Hipnoranum®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE HIPNORANUM® (HİPNORANUM)

Composizione:

Principio attivo: sevoflurano;

1 flacone contiene sevoflurano 250 ml.

Forma farmaceutica. Liquido per inalazione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido, incolore, volatile.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti per anestesia generale. Idrocarburi alogenati. Sevoflurano. Codice ATC N01AB08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'applicazione inalatoria del medicinale per l'induzione dell'anestesia provoca una rapida perdita di coscienza, che si recupera velocemente al termine dell'anestesia. L'induzione anestetica è accompagnata da minimo eccitamento o segni di irritazione delle vie respiratorie superiori e non provoca aumento della secrezione nell'albero traqueobronchiale né stimolazione del sistema nervoso centrale (SNC). Negli studi in pediatria (induzione dell'anestesia mediante maschera), l'insorgenza della tosse con sevoflurano è risultata significativamente inferiore rispetto all'uso di alogenati come l'alotano. Come altri anestetici inalatori, il sevoflurano provoca depressione respiratoria e riduzione della pressione arteriosa in modo dose-dipendente. Nell'uomo, la soglia aritmogena indotta dall'adrenalina per il sevoflurano corrisponde a quella dell'isoflurano ed è superiore a quella dell'alotano.

Il sevoflurano ha un effetto minimo sulla pressione intracranica e non riduce la risposta al CO₂.

Il sevoflurano non ha effetti clinicamente significativi sulla funzione epatica o renale e non aggrava l'insufficienza epatica o renale preesistente. Il sevoflurano non altera la funzione di concentrazione renale anche durante anestesia prolungata (fino a circa 9 ore).

Farmacocinetica.

A causa della scarsa solubilità del sevoflurano nel sangue, la concentrazione alveolare aumenta rapidamente dopo l'induzione e diminuisce altrettanto rapidamente alla sospensione dell'anestetico.

L'eliminazione rapida ed estesa del sevoflurano attraverso i polmoni riduce al minimo la quantità di anestetico disponibile per il metabolismo. Negli esseri umani, meno del 5% del sevoflurano assorbito viene metabolizzato tramite il citocromo P450 (CYP) 2E1, formando esafluoroisopropanolo (HFIP), con liberazione di fluoruro inorganico e anidride carbonica (o di una frazione idrocarburica). L'HFIP si coniuga rapidamente con l'acido glucuronico ed è escreto nelle urine. Non sono stati identificati altri percorsi metabolici per il sevoflurano. Questo è l'unico anestetico volatile fluorurato che non si metabolizza in acido trifluoroacetico.

La concentrazione di ioni fluoruro dipende dalla durata dell'anestesia, dalla concentrazione di sevoflurano e dalla composizione della miscela anestetica. La defluorurazione del sevoflurano non è indotta dai barbiturici. Circa il 7% dei pazienti adulti ha mostrato livelli di fluoruri inorganici superiori a 50 μM durante i programmi clinici, ma non sono stati osservati effetti clinici sulla funzione renale.

Studi clinici

Studi sull'efficacia

Numerosi studi clinici hanno valutato il sevoflurano come anestetico sia in bambini che in adulti. I risultati hanno dimostrato che il sevoflurano garantisce un'induzione rapida e fluida, nonché un rapido risveglio dall'anestesia.

L'uso del sevoflurano negli studi è stato associato a un'induzione più rapida e a un risveglio più veloce, con una risposta ai comandi e un'orientamento migliori rispetto ai gruppi di confronto.

Anestesia negli adulti

Negli adulti, quando l'induzione è stata effettuata mediante maschera, il sevoflurano ha garantito un'induzione anestetica fluida e rapida. In tre studi ambulatoriali e in 25 studi ospedalieri, che hanno coinvolto 3591 pazienti adulti (2022 trattati con sevoflurano, 1196 con isoflurano, 111 con enflurano e 262 con propofol), il sevoflurano si è dimostrato un agente efficace per il mantenimento dell'anestesia. Il sevoflurano si è rivelato adeguato anche in neurochirurgia, nel taglio cesareo, nello shunt aorto-coronarico e nei pazienti senza patologie cardiache ma a rischio di ischemia miocardica.

Anestesia nei bambini

In due studi ambulatoriali e in tre studi ospedalieri, che hanno coinvolto 1498 bambini (837 trattati con sevoflurano, 661 con alotano), il sevoflurano si è dimostrato efficace per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia. Negli studi pediatrici (induzione dell'anestesia mediante maschera), il periodo di induzione è risultato statisticamente più breve e l'insorgenza della tosse significativamente inferiore con il sevoflurano rispetto all'alotano.

Studi sulla sicurezza

Gli studi clinici sono stati condotti in diverse popolazioni di pazienti (bambini, adulti, anziani, pazienti con insufficienza epatica o renale, obesi, pazienti sottoposti a interventi di bypass cardiaco, pazienti in trattamento con aminoglicosidi o induttori metabolici, pazienti sottoposti a interventi ripetuti o a procedure chirurgiche di durata superiore a 6 ore). I risultati dell'analisi dei parametri di laboratorio (come alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina, bilirubina totale, creatinina sierica, azotemia), unitamente alla frequenza di reazioni avverse correlate alla funzione epatica o renale (negli studi), hanno mostrato che il sevoflurano non ha effetti clinicamente significativi sulla funzione epatica o renale e non peggiora l'insufficienza epatica o renale preesistente nella popolazione studiata (vedi sezioni «Particolari di impiego» e «Reazioni avverse»). I dati degli studi hanno inoltre dimostrato che non vi è stata una differenza statisticamente significativa nel numero di pazienti con alterazioni di parametri clinico-chimici tra quelli trattati con sevoflurano e quelli trattati con altri anestetici inalatori. L'impatto sulla funzione renale è risultato comparabile con sevoflurano e altri anestetici inalatori, indipendentemente dal tipo di circuito anestetico, dalla velocità di somministrazione dell'anestetico e nei pazienti con concentrazioni di fluoruri inorganici ≥ 50 μM o < 50 μM. La frequenza di disfunzione renale negli studi comparativi è risultata inferiore all'1% sia per il sevoflurano (0,17%) che per altri anestetici inalatori (0,22% per isoflurano, alotano, enflurano, propofol). Questa frequenza è in linea con quella osservata nella pratica chirurgica generale. In tutti i casi, sono state identificate cause alternative o spiegazioni plausibili per la disfunzione renale.

Bambini

In alcuni studi pubblicati condotti su bambini, è stato osservato un deficit cognitivo dopo esposizione ripetuta o prolungata ad anestetici nei primi stadi della vita. Tali studi presentano limitazioni significative e non è chiaro se gli effetti osservati siano dovuti all'uso di anestetici/sedativi o ad altri fattori, come l'intervento chirurgico o la patologia di base. Inoltre, questi dati non sono stati confermati negli studi registrativi successivamente pubblicati. Negli studi su animali, in cui sono stati studiati alcuni anestetici/sedativi, sono stati riportati effetti avversi sullo sviluppo cerebrale nei primi stadi della vita (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Pazienti con insufficienza epatica

Nei studi clinici, il sevoflurano si è dimostrato efficace e ben tollerato quando utilizzato come agente principale per il mantenimento dell'anestesia in pazienti con insufficienza epatica di classe A e B secondo la scala di Child-Pugh. Il sevoflurano non ha aggravato l'insufficienza epatica preesistente. Le reazioni avverse epatiche osservate negli studi post-marketing sono descritte nelle sezioni «Particolari di impiego» e «Reazioni avverse».

Pazienti con insufficienza renale

L'effetto del sevoflurano è stato valutato in pazienti con insufficienza renale e livelli di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (130 μmol/l). In base alla frequenza e all'entità delle variazioni della concentrazione di creatinina, il sevoflurano non ha peggiorato la funzione renale.

Caratteristiche farmaceutiche

Formula per il calcolo della pressione di vapore saturo: Log₁₀ P_vapore = A + B/T,

dove A = 8,086,

B = –1726,68,

T = °C + 273,16 °K (temperatura in scala Kelvin).

Coefficienti di ripartizione a 37 °C:

acqua/gas 0,36,

sangue/gas 0,63–0,69,

olio d'oliva/gas 47,2–53,9,

cervello/gas 1,15.

Coefficienti medi di ripartizione componente/gas a 25 °C per polimeri utilizzati in ambito medico:

gomma conduttiva 14,0,

gomma butilica 7,7,

cloruro di polivinile (PVC) 17,4,

polietilene 1,3.

Il sevoflurano è un liquido non infiammabile e non esplosivo, somministrato per inalazione del vapore prodotto mediante un vaporizzatore. Il sevoflurano è chimicamente stabile. In presenza di acidi forti o temperature elevate, non si verifica un degrado chimico significativo.

Degradazione del sevoflurano

Il sevoflurano rimane stabile se conservato alla normale luce ambiente. Non si osserva degradazione significativa in presenza di acidi forti o per effetto del calore. Il sevoflurano non danneggia acciaio inossidabile, ottone, alluminio, rame nichelato, rame cromato o leghe di rame-berillio. La degradazione chimica può verificarsi per effetto dell'interazione tra l'anestetico e l'assorbente di CO₂ dell'apparecchio anestesico. Quando si utilizzano assorbenti freschi, la degradazione del sevoflurano è minima e i prodotti di degradazione non sono rilevabili o sono non tossici. La degradazione del sevoflurano e la formazione successiva di prodotti di degradazione aumentano con l'aumento della temperatura dell'assorbente, con l'essiccamento dell'assorbente di CO₂ (soprattutto se contenente idrossido di potassio, ad es. Baralyme®), con l'aumento della concentrazione di sevoflurano e con la riduzione del flusso di gas fresco. Il sevoflurano può subire scissioni alcaline secondo due percorsi. Il primo avviene per perdita di fluoruro di idrogeno con formazione del composto A. Il secondo percorso di degradazione si verifica solo in presenza di assorbente di CO₂ secco e porta alla dissociazione del sevoflurano in esafluoroisopropanolo (HFIP) e formaldeide. L'HFIP è una sostanza inattiva, non genotossica, che si coniuga rapidamente ed è escreta, con tossicità paragonabile a quella del sevoflurano. La formaldeide è presente nei normali processi metabolici. Quando si utilizza un assorbente molto secco, la formaldeide può degradarsi in metanolo e formiato. Il formiato (residuo dell'acido formico) può favorire la formazione di monossido di carbonio a temperature elevate. Il metanolo può reagire con il composto A formando il composto B. Il composto B subisce ulteriore eliminazione di HF, formando i composti C, D, E. Con l'uso di assorbenti molto secchi, specialmente quelli contenenti idrossido di potassio (ad es. Baralyme®), è possibile la formazione di formaldeide, metanolo, monossido di carbonio, composto A e alcuni suoi prodotti di degradazione, composti B, C e D.

Degradazione dell'acido di Lewis

Il prodotto contiene almeno lo 0,3‰ di acqua come inibitore dell'acido di Lewis. Non vengono utilizzati altri stabilizzatori chimici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Induzione e mantenimento dell'anestesia generale in pazienti adulti e pediatrici durante interventi chirurgici in regime ospedaliero e ambulatoriale.

Controindicazioni.

Sospetta o confermata predisposizione genetica all'ipertermia maligna.

Sensibilità accertata o sospettata al sevoflurano o ad altri anestetici alogenati (ad esempio, storia di alterazioni della funzionalità epatica, generalmente con aumento degli enzimi epatici, febbre, leucocitosi e/o eosinofilia, insorte per cause non chiarite dopo somministrazione di anestetici alogenati).

Quando è controindicata l'anestesia generale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Durante l'anestesia con sevoflurano, i simpaticomimetici beta, come l'isoprenalina, e i simpaticomimetici alfa e beta, come l'adrenalina e la noradrenalina, devono essere utilizzati con cautela a causa del rischio potenziale di aritmia ventricolare.

Inibitori MAO non selettivi: rischio di crisi durante l'intervento chirurgico. Si raccomanda di sospendere la terapia due settimane prima dell'intervento.

Il sevoflurano può indurre una marcata ipotensione arteriosa nei pazienti in trattamento con antagonisti dei canali del calcio, in particolare con derivati delle diidropiridine.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di antagonisti dei canali del calcio e anestetici inalatori, a causa del rischio di effetto negativo inotropo additivo.

L'uso concomitante di succinilcolina e anestetici inalatori è stato raramente associato a un aumento dei livelli sierici di potassio, con conseguente aritmia cardiaca e esito fatale in pazienti pediatrici nel periodo postoperatorio.

Come con altri farmaci, dopo la somministrazione di un anestetico endovenoso, ad esempio il propofol, potrebbero essere necessarie concentrazioni più basse di sevoflurano.

Il sevoflurano è sicuro ed efficace quando utilizzato in combinazione con farmaci comunemente impiegati in chirurgia, come farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale, sul sistema nervoso autonomo, miorilassanti, agenti antimicrobici, compresi gli aminoglicosidi, ormoni, sostituti sintetici del sangue, derivati ematici e farmaci cardiovascolari, inclusa l'epinefrina.

Epinefrina/adrenalina. Il sevoflurano, come l'isoflurano, aumenta la sensibilità del miocardio all'effetto aritmogeno dell'adrenalina somministrata esogenamente.

Simpaticomimetici ad azione indiretta. L'interazione tra sevoflurano e simpaticomimetici (ad esempio, anfetamina, efedrina) comporta il rischio di episodi ipertensivi acuti.

Beta-bloccanti. Il sevoflurano può aumentare gli effetti negativi inotropi, cronotropi e dromotropi dei beta-bloccanti (bloccando i meccanismi compensatori cardiovascolari).

Verapamil. L'uso concomitante di verapamil e sevoflurano è stato associato a disturbi della conduzione atrioventricolare.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). In pazienti che hanno assunto a lungo termine estratti di erba di San Giovanni, sono stati riportati casi di grave ipotensione e ritardo nel risveglio dall'anestesia.

Il metabolismo del sevoflurano può essere aumentato da noti induttori del CYP2E1 (ad esempio, isoniazide ed etanolo), ma non dai barbiturici. L'uso concomitante di sevoflurano e isoniazide può potenziare l'effetto epatotossico dell'isoniazide.

Il sevoflurano può potenziare gli effetti negativi inotropi, cronotropi e dromotropi dei beta-bloccanti (bloccando i meccanismi compensatori cardiovascolari).

Barbiturici. Il sevoflurano è compatibile con i barbiturici comunemente utilizzati in chirurgia.

Benzodiazepine e oppioidi. È prevista una riduzione della concentrazione alveolare minima (MAC) del sevoflurano, come per altri anestetici inalatori; il sevoflurano è compatibile con benzodiazepine e oppioidi comunemente utilizzati in chirurgia. L'uso concomitante di oppioidi come alfentanil e sufentanil con sevoflurano può determinare una riduzione sinergica della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e della frequenza respiratoria.

Induttori del CYP2E1. Farmaci e composti che aumentano l'attività del citocromo P450 isoforma CYP2E1, come l'isoniazide e l'alcol, possono aumentare il metabolismo del sevoflurano e portare a un significativo incremento della concentrazione di fluoro nel plasma (vedi sezione «Proprietà farmacologiche», farmacocinetica, metabolismo e ione fluoruro).

Ossido di azoto. Come con altri anestetici inalatori, la MAC del sevoflurano è ridotta (del 50% negli adulti e del 25% nei bambini).

Bloccanti neuromuscolari. Come altri anestetici inalatori, il sevoflurano influenza sia l'intensità che la durata del blocco neuromuscolare indotto da miorilassanti non depolarizzanti.

Nei casi di anestesia aggiuntiva con alfentanil-N2O, il sevoflurano potenzia il blocco neuromuscolare indotto da pancuronio, vecuronio e atracurio. L'effetto del sevoflurano sulla succinilcolina e sulla durata d'azione dei bloccanti neuromuscolari depolarizzanti non è stato studiato.

La riduzione della dose dei bloccanti neuromuscolari durante l'induzione dell'anestesia può ritardare il raggiungimento delle condizioni idonee all'intubazione endotracheale o causare una rilassazione muscolare inadeguata, poiché il potenziamento dell'effetto dei miorilassanti si verifica entro pochi minuti dall'inizio della somministrazione di sevoflurano.

Sono state studiate le interazioni con bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti come pancuronio, vecuronio e atracurio. In assenza di indicazioni specifiche, la dose di miorilassanti non depolarizzanti non deve essere ridotta per l'intubazione endotracheale; durante il mantenimento dell'anestesia, la dose di miorilassanti non depolarizzanti deve essere ridotta, come nell'anestesia con N2O-oppioidi. Le dosi aggiuntive di miorilassanti devono essere somministrate solo dopo valutazione della risposta alla neurostimolazione. Come nel caso di altri bloccanti, dopo la somministrazione di un anestetico endovenoso, ad esempio il propofol, potrebbe essere necessaria una concentrazione inferiore di sevoflurano. Un marcato aumento della concentrazione di fluoruri nel plasma è stato osservato dopo un aumento dell'attività del CYP2E1.

Caratteristiche d'uso.

Il sevoflurano può causare depressione respiratoria, che viene potenziata dalla premedicazione con farmaci oppioidi o altri agenti che causano depressione respiratoria.

È necessario monitorare attentamente la respirazione e, se necessario, fornire assistenza medica immediata. Il sevoflurano deve essere somministrato esclusivamente da personale adeguatamente addestrato per la pratica dell'anestesia generale. È obbligatorio disporre di apparecchiature per il mantenimento della pervietà delle vie aeree, per la ventilazione artificiale, per l'ossigenoterapia e per il ripristino della circolazione. La concentrazione di sevoflurano erogata dal vaporizzatore deve essere nota con precisione. Poiché gli anestetici volatili differiscono per proprietà fisiche, devono essere utilizzati esclusivamente vaporizzatori specificamente calibrati per il sevoflurano. L'uso dell'anestesia generale deve essere individualizzato in base alla risposta del paziente all'anestesia. Con l'aumentare della profondità dell'anestesia aumentano l'ipotensione arteriosa e la depressione respiratoria.

Sono stati riportati casi in cui l'uso precedente di anestetici alogenati, specialmente se l'intervallo tra le somministrazioni era inferiore a 3 mesi, può aumentare il rischio potenziale di danno epatico.

Sono stati segnalati rari casi di allungamento dell'intervallo QT, molto raramente associato a tachicardia ventricolare torsione di punta, che in casi eccezionali si è rivelata fatale. Il sevoflurano deve essere usato con cautela nei pazienti predisposti a tale condizione.

Sono stati riportati singoli casi di aritmia ventricolare in bambini con malattia di Pompe.

Nei pazienti con disturbi mitocondriali, l'anestesia generale, compreso il sevoflurano, deve essere praticata con cautela.

Fegato

Casi molto rari di alterazioni post-operatorie della funzionalità epatica, da lievi a gravi, o epatite con o senza ittero, sono stati osservati negli studi post-marketing. La decisione clinica deve essere ponderata nell'uso del sevoflurano in pazienti con alterazioni epatiche concomitanti o in quelli trattati con farmaci che causano alterazioni epatiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È stato riportato che l'uso precedente di anestetici alogenati può aumentare il rischio di danno epatico, specialmente se l'intervallo tra le somministrazioni è inferiore a 3 mesi.

Durante il mantenimento dell'anestesia, l'aumento della concentrazione di sevoflurano determina una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa. Un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può essere correlata alla profondità dell'anestesia; in tali casi, può essere corretta riducendo la concentrazione inalata di sevoflurano. Come con qualsiasi altro anestetico, nei pazienti con cardiopatia ischemica è importante mantenere la stabilità emodinamica per prevenire l'ischemia miocardica.

È necessario valutare attentamente il risveglio dopo l'anestesia prima di dimettere il paziente dalla sala di recupero post-operatorio.

Sebbene il recupero della coscienza dopo l'uso di sevoflurano avvenga generalmente entro pochi minuti, l'effetto sulle capacità intellettive nei 2-3 giorni successivi all'anestesia non è stato studiato. Come dopo l'uso di altri anestetici, possono verificarsi lievi alterazioni dell'umore nei giorni successivi all'anestesia (vedi sezione «Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari»).

Il sevoflurano deve essere usato con cautela nell'anestesia in ostetricia, poiché il suo effetto rilassante sull'utero può aumentare il rischio di emorragia uterina.

L'uso del sevoflurano è stato associato all'insorgenza di convulsioni in bambini e giovani adulti fino a 21 anni, così come in pazienti anziani, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio per convulsioni. Prima dell'uso del sevoflurano, è necessaria una valutazione clinica del rischio di convulsioni nei pazienti a rischio. Nei bambini, la profondità dell'anestesia deve essere limitata. Il monitoraggio dell'EEG può ottimizzare il dosaggio del sevoflurano e prevenire l'insorgenza di convulsioni nei pazienti predisposti.

In bambini sono state osservate movenze distoniche.

• Ipertermia maligna.*

In soggetti predisposti, potenti anestetici inalatori possono innescare uno stato ipercatabolico del muscolo scheletrico, con conseguente aumento del consumo di ossigeno e sviluppo di un quadro clinico noto come ipertermia maligna. Questo quadro si manifesta con ipercapnia e può includere segni aspecifici come rigidità muscolare, tachicardia, tachipnea, cianosi, aritmie e/o instabilità della pressione arteriosa (alcuni di questi sintomi possono verificarsi anche in caso di anestesia superficiale, ipossia acuta, ipercapnia e ipovolemia).

Negli studi clinici è stato riportato un caso di ipertermia maligna. L'ipertermia maligna è stata osservata anche negli studi post-marketing. In alcuni casi sono stati riportati esiti fatali.

Il trattamento dell'ipertermia maligna comprende l'interruzione degli agenti iniziatori (ad es. sevoflurano), la somministrazione endovenosa di dantrolene sodico (vedi istruzioni per l'uso del dantrolene sodico) e la terapia di supporto, che comprende misure energiche per normalizzare la temperatura corporea, sostenere la funzione respiratoria e circolatoria e correggere gli squilibri idroelettrolitici.

In un secondo momento può svilupparsi insufficienza renale, pertanto è necessario monitorare e mantenere, se possibile, la diuresi.

• Iperkaliemia perioperatoria*

L'uso di anestetici inalatori è associato a rari casi di aumento del livello di potassio nel plasma, che può manifestarsi con aritmie. In bambini sono stati riportati casi fatali nel periodo post-operatorio. I pazienti particolarmente suscettibili sono quelli con malattie neuromuscolari latenti o manifeste, specialmente con distrofia muscolare di Duchenne. Nella maggior parte dei casi segnalati era stato somministrato contemporaneamente succinilcolina. In questi pazienti è stato osservato anche un marcato aumento della creatinfosfochinasi (CPK) nel plasma e, in alcuni casi, mioglobinuria. Nonostante questi sintomi siano simili all'ipertermia maligna, in nessun paziente sono stati osservati segni o sintomi di rigidità muscolare o stato ipercatabolico. Si raccomanda una correzione precoce e intensiva dell'iperkaliemia e il trattamento delle aritmie, seguiti da un'indagine per escludere malattie neuromuscolari latenti.

• Pazienti con insufficienza renale*

A causa del numero limitato di pazienti con insufficienza renale studiati (livello iniziale di creatinina sierica superiore a 133 µmol/l (1,5 mg/dl)), la sicurezza dell'uso del sevoflurano in questo gruppo non è stata completamente stabilita. Pertanto, il sevoflurano deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza renale.

• Neurochirurgia*

Il sevoflurano deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di aumento della pressione intracranica e devono essere adottate misure per ridurla, ad esempio iperventilazione.

• Convulsioni*

Sono stati riportati casi rari di convulsioni durante l'uso del sevoflurano (vedi caratteristiche d'uso nelle sezioni «Bambini» e «Effetti indesiderati»).

È stata osservata una correlazione tra l'uso del sevoflurano e lo sviluppo di convulsioni in bambini e giovani pazienti, nonché in pazienti anziani, sia con che senza fattori di rischio per convulsioni. Prima dell'uso del sevoflurano è necessaria una valutazione clinica del rischio di convulsioni nei pazienti a rischio. Nei bambini, la profondità dell'anestesia deve essere limitata. Il monitoraggio dell'EEG può ottimizzare il dosaggio del sevoflurano e aiutare a prevenire le convulsioni nei pazienti predisposti (vedi sezione «Bambini»).

• Bambini*

L'uso del sevoflurano è stato associato a convulsioni. Molte di queste si sono verificate in bambini a partire dai due mesi di età e in giovani adulti, la maggior parte dei quali non aveva fattori di rischio per convulsioni. La decisione clinica deve essere ponderata nell'uso del sevoflurano in pazienti che possono avere un rischio di sviluppare convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso nei bambini con sindrome di Down. Durante l'induzione dell'anestesia con sevoflurano in bambini con sindrome di Down sono stati riportati episodi di grave bradicardia e arresto cardiaco, non correlati a malformazioni cardiache congenite. Nella maggior parte dei casi, la bradicardia è migliorata riducendo la concentrazione di sevoflurano, effettuando manovre sulle vie aeree o somministrando agenti anticolinergici o adrenalina.

Durante l'induzione, è necessario monitorare attentamente la frequenza cardiaca e considerare un aumento graduale della concentrazione inalata di sevoflurano fino al raggiungimento del livello adeguato di anestesia. Deve essere considerata anche la disponibilità di agenti anticolinergici e adrenalina durante l'induzione con sevoflurano in questo gruppo di pazienti.

• Sostituzione degli assorbitori di CO2 essiccati*

Quando il sevoflurano entra in contatto diretto con gli assorbitori di CO2, si forma una quantità trascurabile del composto A (penta-fluoroisopropenil-fluorometil-etere, PIFE) e una quantità trascurabile del composto B (penta-fluorometossi-isopropil-fluorometil-etere, PMFE). Il livello del composto A aumenta con l'aumento della temperatura del contenitore, l'aumento della concentrazione anestetica, la riduzione della velocità del flusso di gas e aumenta maggiormente con l'uso di idrossido di potassio (ad es. Baralyme®) rispetto al sodalime.

La sostituzione degli assorbitori di CO2 essiccati deve essere effettuata prima dell'uso del sevoflurano per prevenire una reazione esotermica che potrebbe accelerare la degradazione del sevoflurano.

• Uso durante la gravidanza o l'allattamento*

Studi riproduttivi su ratti e conigli con dosi fino a 1 MAC non hanno mostrato alterazioni della fertilità né danni fetali con l'uso del sevoflurano. Non esistono studi adeguatamente controllati sull'uso del sevoflurano in donne in gravidanza; pertanto, può essere usato in gravidanza solo in caso di necessità vitale.

Sono stati pubblicati studi sugli animali riguardo all'uso di alcuni anestetici/sedativi, nei quali è stato riportato un effetto negativo sullo sviluppo cerebrale nei primi anni di vita (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

La sicurezza dell'uso del sevoflurano per la madre e il neonato è stata dimostrata negli studi clinici durante il parto cesareo. La sicurezza durante il travaglio non è stata studiata.

Il sevoflurano, come altri agenti inalatori, ha un effetto rilassante sull'utero con potenziale rischio di emorragia uterina. La decisione clinica deve essere ponderata nell'uso del sevoflurano nell'anestesia ostetrica.

Non è noto se il sevoflurano o i suoi metaboliti passino nel latte materno. A causa della mancanza di esperienza documentata sull'uso del farmaco durante l'allattamento, la donna deve sospendere l'allattamento per 48 ore dopo la somministrazione di sevoflurano.

• Fertilità*

Studi su ratti e conigli non hanno evidenziato segni di alterazione della fertilità con l'uso del sevoflurano a dosi fino a 1 MAC.

• Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.*

Dopo l'anestesia con sevoflurano, ai pazienti non deve essere consentito guidare veicoli o lavorare con macchinari per un periodo di tempo stabilito dal medico in modo individuale.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il sevoflurano deve essere somministrato mediante un vaporizzatore specificamente calibrato per l'uso del sevoflurano, in modo tale da poter controllare con precisione la concentrazione erogata.

Induzione

La dose deve essere scelta individualmente e aumentata fino all'effetto desiderato in base all'età e allo stato clinico del paziente. Può essere somministrato un barbiturico a breve durata d'azione o un altro agente endovenoso per l'induzione, seguito dall'inalazione di sevoflurano. Per l'induzione, il sevoflurano può essere somministrato in ossigeno o in una miscela di ossigeno e protossido di azoto.

Negli adulti, l'ispirazione di sevoflurano con concentrazioni fino al 5 % determina generalmente anestesia chirurgica in meno di 2 minuti. Nei bambini, l'ispirazione di sevoflurano con concentrazioni fino al 7 % determina generalmente anestesia chirurgica in meno di 2 minuti.

In alternativa, per l'induzione nei pazienti non premedicati, può essere utilizzata l'ispirazione di sevoflurano con concentrazioni fino all'8 %.

Mantenimento

Il livello chirurgico di anestesia può essere mantenuto mediante concentrazioni di sevoflurano comprese tra lo 0,5 % e il 3 %, con o senza protossido di azoto (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il MAC del sevoflurano diminuisce con l'età e con l'aggiunta di protossido di azoto. La concentrazione media di sevoflurano necessaria per raggiungere il MAC in pazienti di 80 anni è approssimativamente il 50 % della concentrazione necessaria per pazienti di 20 anni.

La tabella riporta i valori medi di MAC per diverse fasce d'età.

* Per i bambini di età compresa tra 1 e < 3 anni è stata utilizzata una miscela di 60 % N2O/40 % O2.

** Neonati a termine. Per i neonati pretermine la CEA non è stata determinata.

Emergenza dall’anestesia

Dopo un’anestesia con sevoflurano, il periodo di emersione è generalmente breve. Pertanto, i pazienti possono necessitare di un trattamento analgesico postoperatorio precoce.

Bambini

L’uso di sevoflurano nei neonati a termine è possibile fin dalla nascita.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio (depressione dell’attività respiratoria e cardiaca), è necessario adottare le seguenti misure: interrompere la somministrazione del medicinale, garantire la pervietà delle vie aeree, iniziare una ventilazione assistita o controllata con ossigeno e mantenere una adeguata funzione cardiovascolare.

Effetti indesiderati.

Come tutti gli agenti anestetici inalatori potenti, il sevoflurano può causare depressione dose-dipendente della funzione respiratoria e cardiaca. La gravità della maggior parte degli effetti indesiderati è lieve o moderata e le reazioni indesiderate sono transitorie. Nel periodo postoperatorio sono comuni nausea, vomito e delirio, che spesso rappresentano una conseguenza dell'intervento chirurgico e dell'anestesia generale, possono essere correlati all'agente anestetico inalatorio, ad altri farmaci somministrati intra- o postoperatoriamente e alla risposta del paziente all'intervento chirurgico; la percentuale di tali eventi è simile a quella osservata con l'uso di altri anestetici inalatori.

Effetti indesiderati osservati nei pazienti durante gli studi clinici

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza (oltre il 10% – molto frequente; 1–10% – frequente; 0,1–1% – non frequente; 0,1–0,01% – raro; meno dello 0,01% – molto raro, inclusi casi isolati; frequenza sconosciuta (non stimabile con i dati disponibili)).

Negli adulti sono stati osservati molto frequentemente nausea, vomito e ipotensione arteriosa; negli anziani, ipotensione arteriosa, nausea e bradicardia; nei bambini sono possibili molto frequentemente nausea, vomito, agitazione e tosse. Il tipo, la gravità e la frequenza degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con sevoflurano sono simili a quelli osservati nei pazienti trattati con altri agenti anestetici.

Sistema emolinfopoietico: non frequente – leucopenia, leucocitosi.

Apparato gastrointestinale: molto frequente – nausea e vomito; frequente – ipersalivazione.

Disturbi cardiaci: molto frequente – bradicardia, ipotensione arteriosa; frequente – tachicardia, ipertensione arteriosa; non frequente – blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale, aritmia, extrasistoli ventricolari, extrasistoli sopraventricolari, extrasistolia; frequenza sconosciuta — prolungamento dell'intervallo QT associato ad aritmia a torsione di punta torsade de pointes.

Disturbi psichici: molto frequente – agitazione; non frequente – confusione mentale.

Disturbi del sistema nervoso: frequente – vertigini, sonnolenza, cefalea.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto frequente – tosse; frequente – disturbi respiratori, laringospasmo; non frequente – apnea, ipossia, asma.

Apparato urinario: non frequente – ritenzione urinaria, glucosuria.

Disturbi generali: frequente – brividi, sensazione di freddo, ipotermia.

Esami di laboratorio: frequente – variazione del livello di glucosio nel siero, alterazioni delle prove di funzionalità epatica, aumento di ALT, AST (in rari casi sono state osservate alterazioni transitorie delle prove di funzionalità epatica con l'uso di sevoflurano e farmaci analoghi), variazioni del numero di leucociti, aumento transitorio del livello di fluoruri inorganici nel siero, che può manifestarsi durante e dopo l'anestesia con sevoflurano (la concentrazione massima di fluoruri inorganici si raggiunge solitamente entro 2 ore dalla fine dell'anestesia con sevoflurano e torna ai livelli preoperatori entro 48 ore; negli studi clinici, aumenti della concentrazione di fluoruri non sono stati associati a peggioramento della funzionalità renale); non frequente – aumento del livello di creatinina, lattato deidrogenasi.

Le seguenti reazioni indesiderate sono state segnalate spontaneamente; non è possibile stabilirne la frequenza né il rapporto di causalità.

Sistema immunitario: reazioni anafilattiche, ipersensibilità (possono essere associate a reazioni di ipersensibilità, specialmente con l'uso prolungato di anestetici inalatori), reazioni anafilattoidi.

Disturbi del sistema nervoso: convulsioni (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Popolazione pediatrica»), distonia muscolare.

Disturbi cardiaci: arresto cardiaco (dagli studi post-marketing sono state segnalate molto raramente arresti cardiaci con l'uso di sevoflurano), prolungamento dell'intervallo QT, aritmia tipo torsade de pointes, bradicardia in pazienti con sindrome di Down.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: dispnea, stridore (possono essere associati a reazioni di ipersensibilità, specialmente con l'uso prolungato di anestetici inalatori), broncospasmo, edema polmonare, apnea.

Sistema epatobiliare: epatite, insufficienza epatica e necrosi epatica, anche se il legame con il sevoflurano non è stato definitivamente dimostrato.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, dermatite da contatto, edema facciale (possono essere associati a reazioni di ipersensibilità, specialmente con l'uso prolungato di anestetici inalatori), orticaria, prurito.

Apparato urinario: insufficienza renale acuta.

Disturbi generali: disagio toracico (può essere associato a reazioni di ipersensibilità, specialmente con l'uso prolungato di anestetici inalatori), ipertermia maligna.

Sistema muscoloscheletrico: scosse muscolari.

Dati preclinici di sicurezza

Studi sugli animali hanno dimostrato che la circolazione epatica e renale è ben preservata con l'uso di sevoflurano.

Il sevoflurano riduce il metabolismo cerebrale dell'ossigeno (CMRO2) in modo analogo a quanto osservato con l'isoflurano. Il CMRO2 si riduce di circa il 50% a concentrazioni di sevoflurano prossime a 2,0 MAC. Studi sugli animali hanno dimostrato che il sevoflurano non ha un effetto significativo sul flusso ematico cerebrale.

Negli animali, il sevoflurano sopprime in modo significativo l'attività elettrica cerebrale (osservata all'EEG), effetto paragonabile a quello ottenuto con dosi equivalenti di isoflurano. Non ci sono evidenze che l'uso di sevoflurano sia associato ad attività epilettiforme in condizioni di normocapnia o ipocapnia. A differenza dell'enflurano, i tentativi di indurre attività EEG simile a crisi epilettiche durante ipocapnia mediante stimoli uditivi ritmici non sono stati efficaci.

Il composto A ha mostrato una tossicità renale minima alle concentrazioni di 50–114 ppm per 3 ore in diversi studi sui ratti. La tossicità si è manifestata con necrosi sporadica di singole cellule dei tubuli contorti prossimali. Il meccanismo di questa nefrotossicità nei ratti non è noto e la sua applicabilità all'uomo non è stata stabilita. Si ritiene che nell'uomo i limiti di esposizione comparabili per la nefrotossicità legata al composto A siano pari a 150–200 ppm. Le concentrazioni di composto A registrate nella pratica clinica sono in media di 19 ppm negli adulti (massimo 32 ppm) quando viene utilizzato idrossido di calcio sodato come assorbente di CO2.

Studi pubblicati condotti su animali gravidi e giovani indicano che l'uso di anestetici e sedativi che bloccano i recettori NMDA (N-metil-D-aspartato) e/o potenziano l'attività del GABA (acido gamma-amminobutirrico) durante il periodo di rapida crescita cerebrale o di sinaptogenesi può causare perdita di cellule neuronali e oligodendrocitarie nel cervello in via di sviluppo e alterazioni della morfologia sinaptica e della neurogenesi se somministrati per più di 3 ore. Questi studi hanno incluso anestetici di diverse classi farmacologiche. Il significato clinico di questi dati preclinici è ancora in fase di valutazione (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni dalla data di produzione del prodotto bulk.

Non utilizzare il medicinale dopo la scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un contenitore ben chiuso. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 250 ml in flacone. 1 flacone per confezione.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.P.A. «Farmak», Ucraina (confezionamento secondario, etichettatura, controllo qualità, rilascio del lotto dal prodotto bulk della società produttrice Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd., Cina (produzione, confezionamento, rilascio del lotto e controllo qualità)).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 04080, Kiev, viale Kyrylivska, 74.