7,3 volte, e quella del metabolita BQS867 di 1,4, 2,7 e 7,3 volte rispettivamente in pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave. Alcuni dati in pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale indicano similitudine con i pazienti con compromissione renale grave. L'AUC di LAY151 nei pazienti con IRC è risultata 6,8 volte superiore rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. L'eliminazione della vildagliptina con emodialisi è limitata (dopo 4 ore dalla somministrazione singola, il 3% viene eliminato con una procedura di durata superiore a 3–4 ore).

Effetto della metformina: nei pazienti con compromissione renale, la clearance renale diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina, con prolungamento dell'emivita e rischio di accumulo.

Gruppi etnici

Dati limitati indicano l'assenza di effetto dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica della vildagliptina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Galvignia-M è indicato come complemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2:

• nei quali il controllo della glicemia con solo cloridrato di metformina è inadeguato;
• già in trattamento con la combinazione di vildagliptin e cloridrato di metformina sotto forma di medicinali separati;
• in combinazione con altri medicinali utilizzati per il trattamento del diabete mellito, inclusa l'insulina, qualora questi non garantiscano un adeguato controllo della glicemia (per dati disponibili su diverse combinazioni, vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al vildagliptin, al cloridrato di metformina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale o alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»);
• condizioni acute che possono alterare la funzionalità renale, come disidratazione, infezione grave, shock, somministrazione endovascolare di agenti di contrasto iodati;
• stati acuti o cronici che possono portare a ipossia tissutale, come insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• alterazione della funzionalità epatica (vedere sezioni «Precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione», «Effetti indesiderati»);
• intossicazione alcolica acuta, alcolismo;
• periodo di allattamento al seno (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi ufficiali sulle interazioni farmacologiche del medicinale vildagliptin/metformina. Di seguito sono riportate informazioni sulle interazioni dei principi attivi vildagliptin e metformina considerati separatamente.

Vildagliptin

Poiché il vildagliptin non è un substrato degli enzimi del citocromo P (CYP) 450 e non inibisce né induce gli enzimi del sistema CYP 450, è improbabile che il vildagliptin interagisca con substrati, inibitori o induttori di questi enzimi quando somministrato contemporaneamente.

Gli studi clinici condotti con antidiabetici orali (pioglitazone, metformina e gliburide) in combinazione con vildagliptin non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative nella popolazione target.

Gli studi sull’interazione farmacologica con digossina (substrato della glicoproteina-P) e warfarina (substrato del CYP2C9), condotti su volontari sani, non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con il vildagliptin.

Sono stati condotti studi sull’interazione farmacologica con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina su volontari sani. In questi studi non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative dopo somministrazione concomitante con vildagliptin. Tuttavia, ciò non è stato confermato nella popolazione target.

Combinazione con inibitori dell’ACE

Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE, può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Come per altri antidiabetici orali, l’effetto ipoglicemizzante del vildagliptin può essere ridotto da determinate sostanze attive, tra cui tiazidici, corticosteroidi, farmaci tiroidei e simpaticomimetici.

Cloridrato di metformina

Alcol. In caso di intossicazione alcolica acuta, nei pazienti che assumono metformina, esiste un rischio aumentato di sviluppare acidosi lattica, specialmente dopo digiuno o in caso di malnutrizione o alterazione della funzionalità epatica.

Agenti di contrasto iodati. L’assunzione di metformina deve essere interrotta prima o durante la procedura di imaging e non deve essere ripresa per almeno 48 ore dopo l’intervento, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e considerata stabile (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Precauzioni per l’uso»).

Combinazioni che richiedono precauzioni nell’uso

Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di acidosi lattica, ad esempio FANS, compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali sono prescritti o somministrati in combinazione con metformina, è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Glucocorticoidi, agonisti beta-2 e diuretici hanno un’intrinseca attività iperglicemizzante. Il paziente deve essere informato e il livello di glucosio nel sangue deve essere controllato più frequentemente, specialmente all’inizio del trattamento. Se necessario, può rendersi necessaria una correzione della dose del medicinale Galvignia-M durante la terapia concomitante e al termine della stessa.

Gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) possono ridurre il livello di glucosio nel sangue. Se necessario, la dose del medicinale antiperglicemizzante deve essere adeguata durante la terapia con un altro medicinale e alla sua interruzione.

L’uso concomitante di medicinali che influiscono sui sistemi di trasporto tubulari renali coinvolti nell’eliminazione renale della metformina (ad esempio inibitori del trasportatore cationico organico-2 [OCT2] / inibitori del trasporto multicomponente di farmaci e tossine [MATE], come ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) può aumentare l’esposizione sistemica alla metformina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Galvignia-M non sostituisce l'insulina nei pazienti dipendenti dall'insulina. Il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete di tipo I.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica estremamente rara (3 casi ogni 100.000 pazienti-anno), ma grave, associata a un'elevata letalità, che si verifica in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattie cardiorespiratorie o sepsi. Può insorgere a causa dell'accumulo di metformina. I casi di acidosi lattica nei pazienti in trattamento con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con marcata insufficienza renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, il clearance del lattato può risultare ridotto. L'insorgenza dell'acidosi lattica può e deve essere ridotta eliminando altri fattori di rischio concomitanti, come diabete mal controllato, chetosi, digiuno prolungato, consumo eccessivo di alcol, insufficienza epatica e qualsiasi condizione associata a ipossia (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con malattie mitocondriali conclamate o sospette

Ai pazienti con malattie mitocondriali conclamate, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS, acronimo di mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) e diabete ereditario mitocondriale e sordità (mitochondrial inherited diabetes and deafness, MIDD), non è raccomandato l'uso di metformina a causa del rischio di peggioramento dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l'andamento della malattia.

Nel caso in cui, dopo l'assunzione di metformina, si manifestino segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o MIDD, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

In caso di disidratazione (diarrea grave o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), l'assunzione di metformina deve essere temporaneamente sospesa e il paziente deve rivolgersi al personale sanitario.

I medicinali che possono compromettere gravemente la funzionalità renale (come agenti antipertensivi, diuretici e FANS) devono essere iniziati con cautela nei pazienti in trattamento con metformina.

I pazienti e/o le persone che si prendono cura di loro devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. L'acidosi lattica si caratterizza per dispnea acida, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia con successiva comparsa di coma. In caso di sospetto di tali sintomi, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e rivolgersi immediatamente a un medico. Gli esami di laboratorio diagnostici comprendono riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica di lattato (> 5 mmol/l), aumento del gap anionico e rapporto lattato/piruvato.

Somministrazione di mezzi di contrasto iodati

La somministrazione endovascolare di sostanze di contrasto iodate può causare nefropatia da mezzo di contrasto, che determina l'accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. L'assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante la procedura di imaging e non deve essere ripresa per almeno 48 ore dopo tale procedura, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e considerata stabile (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità renale

La clearance della creatinina (CCr) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione»).

La metformina è controindicata nei pazienti con CCr < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospesa in caso di condizioni che alterano la funzionalità renale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

I medicinali concomitanti che possono influenzare la funzionalità renale, causare significativi cambiamenti emodinamici o inibire il trasporto renale e aumentare l'esposizione sistemica alla metformina devono essere utilizzati con cautela (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Vildagliptin non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, inclusi pazienti nei quali, prima dell'inizio del trattamento, i livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superano il limite superiore della norma (LSN) di oltre tre volte.

Monitoraggio degli enzimi epatici

Durante il trattamento con vildagliptin sono stati riportati rari casi di alterazioni della funzionalità epatica (inclusa epatite). In tali casi, i pazienti di solito non presentavano sintomi né complicanze cliniche e i test di funzionalità epatica (TPE) sono tornati alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Galvignia-M, è necessario effettuare i TPE per determinare i livelli basali nei pazienti. I TPE devono essere monitorati ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e periodicamente successivamente. I pazienti nei quali si osserva un aumento delle transaminasi devono essere sottoposti a una rivalutazione della funzionalità epatica per confermare la variazione dei parametri, dopodiché i TPE devono essere effettuati con maggiore frequenza finché i valori alterati non tornano alla normalità. Se persiste un superamento del LSN per AST e ALT superiore a tre volte, si raccomanda di interrompere il trattamento con il medicinale Galvignia-M. I pazienti nei quali si sviluppa ittero o altri segni indicativi di alterazione della funzionalità epatica devono interrompere il trattamento con Galvignia-M.

Dopo l'interruzione del trattamento con Galvignia-M e la normalizzazione dei TPE, non è raccomandato il reinizio del trattamento con questo medicinale.

Scompenso cardiaco

Uno studio clinico su vildagliptin in pazienti con scompenso cardiaco di classe I-III secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association) ha dimostrato che il trattamento con vildagliptin non era associato a variazioni della frazione di eiezione del ventricolo sinistro né ad acutizzazione dello scompenso cardiaco congestizio rispetto al placebo.

Non esistono dati sull'uso di vildagliptin in pazienti con scompenso cardiaco di classe III-IV NYHA; pertanto, non deve essere utilizzato in questi pazienti.

La metformina è controindicata nei pazienti con scompenso cardiaco; di conseguenza, anche il medicinale Galvignia-M è controindicato in questi pazienti.

Disturbi cutanei

Negli studi tossicologici preclinici con vildagliptin sono stati riportati effetti cutanei, inclusa la formazione di vesciche e ulcere agli arti degli animali. Sebbene negli studi clinici non sia stato osservato un aumento della frequenza di lesioni cutanee, l'esperienza riguardo alle complicanze cutanee nei pazienti con diabete mellito è limitata. Inoltre, sono stati segnalati casi post-commercializzazione di lesioni bollose ed esfoliative della cute. Pertanto, durante il monitoraggio regolare dei pazienti con diabete mellito, si raccomanda il controllo di alterazioni cutanee come formazione di vesciche o ulcere.

Pancreatite

Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono stati riportati eventi avversi di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati che il sintomo caratteristico della pancreatite acuta è un dolore addominale intenso e persistente.

La pancreatite si è risolta dopo l'interruzione del trattamento con vildagliptin. In caso di sospetto di pancreatite, si deve interrompere l'assunzione di vildagliptin e di altri farmaci potenzialmente pericolosi in questo senso.

Iposi glicemia

L'ipoglicemia di solito non si verifica nei pazienti che assumono Galvignia-M, ma può insorgere se l'apporto calorico è insufficiente, se l'attività fisica non è compensata da un aumento dell'apporto calorico o con il consumo di alcol. Soggetti anziani, pazienti debilitati o debilitati, nonché persone con insufficienza surrenalica o ipofisaria o intossicazione alcolica sono predisposti all'ipoglicemia. L'ipoglicemia può essere difficile da diagnosticare negli anziani e nei pazienti che assumono beta-bloccanti.

È noto che i derivati della sulfonilurea causano ipoglicemia. I pazienti che assumono Galvignia-M in associazione con sulfonilurea hanno un rischio di ipoglicemia. Per ridurre il rischio di ipoglicemia, è opportuno utilizzare le dosi più basse possibili di sulfonilurea.

Interventi chirurgici

Poiché Galvignia-M contiene metformina, il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato con anestesia generale, spinale o epidurale e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l'intervento (a condizione di funzionalità renale normale e ripresa dell'alimentazione orale).

Esami radiologici

La somministrazione endovascolare di sostanze di contrasto contenenti iodio durante esami radiologici può causare un'improvvisa compromissione della funzionalità renale. Pertanto, a causa del contenuto di metformina, l'assunzione di Galvignia-M deve essere sospesa prima o durante tale esame e ripresa non prima di 48 ore dopo l'esame, e solo in presenza di funzionalità renale normale.

Stati ipossici

Insufficienza cardiovascolare (shock), scompenso cardiaco acuto, infarto miocardico acuto e altre condizioni caratterizzate da ipossia sono associate all'insorgenza di acidosi lattica, che può portare ad azotemia prerrenale. In caso di comparsa di tali condizioni, la terapia con Galvignia-M deve essere immediatamente interrotta.

Effetto dell'alcol

L'alcol potenzia l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato. I pazienti devono essere avvertiti di evitare il consumo eccessivo di alcol.

Effetto sul livello di vitamina B12

La metformina contenuta nel medicinale riduce il livello di concentrazione della vitamina B12 in circa il 7% dei pazienti. Tale riduzione può essere associata ad anemia. Questi effetti si risolvono rapidamente con l'interruzione del trattamento. Si raccomanda la determinazione annuale degli indici ematologici nei pazienti in trattamento con Galvignia-M.

Variazioni dello stato clinico in pazienti con diabete mellito di tipo 2 controllato

Generalmente lo stato dei pazienti è ben controllato con l'uso di Galvignia-M, ma si deve considerare il rischio di insorgenza di chetoacidosi o acidosi lattica e, in caso di prime anomalie, interrompere immediatamente il trattamento e adottare le misure appropriate.

Perdita del controllo glicemico

Nei pazienti con livelli di glucosio stabilizzati con qualsiasi regime antidiabetico, può verificarsi perdita del controllo glicemico in caso di qualsiasi situazione stressante, come febbre, traumi, malattie infettive o interventi chirurgici. In tali situazioni, si deve sospendere temporaneamente il trattamento con il medicinale e controllare la glicemia con insulina, riprendendo il trattamento con il medicinale dopo la normalizzazione delle condizioni del paziente.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva con alte dosi di vildagliptin. Gli studi sugli animali con metformina non hanno mostrato tossicità riproduttiva. Studi sugli animali con vildagliptin e metformina non hanno evidenziato segni di teratogenicità, ma sono stati osservati effetti fetotossici a dosi tossiche per le femmine gravide. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Galvignia-M non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento al seno. Studi sugli animali hanno dimostrato escrezione di metformina e vildagliptin nel latte. Non è noto se vildagliptin venga escreto nel latte materno umano, ma è noto che metformina viene escreta nel latte materno umano in piccole quantità. Considerando il potenziale rischio di ipoglicemia neonatale associato alla metformina e la mancanza di dati sull'effetto di vildagliptin, il medicinale Galvignia-M non deve essere utilizzato durante l'allattamento al seno.

Fertilità. Non sono stati condotti studi sull'effetto di Galvignia-M sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Pertanto, i pazienti che potrebbero sviluppare capogiri devono evitare tali attività pericolose.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR [velocità di filtrazione glomerulare] ≥ 90 ml/min)

La scelta del dosaggio del trattamento antidiabetico deve essere effettuata individualmente in base al regime terapeutico attuale, all'efficacia e alla tollerabilità. Nell'uso del medicinale Galvignia-M, non deve essere superata la dose giornaliera massima di vildagliptin (100 mg).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Il trattamento con il medicinale Galvignia-M può essere iniziato con una dose di 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg due volte al giorno, assumendo una compressa al mattino e una alla sera.

Per i pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con la monoterapia di metformina cloridrato alle dosi massime tollerate.

La dose iniziale del medicinale Galvignia-M deve essere: vildagliptin — 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale — 100 mg), metformina — alla dose già assunta dal paziente.

Per i pazienti che passano dal trattamento con vildagliptin e metformina assunti separatamente.

La dose iniziale del medicinale Galvignia-M deve corrispondere alle dosi di vildagliptin e metformina precedentemente utilizzate.

Per i pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con una terapia combinata doppia con metformina e sulfonilurea.

La dose raccomandata del medicinale Galvignia-M deve corrispondere alla dose di vildagliptin di 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale — 100 mg) e alla dose di metformina corrispondente a quella già assunta dal paziente.

Quando si utilizza in associazione con una sulfonilurea, si deve considerare la necessità di ridurre la dose di sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Per i pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con una terapia combinata doppia con insulina e la dose massima tollerata di metformina:

La dose raccomandata del medicinale Galvignia-M deve corrispondere alla dose di vildagliptin di 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale — 100 mg) e alla dose di metformina corrispondente a quella già assunta dal paziente.

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di vildagliptin e metformina come terapia orale tripla in combinazione con una tiazolidinedione.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani (oltre 65 anni)

Poiché la metformina viene eliminata dai reni e i pazienti anziani tendono ad avere una funzionalità renale ridotta, durante il trattamento con il medicinale Galvignia-M è necessario un controllo regolare della funzionalità renale (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso», «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e almeno annualmente dopo l'inizio della terapia. Nei pazienti con un rischio aumentato di ulteriore peggioramento dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, il monitoraggio della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3–6 mesi.

La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in 2–3 somministrazioni nel corso della giornata. Prima di iniziare la metformina in pazienti con FGR ≥ 60 ml/min, si devono considerare i fattori che aumentano il rischio di acidosi lattica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Se non è disponibile la dose necessaria di vildagliptin / metformina cloridrato, si devono utilizzare i singoli componenti invece della combinazione a dose fissa.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Galvignia-M non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con compromissione della funzione epatica, inclusi pazienti nei quali i livelli di ALT o AST prima del trattamento superano il LSN più di 3 volte (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni d'impiego», «Effetti indesiderati»).

Pazienti pediatrici

Il medicinale Galvignia-M non è raccomandato per il trattamento di bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni). La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale.

Vildagliptin

Le informazioni riguardo al sovradosaggio di vildagliptin sono limitate.

Sintomi. Con l'assunzione del farmaco alla dose di 400 mg sono stati osservati tre casi di dolore muscolare e singoli episodi di lieve pararestesia transitoria, febbre, edemi e aumento transitorio dei livelli di lipasi. Alla dose di 600 mg, in un paziente è stato osservato edema dei piedi e delle mani, significativo aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CK), accompagnato da aumento dei livelli di AST, proteina C-reattiva e mioglobina. In altri tre pazienti dello stesso gruppo di dose si è verificato edema bilaterale dei piedi, associato in due casi a pararestesia. Dopo l'interruzione del farmaco sperimentale, tutti i sintomi e le alterazioni dei parametri di laboratorio sono scomparsi.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, il medicinale deve essere sospeso e deve essere fornito un trattamento sintomatico e di supporto. Il vildagliptin non è dializzabile, ma il principale metabolita idrolitico del vildagliptin può essere eliminato mediante emodialisi.

Metformina

Sintomi. Un sovradosaggio significativo di metformina (o la presenza di un rischio di acidosi lattica) può provocare acidosi lattica, condizione che richiede un trattamento medico urgente e ospedaliero.

Trattamento

La procedura più efficace per l'eliminazione della metformina dall'organismo è l'emodialisi. Tuttavia, il vildagliptin non viene eliminato mediante emodialisi, a differenza del suo principale metabolita idrolitico (LAY 151). Si raccomanda una terapia di supporto.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

I dati sulla sicurezza sono stati ottenuti complessivamente da 6.197 pazienti che hanno ricevuto vildagliptin/metformina in studi randomizzati controllati con placebo. Di questi pazienti, 3.698 hanno ricevuto vildagliptin/metformina e 2.499 hanno ricevuto placebo/metformina.

Non sono stati condotti studi clinici terapeutici con vildagliptin/metformina cloridrato. Tuttavia, è stata dimostrata l'equivalenza biochimica tra la combinazione di vildagliptin/metformina cloridrato e l'assunzione contemporanea dei singoli farmaci vildagliptin e metformina (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di lieve entità e transitoria e non ha richiesto l'interruzione del trattamento.

Non è stata osservata alcuna associazione tra effetti indesiderati ed età, appartenenza etnica, esposizione o dose giornaliera. L'uso di vildagliptin è associato al rischio di sviluppare pancreatite. Sono stati riportati casi di acidosi lattica dopo l'uso di metformina, in particolare in pazienti con insufficienza renale (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin negli studi in doppio cieco come monoterapia o come terapia aggiuntiva sono elencati di seguito per sistemi e organi e frequenza assoluta.

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 5 si basano sui dati riassuntivi disponibili nell'UE per la metformina. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 — < 1/10), non frequente (≥ 1/1.000 — < 1/100), raro (≥ 1/10.000 — < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). In ogni riga, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con vildagliptin e metformina (come singoli componenti o in forma di combinazione a dose fissa o in associazione con altri agenti antidiabetici) negli studi clinici e nel periodo post-marketing

Wildagliptin

Insufficienza epatica

Sono stati riportati rari casi di alterazioni della funzionalità epatica (inclusa epatite) durante il trattamento con wildagliptin. In tali casi, le alterazioni erano generalmente asintomatiche, senza conseguenze cliniche, e la funzionalità epatica tornava alla normalità dopo l’interruzione del trattamento. Secondo i dati degli studi controllati di monoterapia e di terapia aggiuntiva della durata fino a 24 settimane, l’incidenza di aumento dei livelli di ALT o AST ≥ 3 × LSN (almeno in due misurazioni consecutive o durante l’ultima visita di trattamento) è stata dello 0,2%, 0,3% e 0,2% rispettivamente con wildagliptin 50 mg una volta al giorno, wildagliptin 50 mg due volte al giorno e con tutti i farmaci di confronto. Questi aumenti dei livelli di transaminasi sono stati generalmente asintomatici, non progressivi e non associati a colestasi o ittero.

Edema angioneurotico

Sono stati riportati rari casi di edema angioneurotico durante il trattamento con wildagliptin, con un’incidenza simile a quella del gruppo di controllo. Un’incidenza maggiore di edema angioneurotico è stata osservata quando il wildagliptin è stato utilizzato in combinazione con un inibitore dell’ACE. In genere, questi eventi erano di lieve gravità e si risolvevano continuando il trattamento con wildagliptin.

Ipo glicemia

L’ipoglicemia è stata un evento non frequente durante l’uso di wildagliptin (0,4%) come monoterapia negli studi controllati comparativi con monoterapia attiva o placebo (0,2%). Non sono stati riportati casi gravi o seri di ipoglicemia. Quando il wildagliptin è stato utilizzato in aggiunta alla metformina, l’ipoglicemia si è verificata nell’1% dei pazienti trattati con wildagliptin e nello 0,4% di quelli trattati con placebo. Quando è stata aggiunta pioglitazone, l’ipoglicemia si è verificata nello 0,6% dei pazienti trattati con wildagliptin e nell’1,9% di quelli trattati con placebo. Quando è stata aggiunta una sulfonilurea, l’ipoglicemia si è verificata nell’1,2% dei pazienti trattati con wildagliptin e nello 0,6% di quelli trattati con placebo. Quando è stata aggiunta una sulfonilurea e metformina, l’ipoglicemia si è verificata nel 5,1% dei pazienti trattati con wildagliptin e nell’1,9% di quelli trattati con placebo. Nei pazienti che assumevano wildagliptin in combinazione con insulina, l’incidenza di ipoglicemia è stata del 14% nel gruppo wildagliptin e del 16% nel gruppo placebo.

Metformina

Ridotta assorbimento della vitamina B12

Una ridotta assorbimento della vitamina B12 con conseguente riduzione dei livelli ematici di questa vitamina è stata osservata molto raramente in pazienti trattati a lungo termine con metformina. Si raccomanda di considerare questa eziologia in caso di anemia megaloblastica.

Funzionalità epatica

Sono stati riportati singoli casi di alterazioni dei parametri di funzionalità epatica o di risoluzione dell’epatite dopo la sospensione della metformina.

Disturbi gastrointestinali

Le reazioni avverse gastrointestinali si verificano più frequentemente all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenirle, si raccomanda di suddividere la dose giornaliera di metformina in due somministrazioni durante o dopo i pasti. Un aumento graduale della dose può inoltre migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con l’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

FARMATEN S.A.

FARMATEN INTERNATIONAL S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

6, Derwenakion, Pallini Attiki, 15351, Grecia

Parco industriale nella prefettura di Sapes Rodopi, Blocco n. 5, Sapes, 69300, Grecia