Гипноранум®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ГИПНОРАНУМ® (HİPNORANUM)

Состав:

действующее вещество: севофлуран;

1 флакон содержит севофлурана 250 мл.

Лекарственная форма. Раствор для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная, летучая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для общей анестезии. Галогенированные производные углеводородов. Севофлуран. Код АТХ N01AB08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ингаляционное применение лекарственного средства для вводного наркоза вызывает быструю потерю сознания, которая быстро восстанавливается после окончания анестезии. Вводный наркоз сопровождается минимальным возбуждением или признаками раздражения верхних дыхательных путей и не вызывает повышенной секреции в трахеобронхиальном дереве и стимуляции центральной нервной системы (ЦНС). В исследованиях в педиатрической практике (введение в наркоз с помощью маски) возникновение кашля при применении севофлурана было значительно ниже, чем при применении галотана. Как и другие средства для ингаляционного наркоза, севофлуран вызывает дозозависимое угнетение дыхательной функции и снижение артериального давления. У человека адреналин-индуцированный аритмогенный пороговый уровень севофлурана соответствует такому же уровню изофлурана и превышает пороговый уровень галотана.

Севофлуран оказывает минимальное действие на внутричерепное давление и не уменьшает реакцию на СО2.

Севофлуран не оказывает клинически значимого влияния на функцию печени или почек и не вызывает усиления почечной и печеночной недостаточности. Севофлуран не влияет на концентрационную функцию почек даже при длительном наркозе (примерно до 9 часов).

Фармакокинетика.

В результате слабой растворимости севофлурана в крови концентрация в альвеолах быстро возрастает после начала введения и быстро снижается после прекращения введения анестезирующего средства.

Быстрое и обширное выведение севофлурана легкими способствует минимизации количества анестезирующего средства, которое может метаболизироваться. У людей менее 5 % абсорбированного севофлурана метаболизируется с помощью цитохрома Р450 (CYP) 2E1, в результате чего образуется гексафторизопропанол (HFIP) с выделением неорганического фторида и углекислого газа (или одной углеродной части). Затем HFIP быстро соединяется с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Других путей метаболизма севофлурана не отмечено. Это единственный фторированный летучий анестетик, который не метаболизируется до трифторуксусной кислоты.

Концентрация фторид-иона зависит от продолжительности анестезии, концентрации севофлурана и состава смеси для анестезии. Дефторирование севофлурана не индуцируется барбитуратами. Примерно у 7 % взрослых пациентов в ходе клинических исследований было определено содержание неорганических фторидов в концентрации более 50 мкМ, однако клинического влияния на функцию почек не наблюдалось.

Клинические исследования

Исследования эффективности

Проводилось множество клинических исследований севофлурана как анестезирующего средства для детей и взрослых пациентов. Результаты исследований продемонстрировали, что севофлуран обеспечивает плавную, быструю индукцию, а также быстрое пробуждение после анестезии.

Применение севофлурана в исследованиях ассоциировалось с более быстрой индукцией и более быстрым выходом из анестезии, реакцией на команды, ориентацией по сравнению с группами сравнения.

Анестезия у взрослых

У взрослых пациентов, у которых индукция проводилась с помощью маски, севофлуран обеспечивал плавную и быструю индукционную анестезию. В трёх исследованиях в амбулаторных условиях и в 25 исследованиях в стационарных условиях, включавших 3591 взрослого пациента (2022 получали севофлуран, 1196 — изофлуран, 111 — энфлуран и 262 — пропофол), севофлуран зарекомендовал себя как эффективное средство для поддержания анестезии. Севофлуран показал себя как адекватное средство при применении в нейрохирургии, при кесаревом сечении, аорто-коронарном шунтировании, а также у пациентов без сердечных заболеваний с риском ишемии миокарда.

Анестезия у детей

В двух исследованиях в амбулаторных условиях и в трёх исследованиях в стационарных условиях, включавших 1498 детей (837 получали севофлуран, 661 — галотан), севофлуран зарекомендовал себя как эффективное средство для индукции и поддержания анестезии. В педиатрических исследованиях (введение в наркоз с помощью маски) период индукции был статистически достоверно короче, а частота возникновения кашля была достоверно ниже при применении севофлурана по сравнению с галотаном.

Исследования безопасности

Клинические исследования проводились в различных группах пациентов (дети, взрослые, пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной, печеночной недостаточностью, с ожирением, пациенты, которым проводились операции шунтирования сердца, получавшие аминогликозиды или метаболические индукторы, пациенты с повторными хирургическими вмешательствами, пациенты, которым проводилось оперативное вмешательство более 6 часов), а также оценка лабораторных параметров (таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза, общий билирубин, креатинин сыворотки крови, азот мочевины крови) наряду с показателем частоты побочных реакций (в исследованиях), связанных с печеночной или почечной функцией, показали, что севофлуран не оказывает клинически значимого эффекта на функцию печени или почек и не ухудшает существующую почечную или печеночную недостаточность у пациентов исследуемой популяции (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Данные исследований также продемонстрировали, что не было статистически значимой разницы в количестве пациентов, имевших изменения любых клинико-химических показателей, при применении севофлурана по сравнению с другими ингаляционными анестетиками. Влияние на функцию почек было сопоставимо при применении севофлурана и других ингаляционных анестетиков, при различных типах контура анестезии, при различной скорости подачи анестетика, а также у пациентов с концентрацией неорганических фторидов ≥ 50 мкМ и < 50 мкМ. Частота развития почечной дисфункции в сравнительных исследованиях составляла < 1 % как для севофлурана (0,17 %), так и для других ингаляционных анестетиков (0,22 % для изофлурана, галотана, энфлурана, пропофола). Данная частота соответствует частоте в общей хирургической практике. Во всех случаях существовала либо альтернативная причина, либо обоснованное объяснение развития почечной дисфункции.

Дети

В некоторых опубликованных исследованиях, проводившихся с участием детей, наблюдался когнитивный дефицит после повторного или длительного воздействия анестезирующих средств на ранних этапах жизни. Эти исследования имеют существенные ограничения, и остаётся непонятным, возникали ли наблюдаемые эффекты в связи с применением анестезирующих средств/седативных препаратов или в связи с другими факторами, такими как хирургическое вмешательство или основное заболевание. Кроме того, эти данные не были подтверждены в более поздних опубликованных регистрационных исследованиях. В опубликованных исследованиях на животных, в которых изучали некоторые анестезирующие средства/седативные препараты, сообщалось о побочном влиянии на развитие мозга на ранних этапах жизни (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

В ходе клинических исследований севофлуран был эффективен и хорошо переносился при применении в качестве основного средства для поддержания анестезии у пациентов с печеночной недостаточностью класса А и В по шкале Чайлда — Пью. Севофлуран не ухудшал существующую печеночную недостаточность. Побочные реакции со стороны печени, наблюдавшиеся в постмаркетинговых исследованиях, см. в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Пациенты с почечной недостаточностью

Влияние севофлурана оценивалось у пациентов с почечной недостаточностью с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (130 мкмоль/л). Исходя из частоты и амплитуды изменений концентрации креатинина, севофлуран не ухудшал функцию почек.

Фармацевтические характеристики

Формула для расчёта давления насыщенного пара: Log10 Pпара = A + B/T,

где А = 8,086,

В = –1726,68,

Т = оС + 273,16 °К (температура по шкале Кельвина).

Коэффициенты распределения при 37 оС:

вода/газ 0,36,

кровь/газ 0,63–0,69,

оливковое масло/газ 47,2–53,9,

головной мозг/газ 1,15.

Средние коэффициенты распределения компонент/газ при 25 оС для полимеров, используемых по медицинским показаниям:

электропроводящая резина 14,0,

бутиловая резина 7,7,

поливинилхлорид 17,4,

полиэтилен 1,3.

Севофлуран — это негорючая, невзрывоопасная жидкость, вводимая путём ингаляции испаряющейся жидкости с помощью испарителя. Севофлуран химически стабилен. При наличии сильных кислот или повышенной температуры заметного химического разложения не происходит.

Деградация севофлурана

Севофлуран остаётся стабильным при хранении при нормальном комнатном освещении. При наличии сильных кислот или воздействии тепла заметной деградации не наблюдается. Севофлуран не оказывает повреждающего действия на нержавеющую сталь, латунь, алюминий, никелированную медь, хромированную медь или медно-бериллиевый сплав. Химическая деградация может происходить под воздействием на анестетик СО2-абсорбента наркозного аппарата. При использовании свежих абсорбентов деградация севофлурана минимальна и продукты деградации не определяются или нетоксичны. Деградация севофлурана и последующее образование деградантов усиливается при повышении температуры абсорбента, высыхании СО2-абсорбента (особенно содержащего гидроксид калия, например Baralyme®), повышении концентрации севофлурана и снижении потока свежего газа. Севофлуран может подвергаться щелочному распаду двумя путями. Первый путь происходит за счёт потери фтористого водорода с образованием соединения А. Второй путь деградации происходит только при наличии сухого абсорбента СО2 и приводит к диссоциации севофлурана на гексафторизопропанол (HFIP) и формальдегид. HFIP — это неактивное, негенотоксичное вещество, которое быстро глюкуронизируется и выводится и по токсичности сравнимо с севофлураном. Формальдегид присутствует при нормальных метаболических процессах. При использовании с очень сухим абсорбентом формальдегид может распадаться на метанол и формиат. Формиат (остаток муравьиной кислоты) может способствовать образованию оксида углерода при высокой температуре. Метанол может взаимодействовать с соединением А с образованием соединения В. Соединение В подвергается дальнейшей HF-элиминации с образованием соединений С, D, Е. При использовании очень сухих абсорбентов, особенно содержащих гидроксид калия (например, Baralyme®), возможно образование формальдегида, метанола, оксида углерода, соединения А и некоторых его деградантов, соединений В, С и D.

Деградация кислоты Льюиса

В составе присутствует как минимум 3 ‰ воды в качестве ингибитора кислоты Льюиса. Другие химические стабилизаторы не применяются.

Клинические характеристики.

Показания.

Индукция и поддержание общей анестезии у взрослых пациентов и детей при стационарных и амбулаторных операциях.

Противопоказания.

Подтверждённая или подозреваемая генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии.

Подтверждённая или подозреваемая повышенная чувствительность к севофлурану или к другим галогенсодержащим анестетикам (например, наличие в анамнезе нарушений функции печени, обычно с повышением уровня печеночных ферментов, лихорадкой, лейкоцитозом и/или эозинофилией, возникших по неустановленным причинам после применения галогенсодержащих анестетиков).

Если общая анестезия противопоказана.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Во время анестезии севофлураном бета-симпатомиметики, такие как изопреналин, и альфа- и бета-симпатомиметики, такие как адреналин и норадреналин, следует применять с осторожностью из-за потенциального риска развития желудочковой аритмии.

Неселективные ингибиторы МАО: риск возникновения криза во время хирургического вмешательства. Рекомендуется отменить терапию за 2 недели до хирургического вмешательства.

Севофлуран может вызывать выраженную артериальную гипотензию у пациентов, получающих лечение антагонистами кальциевых каналов, в частности — производными дигидропиридина.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении антагонистов кальциевых каналов со средствами для ингаляционной анестезии из-за риска возникновения аддитивного отрицательного инотропного эффекта.

Одновременное применение сукцинилхолина и средств для ингаляционной анестезии редко сопровождалось повышением уровня калия в сыворотке крови, что приводило к сердечной аритмии и летальному исходу у детей в послеоперационном периоде.

Как и при применении других лекарственных средств, после введения внутривенного анестетика, например пропофола, могут потребоваться меньшие концентрации севофлурана.

Севофлуран безопасен и эффективен при применении с препаратами, которые часто используются в хирургической практике, такими как лекарственные средства, действующие на ЦНС, вегетативную нервную систему, миорелаксанты, противомикробные препараты, включая аминогликозиды, гормоны, синтетические заменители крови и сердечно-сосудистые препараты, включая эпинефрин.

Эпинефрин/адреналин. Севофлуран, подобно изофлурану, повышает чувствительность миокарда к аритмогенному эффекту экзогенно вводимого адреналина.

Симпатомиметики непрямого действия. При взаимодействии севофлурана с симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) существует риск развития острых гипертонических эпизодов.

Бета-блокаторы. Севофлуран может усиливать отрицательные инотропные, хронотропные и дромотропные эффекты бета-блокаторов (путём блокирования сердечно-сосудистых компенсаторных механизмов).

Верапамил. При одновременном применении верапамила со севофлураном наблюдалось нарушение атриовентрикулярной проводимости.

Трава зверобоя. У пациентов, длительно принимавших зверобой, были зарегистрированы случаи тяжёлой гипотензии и задержки выхода из наркоза.

Метаболизм севофлурана может усиливаться известными индукторами CYP2E1 (например, изониазидом и алкоголем), но не барбитуратами. Одновременное применение севофлурана и изониазида может потенцировать гепатотоксическое действие изониазида.

Севофлуран может усиливать отрицательные инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты бета-блокаторов (путём блокирования сердечно-сосудистых компенсаторных механизмов).

Барбитураты. Севофлуран совместим с барбитуратами, которые широко применяются в хирургической практике.

Бензодиазепины и опиоиды. Ожидается снижение минимальной альвеолярной концентрации (МАК) севофлурана, как и других ингаляционных анестетиков; севофлуран совместим с бензодиазепинами и опиоидами, которые часто применяются в хирургической практике. Применение опиоидов, таких как алфентанил и суфентанил, в сочетании со севофлураном может привести к синергетическому снижению частоты сердечных сокращений, артериального давления и частоты дыхания.

Индукторы CYP2E1. Лекарственные средства и соединения, повышающие активность цитохрома P450 изофермента CYP2E1, такие как изониазид и спирт, могут усиливать метаболизм севофлурана и привести к значительному увеличению концентрации фтора в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства», фармакокинетика, метаболизм и фторид-ион).

Закись азота. Как и при применении с другими ингаляционными анестетиками, МАК севофлурана снижается (на 50 % у взрослых пациентов и на 25 % у детей).

Нейромышечные блокаторы. Как и другие ингаляционные анестетики, севофлуран влияет как на интенсивность, так и на продолжительность нейромышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При использовании дополнительной анестезии алфентанил-N2O севофлуран усиливает нейромышечную блокаду, вызванную панкуронием, векуронием, атракурием. Влияние севофлурана на сукцинилхолин и продолжительность действия деполяризующих нервно-мышечных блокаторов не изучалось.

Снижение дозы блокаторов нервно-мышечной передачи во время индукционной анестезии может привести к отсрочке состояния, пригодного для интубации трахеи, или к неадекватной мышечной релаксации, поскольку потенцирование действия миорелаксантов происходит в течение нескольких минут после начала введения севофлурана.

Изучались взаимодействия с недеполяризующими блокаторами нервно-мышечной передачи, такими как панкуроний, векуроний, атракурий. При отсутствии специальных указаний дозу недеполяризующих миорелаксантов для эндотрахеальной интубации уменьшать не следует; при поддержании анестезии дозу недеполяризующих миорелаксантов необходимо уменьшить, как при N2O-опиоидной анестезии. Дополнительные дозы миорелаксантов назначать только после оценки ответа на нейростимуляцию. Как и при применении блокаторов после введения внутривенного анестетика, например пропофола, может потребоваться меньшая концентрация севофлурана. Значительное повышение концентрации фторидов в плазме крови наблюдалось после повышения активности CYP 2E1.

Особенности применения.

Севофлуран может вызывать угнетение дыхания, которое усиливается при премедикации наркотическими или другими лекарственными средствами, вызывающими угнетение дыхания.

Необходимо контролировать дыхание и при необходимости оказать неотложную медицинскую помощь. Севофлуран может вводить только персонал, имеющий подготовку для проведения общей анестезии. Обязательно наличие оборудования для поддержания проходимости дыхательных путей, проведения искусственной вентиляции легких, обеспечения кислородом и восстановления кровообращения. Концентрация севофлурана, подаваемого из испарителя, должна быть точно известна. Поскольку летучие анестетики имеют различные физические свойства, необходимо использовать только испарители, специально калиброванные для применения севофлурана. Применение общей анестезии должно быть индивидуализировано с учетом реакции пациента на анестезию. По мере усиления анестезии увеличиваются артериальная гипотензия и угнетение дыхания.

Имеются сообщения о том, что предыдущее применение анестетиков — галогенированных углеводородов, особенно если интервал между применениями составлял менее 3 месяцев, может увеличить потенциальный риск развития поражения печени.

Были единичные сообщения о удлинении интервала QT, очень редко ассоциированное с пируэтной желудочковой тахикардией, которая в исключительных случаях была летальной. Севофлуран следует применять с осторожностью у пациентов, склонных к развитию такого состояния.

Сообщалось о единичных случаях желудочковой экстрасистолии у детей с болезнью Помпе.

Пациентам с митохондриальными нарушениями общую анестезию, включая севофлуран, следует применять с осторожностью.

Печень

Очень редкие случаи легкого, средней тяжести и тяжелого послеоперационного нарушения функции печени или гепатита с или без желтухи были зарегистрированы в постмаркетинговых исследованиях. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана пациентам с сопутствующими нарушениями функции печени или при применении препаратов, вызывающих нарушение функции печени (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось, что применение галогенированных углеводородных анестетиков в прошлом может увеличивать риск поражения печени, особенно если интервал между применениями составляет менее 3 месяцев.

При поддержании анестезии увеличение концентрации севофлурана приводит к дозозависимому снижению артериального давления. Избыточное снижение артериального давления может быть связано с глубиной анестезии; в таких случаях его можно скорректировать, уменьшив концентрацию вдыхаемого севофлурана. Как и при применении любых анестетиков, у пациентов с ишемической болезнью сердца важно поддерживать гемодинамическую стабильность для предотвращения ишемии миокарда.

Необходимо тщательно оценить пробуждение после анестезии перед выпиской пациента из послеоперационной палаты.

Хотя восстановление сознания после применения севофлурана обычно происходит в течение нескольких минут, влияние на интеллектуальные способности в течение 2–3 дней после анестезии не изучалось. Как и после применения других анестетиков, могут наблюдаться незначительные изменения настроения в течение нескольких дней после анестезии (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Севофлуран следует применять с осторожностью при анестезии в акушерстве, поскольку расслабляющее действие на матку может повышать риск развития маточных кровотечений.

Применение севофлурана ассоциировалось с возникновением судорог у детей и молодых людей в возрасте до 21 года, а также у пожилых пациентов независимо от наличия факторов риска склонности к развитию судорог. Перед применением севофлурана необходимо провести клиническую оценку риска развития судорог у пациентов. У детей глубина анестезии должна быть ограничена. С помощью электроэнцефалограммы можно оптимизировать дозу севофлурана и предотвратить развитие судорог у пациентов, склонных к их возникновению.

У детей наблюдались дистонические движения.

Злокачественная гипертермия.

У предрасположенных лиц сильнодействующие ингаляционные средства для анестезии могут инициировать гиперметаболическое состояние скелетно-мышечной системы, в результате чего увеличивается потребность в кислороде и развивается клинический синдром, известный как злокачественная гипертермия. Этот синдром проявляется гиперкапнией и может включать такие неспецифические признаки, как ригидность мышц, тахикардия, тахипноэ, цианоз, аритмия и/или нестабильное артериальное давление (некоторые из этих симптомов могут также возникать при поверхностном наркозе, острой гипоксии, гиперкапнии и гиповолемии).

В клинических исследованиях сообщалось об одном случае развития злокачественной гипертермии. Также злокачественная гипертермия наблюдалась в постмаркетинговых исследованиях. В некоторых случаях сообщалось о летальных исходах.

Лечение злокачественной гипертермии включает прекращение применения инициирующих средств (например, севофлурана), внутривенное введение дантролена натрия (см. инструкцию по медицинскому применению дантролена натрия) и назначение поддерживающей терапии, включающей энергичные меры, направленные на нормализацию температуры тела, поддержание функции дыхания и кровообращения, а также коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.

В дальнейшем может развиться почечная недостаточность, поэтому необходимо контролировать и поддерживать диурез, если возможно.

Периоперационная гиперкалиемия

Применение ингаляционных анестезирующих средств ассоциировано с редкими случаями повышения уровня калия в плазме крови, что может проявляться аритмиями. У детей были летальные случаи в послеоперационном периоде. Особенно восприимчивы пациенты с латентными или явными нейромышечными заболеваниями, особенно с нейромышечной дистрофией Дюшенна. В большинстве указанных случаев одновременно применяли сукцинилхолин. Также у этих пациентов наблюдалось значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови, в некоторых случаях — миоглобинурия. Несмотря на то, что эти проявления схожи с злокачественной гипертермией, ни у одного пациента не наблюдалось признаков или симптомов ригидности мышц или гиперметаболического состояния. Рекомендуется ранняя и интенсивная коррекция гиперкалиемии и лечение аритмий с последующим обследованием на латентные нейромышечные заболевания.

Пациенты с почечной недостаточностью

В связи с небольшим количеством обследованных пациентов с почечной недостаточностью (исходный уровень креатинина сыворотки крови более 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл)) безопасность применения севофлурана в этой группе не была полностью установлена. Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью севофлуран следует назначать с осторожностью.

Нейрохирургия

Севофлуран следует назначать с осторожностью пациентам с риском повышения внутричерепного давления и принимать меры, направленные на снижение внутричерепного давления, например гипервентиляцию.

Судороги

Сообщалось о редких случаях судорог при применении севофлурана (см. особенности применения в разделах «Дети» и «Побочные реакции»).

Существует связь между применением севофлурана и развитием судорог, наблюдавшихся у детей и молодых пациентов, а также у пожилых больных как с факторами риска развития судорог, так и без них. Перед применением севофлурана необходима клиническая оценка риска развития судорог у пациентов, имеющих факторы риска. У детей глубина анестезии должна быть ограничена. Мониторинг ЭЭГ может позволить оптимизировать дозу севофлурана и помочь избежать развития судорог у пациентов, склонных к ним (см. раздел «Дети»).

Дети

Применение севофлурана было связано с судорогами. Многие из них имели место у детей, начиная с двухмесячного возраста, и у молодых взрослых, большинство из которых не имели факторов риска развития судорог. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана пациентам, которые могут иметь риск развития судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение детям с синдромом Дауна. При индукционной анестезии севофлураном у детей с синдромом Дауна сообщалось о случаях тяжелой брадикардии и остановки сердца, не связанных с врожденными пороками сердца. В большинстве случаев брадикардия улучшалась при снижении концентрации севофлурана, манипуляциях с дыхательными путями или введении антихолинергических средств или адреналина.

При индукции необходимо внимательно наблюдать за частотой сердечных сокращений и рассмотреть возможность постепенного увеличения концентрации вдыхаемого севофлурана до достижения необходимого уровня анестезии. Также следует рассмотреть возможность наличия антихолинергических средств и адреналина во время введения севофлурана для индукции у этой группы пациентов.

Замена высохших абсорбентов CO₂

При прямом контакте севофлурана с абсорбентами CO₂ образуется незначительное количество соединения А (пента-фторизопропенилфторометил-эфир (PIFE)) и незначительное количество соединения В (пента-фторометоксиизопропилфторометил-эфир (PMFE)). Уровень соединения А повышается при увеличении температуры контейнера, увеличении анестезирующей концентрации, снижении скорости потока газа и повышается больше при применении гидроксида калия (например, Baralyme®), чем натриевой извести.

Замену высохших абсорбентов CO₂ необходимо проводить до применения севофлурана, чтобы предотвратить экзотермическую реакцию, усиливающую деградацию севофлурана.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивные исследования на крысах и кроликах в дозах до 1 МАК не продемонстрировали ухудшения фертильности или вреда для плода при применении севофлурана. Адекватных контролируемых исследований применения севофлурана у беременных нет, поэтому его можно применять беременным только по жизненным показаниям.

Опубликованы исследования на животных по применению некоторых анестетиков/седативных препаратов, в которых сообщалось о неблагоприятном влиянии на развитие мозга в раннем возрасте (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

Безопасность применения севофлурана для матери и новорожденного была подтверждена в клинических исследованиях во время кесарева сечения. Безопасность применения во время родов не изучалась.

Севофлуран, как и другие ингаляционные средства, оказывает расслабляющее действие на матку с потенциальным риском маточных кровотечений. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана во время анестезии в акушерстве.

Неизвестно, проникает ли севофлуран или его метаболиты в грудное молоко. В связи с отсутствием задокументированного опыта применения препарата во время кормления грудью женщина должна прекратить кормление грудью на 48 часов после применения севофлурана.

Фертильность

Исследования на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности при применении севофлурана в дозах до 1 MAC.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

После анестезии севофлураном пациентам нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами в течение времени, которое определяет врач индивидуально.

Способ применения и дозы.

Севофлуран необходимо вводить с помощью испарителя, специально калиброванного для применения севофлурана, с тем чтобы концентрацию подаваемого препарата можно было точно контролировать.

Индукция

Дозу следует подбирать индивидуально и увеличивать до достижения желаемого эффекта в зависимости от возраста и клинического состояния пациента. Для индукции можно ввести короткодействующий барбитурат или другой внутривенный препарат, после чего перейти на ингаляционное введение севофлурана. Для индукции севофлуран можно вводить в кислороде или в смеси кислорода с закисью азота.

У взрослых при ингаляции севофлурана в концентрации до 5 % хирургическая анестезия, как правило, достигается менее чем за 2 минуты. У детей при ингаляции севофлурана в концентрации до 7 % хирургическая анестезия, как правило, достигается менее чем за 2 минуты.

Альтернативно для индукции у пациентов, которые не получали премедикацию, можно применять ингаляцию севофлурана в концентрации до 8 %.

Поддержание

Хирургический уровень анестезии можно поддерживать с помощью концентраций севофлурана от 0,5 % до 3 % с закисью азота или без неё (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

МАК севофлурана снижается с возрастом и при добавлении закиси азота. Средняя концентрация севофлурана, необходимая для достижения МАК у пациентов в возрасте 80 лет, составляет приблизительно 50 % от концентрации, необходимой для пациентов в возрасте 20 лет.

В таблице приведены средние показатели МАК для различных возрастных групп.

МАК севофлурана для взрослых и детей в зависимости от возраста пациента
Возраст пациентов	Севофлуран в кислороде	Севофлуран в смеси 65 % N2O/35 % O2*
0–1 месяц**	3,3 %	2,0 %
1 месяц – < 6 месяцев	3,0 %
6 месяцев – < 3 лет	2,8 %
3–12 лет	2,5 %
25 лет	2,6 %	1,4 %
40 лет	2,1 %	1,1 %
60 лет	1,7 %	0,90 %
80 лет	1,4 %	0,70 %

* Для детей в возрасте 1 – < 3 лет использовалась смесь 60 % N2O/40 % O2.

** Доношенные новорождённые. У недоношенных новорождённых МАК не установлен.

Выход из анестезии

После анестезии севофлураном период выхода из анестезии, как правило, короткий. Таким образом, пациенты могут нуждаться в раннем послеоперационном обезболивании.

Дети.

Применение севофлурана доношенным новорождённым возможно с момента рождения.

Передозировка.

В случае передозировки (угнетение дыхательной и сердечной деятельности) необходимо принять следующие меры: прекратить введение препарата, обеспечить проходимость дыхательных путей, начать искусственную вспомогательную или контролируемую вентиляцию кислородом и поддерживать адекватную сердечно-сосудистую функцию.

Побочные реакции.

Как и все сильнодействующие ингаляционные анестезирующие средства, севофлуран может вызывать дозозависимое угнетение дыхательной и сердечной деятельности. Степень тяжести большинства побочных эффектов — легкая и умеренная, побочные реакции являются преходящими. В послеоперационном периоде часто наблюдаются тошнота, рвота и делирий, которые часто являются следствием хирургического вмешательства и общей анестезии, могут быть связаны с ингаляционным анестетиком, другими препаратами, назначаемыми интра- или послеоперационно, и реакцией пациента на хирургическое вмешательство; процент их возникновения сопоставим с процентом возникновения таких явлений при применении других ингаляционных анестезирующих средств.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов во время клинических исследований

Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения (свыше 10 % — очень часто; 1–10 % — часто; 0,1–1 % — нечасто; 0,1–0,01 % — редко; менее 0,01 % — очень редко, включая отдельные сообщения; частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным)).

У взрослых пациентов очень часто наблюдались тошнота, рвота, артериальная гипотензия, у пациентов пожилого возраста — артериальная гипотензия, тошнота, брадикардия, у детей очень часто возможны возникновение тошноты, рвоты, возбуждения, кашля. Вид, тяжесть и частота побочных реакций у пациентов, которым применяли севофлуран, такие же, как и у пациентов, которым применяли другие препараты для анестезии.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, лейкоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота и рвота; часто — гиперсаливация.

Кардиальные нарушения: очень часто — брадикардия, артериальная гипотензия; часто — тахикардия, артериальная гипертензия; нечасто — полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, аритмия, желудочковые экстрасистолы, наджелудочковые экстрасистолы, экстрасистолы; частота неизвестна — удлинение интервала QT, связанное с веретенообразной аритмией torsade de pointes.

Психические расстройства: очень часто — возбуждение; нечасто — спутанность сознания.

Неврологические расстройства: часто — головокружение, сонливость, головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — нарушения дыхания, ларингоспазм; нечасто — апноэ, гипоксия, астма.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, глюкозурия.

Общие расстройства: часто — озноб, лихорадка, гипотермия.

Лабораторные исследования: часто — изменение уровня глюкозы в сыворотке крови, изменения функциональных проб печени, увеличение АЛТ, АСТ (в редких случаях наблюдались транзиторные изменения функциональных проб печени при применении севофлурана и аналогичных препаратов), изменения количества лейкоцитов, преходящее повышение уровня неорганических фторидов в сыворотке крови, может проявляться во время и после анестезии севофлураном (обычно максимальная концентрация неорганических фторидов достигается через 2 часа после окончания анестезии севофлураном и через 48 часов возвращается к предоперационному уровню; в клинических исследованиях повышенные концентрации фторидов не ассоциировались с ухудшением функции почек); нечасто — повышение уровня креатинина, лактатдегидрогеназы.

О побочных реакциях стало известно из спонтанных сообщений, частоту и причинно-следственную связь установить невозможно.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, гиперчувствительность (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), анафилактоидные реакции.

Неврологические расстройства: судороги (см. разделы «Особенности применения» и «Дети»), мышечная дистония.

Кардиальные нарушения: остановка сердца (из постмаркетинговых наблюдений очень редко сообщали об остановке сердца при применении севофлурана), удлинение QT, аритмия по типу torsade de pointes, брадикардия у пациентов с синдромом Дауна.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, стридор (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), бронхоспазм, отек легких, апноэ.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность и некроз печени, однако связь с севофлураном не была окончательно доказана.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, контактный дерматит, отек лица (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), крапивница, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Общие расстройства: дискомфорт в грудной клетке (может ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), злокачественная гипертермия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные подергивания.

Доклинические данные по безопасности

Исследования на животных продемонстрировали, что печеночное и почечное кровообращение хорошо сохраняются при применении севофлурана.

Севофлуран снижает уровень церебрального метаболизма кислорода (CMRO2) способом, аналогичным тому, что наблюдается при применении изофлурана. CMRO2 снижается примерно на 50 % при концентрациях севофлурана, приближающихся к 2,0 МАК. Исследования на животных продемонстрировали, что севофлуран не оказывает существенного влияния на церебральный кровоток.

У животных севофлуран существенно угнетает электрическую активность головного мозга (по данным ЭЭГ), что можно сравнить с эффектом после применения эквивалентных доз изофлурана. Нет никаких доказательств того, что применение севофлурана связано с эпилептиформной активностью при условиях нормокапнии или гипокапнии. В отличие от энфлурана, попытки выявить активность ЭЭГ, подобную эпилептическим приступам, во время гипокапнии с помощью ритмических слуховых раздражителей не были успешными.

Соединение А было минимально нефротоксичным при концентрациях 50–114 ч/млн в течение 3 часов в ряде исследований на крысах. Токсичность характеризовалась спорадическим некрозом одной клетки проксимальных канальцевых клеток. Механизм этой почечной токсичности у крыс неизвестен и его применимость к человеку не установлена. Предполагается, что у человека сопоставимые предельные границы нефротоксичности, связанной с соединением А, будут равны 150–200 ч/млн. Концентрации соединения A, зарегистрированные в клинической практике, в среднем составляют 19 ч/млн у взрослых (максимум 32 ч/млн) при применении натронной извести в качестве абсорбента CO2.

Опубликованные исследования, проводившиеся на беременных и ювенильных животных, указывают на то, что применение анестезирующих средств и седативных препаратов, блокирующих рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартат) и/или усиливающих активность ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) в период быстрого роста мозга или синаптогенеза, может привести к потере чувствительности нейрональных и олигодендроцитарных клеток в развивающемся мозге, а также к изменениям синаптической морфологии и нейрогенезу при применении более 3 часов. Эти исследования включали анестезирующие средства различных классов лекарственных препаратов. Клиническое значение этих неклинических данных еще уточняется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщения о побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года с даты производства продукции in bulk.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Для лекарственного препарата не требуются специальные условия хранения. Хранить в плотно закупоренном контейнере. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 250 мл во флаконе. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Фармак», Украина (вторичная упаковка, маркировка, контроль качества, выпуск серии из продукции in bulk фирмы-производителя Шанхай Хенгруй Фармацевтическая компания, Лтд., Китай (производство, упаковка, выпуск серии и контроль качества)).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.