Hipnoranum®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HÍPNORANUM® (HÍPNORANUM)

Composición:

Principio activo: sevoflurano;

1 frasco contiene 250 ml de sevoflurano.

Forma farmacéutica. Líquido para inhalación.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido transparente, incoloro y volátil.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes para anestesia general. Derivados halogenados de hidrocarburos. Sevoflurano. Código ATC N01A B08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La administración inhalatoria del medicamento para la anestesia de inducción provoca una pérdida rápida de la conciencia, que se recupera rápidamente tras la finalización de la anestesia. La inducción anestésica se acompaña de mínima excitación o signos de irritación de las vías respiratorias superiores y no provoca un aumento de la secreción en el árbol traqueobronquial ni estimulación del sistema nervioso central (SNC). En estudios realizados en la práctica pediátrica (inducción mediante máscara), la aparición de tos con sevoflurano fue significativamente menor que con halotano. Al igual que otros agentes anestésicos inhalatorios, el sevoflurano provoca una depresión respiratoria dependiente de la dosis y una disminución de la presión arterial. En humanos, el umbral arritmogénico inducido por adrenalina con sevoflurano corresponde al mismo nivel que el isoflurano y supera el umbral del halotano.

El sevoflurano tiene un efecto mínimo sobre la presión intracraneal y no reduce la respuesta al CO₂.

El sevoflurano no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la función hepática o renal y no agrava la insuficiencia hepática o renal preexistente. El sevoflurano no afecta la función de concentración renal, incluso durante anestesias prolongadas (aproximadamente hasta 9 horas).

Farmacocinética.

Debido a la baja solubilidad del sevoflurano en la sangre, la concentración alveolar aumenta rápidamente tras la administración y disminuye rápidamente tras la interrupción del agente anestésico.

La rápida y extensa eliminación del sevoflurano por los pulmones favorece la minimización de la cantidad de anestésico susceptible de metabolizarse. En humanos, menos del 5 % del sevoflurano absorbido se metaboliza mediante el citocromo P450 (CYP) 2E1, formándose hexafluoroisopropanol (HFIP), con liberación de fluoruro inorgánico y dióxido de carbono (o una fracción hidrocarbonada). Posteriormente, el HFIP se conjuga rápidamente con ácido glucurónico y se excreta por orina. No se han identificado otras vías de metabolismo del sevoflurano. Este es el único agente anestésico volátil fluorado que no se metaboliza en ácido trifluoroacético.

La concentración de iones fluoruro depende de la duración de la anestesia, la concentración de sevoflurano y la composición de la mezcla anestésica. La defluoración del sevoflurano no es inducida por los barbitúricos. Aproximadamente en el 7 % de los pacientes adultos durante los estudios clínicos se detectó una concentración de fluoruros inorgánicos superior a 50 μM, pero no se observó ningún efecto clínico sobre la función renal.

Estudios clínicos

Estudios de eficacia

Se han realizado numerosos estudios clínicos con sevoflurano como agente anestésico tanto en niños como en adultos. Los resultados demostraron que el sevoflurano proporciona una inducción suave, rápida y una recuperación rápida de la anestesia.

El uso de sevoflurano en los estudios se asoció con una inducción más rápida y una recuperación más rápida de la anestesia, respuesta a órdenes y orientación, en comparación con los grupos de comparación.

Anestesia en adultos

En pacientes adultos en los que la inducción se realizó mediante máscara, el sevoflurano proporcionó una anestesia de inducción suave y rápida. En tres estudios ambulatorios y 25 estudios hospitalarios, que incluyeron a 3591 pacientes adultos (2022 con sevoflurano, 1196 con isoflurano, 111 con enflurano y 262 con propofol), el sevoflurano demostró ser un agente eficaz para el mantenimiento de la anestesia. El sevoflurano mostró ser adecuado para su uso en neurocirugía, cesárea, derivación aortocoronaria, así como en pacientes sin enfermedad cardíaca pero con riesgo de isquemia miocárdica.

Anestesia en niños

En dos estudios ambulatorios y tres estudios hospitalarios, que incluyeron a 1498 niños (837 con sevoflurano, 661 con halotano), el sevoflurano demostró ser un agente eficaz para la inducción y el mantenimiento de la anestesia. En estudios pediátricos (inducción mediante máscara), el período de inducción fue estadísticamente significativamente más corto y la frecuencia de tos fue significativamente menor con sevoflurano en comparación con halotano.

Estudios de seguridad

Se realizaron estudios clínicos en diversas poblaciones de pacientes (niños, adultos, pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal o hepática, obesos, pacientes sometidos a cirugía de derivación cardíaca, pacientes que recibían aminoglucósidos o inductores metabólicos, pacientes con cirugías repetidas o procedimientos quirúrgicos de más de 6 horas), así como evaluaciones de parámetros de laboratorio (como alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina, bilirrubina total, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre), junto con la frecuencia de reacciones adversas (en los estudios) relacionadas con la función hepática o renal. Estos datos mostraron que el sevoflurano no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la función hepática o renal y no empeora la insuficiencia hepática o renal preexistente en la población estudiada (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Los datos también demostraron que no hubo diferencias estadísticamente significativas en el número de pacientes con cambios en los parámetros bioquímicos clínicos entre el sevoflurano y otros anestésicos inhalatorios. El impacto sobre la función renal fue comparable con el sevoflurano y otros anestésicos inhalatorios, independientemente del tipo de circuito anestésico, la velocidad de administración del anestésico, y en pacientes con concentraciones de fluoruros inorgánicos ≥ 50 μM o < 50 μM. La frecuencia de disfunción renal en los estudios comparativos fue < 1 % tanto para sevoflurano (0,17 %) como para otros anestésicos inhalatorios (0,22 % para isoflurano, halotano, enflurano, propofol). Esta frecuencia es coherente con la observada en la práctica quirúrgica general. En todos los casos, existía una causa alternativa o una explicación justificada para la disfunción renal.

Niños

En algunos estudios publicados realizados en niños, se observó un déficit cognitivo tras exposición repetida o prolongada a agentes anestésicos en las primeras etapas de la vida. Estos estudios tienen limitaciones importantes y no está claro si los efectos observados se deben al uso de anestésicos/sedantes o a otros factores, como la cirugía o la enfermedad subyacente. Además, estos datos no han sido confirmados en estudios posteriores publicados. En estudios publicados en animales con ciertos anestésicos/sedantes, se ha informado de efectos adversos sobre el desarrollo cerebral en las primeras etapas de la vida (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Pacientes con insuficiencia hepática

Durante estudios clínicos, el sevoflurano fue eficaz y bien tolerado como agente principal para el mantenimiento de la anestesia en pacientes con insuficiencia hepática grado A y B según la clasificación de Child-Pugh. El sevoflurano no empeoró la insuficiencia hepática preexistente. Las reacciones adversas hepáticas observadas en estudios poscomercialización se describen en las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas».

Pacientes con insuficiencia renal

El impacto del sevoflurano fue evaluado en pacientes con insuficiencia renal y niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (130 μmol/l). Según la frecuencia y amplitud de los cambios en la concentración de creatinina, el sevoflurano no empeoró la función renal.

Características farmacéuticas

Fórmula para calcular la presión de vapor saturado: Log₁₀ P_vapor = A + B/T,

donde A = 8,086,

B = –1726,68,

T = °C + 273,16 °K (temperatura en escala Kelvin).

Coeficientes de reparto a 37 °C:

agua/gas 0,36,

sangre/gas 0,63–0,69,

aceite de oliva/gas 47,2–53,9,

cerebro/gas 1,15.

Coeficientes medios de reparto componente/gas a 25 °C para polímeros utilizados en aplicaciones médicas:

caucho conductor 14,0,

caucho de butilo 7,7,

cloruro de polivinilo 17,4,

polietileno 1,3.

El sevoflurano es un líquido no inflamable y no explosivo que se administra mediante inhalación del vapor generado por un vaporizador. El sevoflurano es químicamente estable. No se produce descomposición química significativa en presencia de ácidos fuertes o temperaturas elevadas.

Degradación del sevoflurano

El sevoflurano permanece estable si se almacena a la luz normal de la habitación. No se observa degradación significativa en presencia de ácidos fuertes o por acción del calor. El sevoflurano no daña el acero inoxidable, latón, aluminio, cobre niquelado, cobre cromado ni aleaciones de cobre-berilio. La degradación química puede ocurrir por la interacción del anestésico con el absorbente de CO₂ del aparato anestésico. Con absorbentes frescos, la degradación del sevoflurano es mínima y los productos de degradación no son detectables o son no tóxicos. La degradación del sevoflurano y la formación subsiguiente de productos de degradación aumentan con el incremento de la temperatura del absorbente, la desecación del absorbente de CO₂ (especialmente si contiene hidróxido de potasio, como Baralyme®), el aumento de la concentración de sevoflurano y la reducción del flujo de gas fresco. El sevoflurano puede sufrir descomposición alcalina por dos vías. La primera vía implica la pérdida de fluoruro de hidrógeno, formando el compuesto A. La segunda vía de degradación ocurre únicamente en presencia de absorbente de CO₂ seco y conduce a la disociación del sevoflurano en hexafluoroisopropanol (HFIP) y formaldehído. El HFIP es una sustancia inactiva, no genotóxica, que se glucuroniza rápidamente y se excreta, con toxicidad comparable al sevoflurano. El formaldehído está presente en procesos metabólicos normales. Cuando se usa con absorbentes muy secos, el formaldehído puede descomponerse en metanol y formiato. El formiato (residuo de ácido fórmico) puede favorecer la formación de monóxido de carbono a altas temperaturas. El metanol puede reaccionar con el compuesto A formando el compuesto B. El compuesto B sufre posteriormente una eliminación de HF, formando los compuestos C, D y E. Con absorbentes muy secos, especialmente los que contienen hidróxido de potasio (por ejemplo, Baralyme®), es posible la formación de formaldehído, metanol, monóxido de carbono, compuesto A y algunos de sus productos de degradación, así como los compuestos B, C y D.

Degradación del ácido de Lewis

El producto contiene al menos 0,3 ‰ de agua como inhibidor del ácido de Lewis. No se utilizan otros estabilizantes químicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Inducción y mantenimiento de la anestesia general en pacientes adultos y pediátricos durante procedimientos quirúrgicos hospitalarios y ambulatorios.

Contraindicaciones.

Predisposición genética confirmada o sospechada de hipertermia maligna.

Sensibilidad confirmada o sospechada al sevoflurano o a otros anestésicos halogenados (por ejemplo, antecedentes de alteración de la función hepática, generalmente con aumento de las enzimas hepáticas, fiebre, leucocitosis y/o eosinofilia, de causa no identificada tras la administración de anestésicos halogenados).

Cuando esté contraindicada la anestesia general.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Durante la anestesia con sevoflurano, los betasimpatomiméticos como la isoproterenol, y los alfa y betasimpatomiméticos como la adrenalina y noradrenalina, deben usarse con precaución debido al riesgo potencial de arritmia ventricular.

Inhibidores no selectivos de la MAO: riesgo de crisis durante la intervención quirúrgica. Se recomienda suspender el tratamiento al menos 2 semanas antes de la cirugía.

El sevoflurano puede provocar una marcada hipotensión arterial en pacientes que reciben tratamiento con antagonistas de los canales de calcio, especialmente con derivados de dihidropiridina.

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente antagonistas de los canales de calcio y anestésicos inhalatorios debido al riesgo de efecto inotrópico negativo aditivo.

La administración concomitante de succinilcolina y anestésicos inhalatorios rara vez se ha asociado con un aumento del potasio sérico que ha provocado arritmia cardíaca y desenlace letal en pacientes pediátricos durante el período postoperatorio.

Como con otros medicamentos, tras la administración de un agente anestésico intravenoso (por ejemplo, propofol), pueden requerirse concentraciones menores de sevoflurano.

El sevoflurano es seguro y eficaz cuando se utiliza junto con medicamentos comúnmente empleados en la práctica quirúrgica, como fármacos que actúan sobre el SNC, el sistema nervioso autónomo, miorrelajantes, agentes antimicrobianos (incluidos aminoglucósidos), hormonas, sustitutos sanguíneos, derivados de la sangre y fármacos cardiovasculares, incluida la epinefrina.

Epinefrina/adrenalina. El sevoflurano, al igual que el isoflurano, aumenta la sensibilidad del miocardio al efecto aritmogénico de la adrenalina administrada por vía exógena.

Simpatomiméticos de acción indirecta. Existe riesgo de episodios hipertensivos agudos cuando el sevoflurano se administra junto con simpatomiméticos (anfetamina, efedrina).

Betabloqueantes. El sevoflurano puede aumentar los efectos inotrópicos, cronotrópicos y dromotrópicos negativos de los betabloqueantes (mediante la inhibición de los mecanismos compensadores cardiovasculares).

Verapamilo. Se ha observado alteración de la conducción atrioventricular con la administración concomitante de verapamilo y sevoflurano.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). En pacientes que han tomado esta planta durante un período prolongado, se han registrado casos de hipotensión severa y retraso en la recuperación de la anestesia.

El metabolismo del sevoflurano puede aumentar con inductores conocidos del CYP2E1 (por ejemplo, isoniazida y alcohol), pero no con barbitúricos. La administración concomitante de sevoflurano e isoniazida puede potenciar la hepatotoxicidad de la isoniazida.

El sevoflurano puede potenciar los efectos inotrópico, cronotrópico y dromotrópico negativos de los betabloqueantes (mediante la inhibición de los mecanismos compensadores cardiovasculares).

Barbitúricos. El sevoflurano es compatible con los barbitúricos ampliamente utilizados en la práctica quirúrgica.

Benzodiazepinas y opioides. Se espera una reducción de la concentración alveolar mínima (MAC) del sevoflurano, como ocurre con otros anestésicos inhalatorios; el sevoflurano es compatible con benzodiazepinas y opioides comúnmente usados en cirugía. La administración conjunta de opioides como alfentanilo y sufentanilo con sevoflurano puede provocar una reducción sinérgica de la frecuencia cardíaca, presión arterial y frecuencia respiratoria.

Inductores del CYP2E1. Los medicamentos y compuestos que aumentan la actividad del citocromo P450 isoforma CYP2E1, como la isoniazida y el alcohol, pueden incrementar el metabolismo del sevoflurano y provocar un aumento significativo en la concentración de flúor en plasma (ver sección «Propiedades farmacológicas», farmacocinética, metabolismo e ion fluoruro).

Óxido nitroso. Como con otros anestésicos inhalatorios, la MAC del sevoflurano disminuye (en un 50 % en adultos y un 25 % en niños).

Bloqueadores neuromusculares. Como otros anestésicos inhalatorios, el sevoflurano influye tanto en la intensidad como en la duración del bloqueo neuromuscular inducido por miorrelajantes no despolarizantes.

En casos de anestesia adicional con alfentanilo-N₂O, el sevoflurano potencia el bloqueo neuromuscular inducido por pancuronio, vecuronio y atracurio. No se ha estudiado el efecto del sevoflurano sobre la succinilcolina ni sobre la duración de acción de los bloqueadores neuromusculares despolarizantes.

La reducción de la dosis de bloqueadores neuromusculares durante la anestesia de inducción puede retrasar el logro de condiciones adecuadas para la intubación traqueal o provocar una relajación muscular inadecuada, ya que la potenciación del efecto de los miorrelajantes ocurre varios minutos tras el inicio de la administración de sevoflurano.

Se han estudiado las interacciones con bloqueadores neuromusculares no despolarizantes como pancuronio, vecuronio y atracurio. En ausencia de indicaciones específicas, no se debe reducir la dosis de miorrelajantes no despolarizantes para la intubación endotraqueal. Durante el mantenimiento de la anestesia, la dosis de miorrelajantes no despolarizantes debe reducirse, de forma similar a la anestesia con N₂O-opioides. Las dosis adicionales de miorrelajantes deben administrarse únicamente tras evaluar la respuesta a la neuroestimulación. Como con otros bloqueadores, tras la administración de un agente anestésico intravenoso (por ejemplo, propofol), puede requerirse una concentración menor de sevoflurano. Se ha observado un aumento significativo en la concentración de fluoruros en plasma tras el incremento de la actividad del CYP2E1.

Características de aplicación.

El sevoflurano puede provocar depresión respiratoria, que se intensifica durante la premedicación con fármacos narcóticos u otros medicamentos que causan depresión respiratoria.

Debe controlarse la respiración y, si es necesario, proporcionar asistencia médica de urgencia. El sevoflurano solo debe ser administrado por personal capacitado en la realización de anestesia general. Es obligatoria la disponibilidad de equipos para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias, realizar ventilación artificial, suministrar oxígeno y restablecer la circulación sanguínea. La concentración de sevoflurano suministrada desde el vaporizador debe conocerse con precisión. Dado que los anestésicos volátiles difieren en sus propiedades físicas, deben utilizarse únicamente vaporizadores calibrados específicamente para el uso de sevoflurano. La administración de anestesia general debe individualizarse según la respuesta del paciente a la anestesia. A medida que aumenta la profundidad de la anestesia, también aumentan la hipotensión arterial y la depresión respiratoria.

Se han notificado casos en los que el uso previo de anestésicos halogenados, especialmente si el intervalo entre aplicaciones fue inferior a 3 meses, puede aumentar el riesgo potencial de daño hepático.

Se han reportado casos aislados de prolongación del intervalo QT, muy raramente asociado con taquicardia ventricular torsades de pointes, que en casos excepcionales ha sido fatal. El sevoflurano debe utilizarse con precaución en pacientes predispuestos a este tipo de eventos.

Se han notificado casos aislados de extrasístoles ventriculares en niños con enfermedad de Pompe.

La anestesia general, incluyendo el sevoflurano, debe administrarse con precaución en pacientes con trastornos mitocondriales.

Hígado

En estudios poscomercialización se han registrado casos muy raros de alteraciones hepáticas postoperatorias leves, moderadas y graves, o hepatitis, con o sin ictericia. La decisión clínica debe ser cuidadosa al utilizar sevoflurano en pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes o cuando se administren fármacos que causan disfunción hepática (ver sección «Reacciones adversas»). Se ha informado que el uso previo de anestésicos halogenados puede aumentar el riesgo de daño hepático, especialmente si el intervalo entre aplicaciones es inferior a 3 meses.

Durante el mantenimiento de la anestesia, el aumento de la concentración de sevoflurano provoca disminuciones dosis-dependientes de la presión arterial. Una disminución excesiva de la presión arterial puede estar relacionada con la profundidad de la anestesia; en tales casos, puede corregirse reduciendo la concentración de sevoflurano inhalado. Como con cualquier anestésico, en pacientes con enfermedad coronaria isquémica es importante mantener la estabilidad hemodinámica para prevenir la isquemia miocárdica.

Debe evaluarse cuidadosamente la recuperación tras la anestesia antes de trasladar al paciente desde la sala de recuperación postoperatoria.

Aunque la recuperación de la conciencia tras el uso de sevoflurano suele ocurrir en cuestión de minutos, no se han estudiado los efectos sobre las capacidades intelectuales durante los 2-3 días posteriores a la anestesia. Como con otros anestésicos, pueden observarse pequeños cambios en el estado de ánimo durante varios días tras la anestesia (ver sección «Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria»).

Debe tenerse precaución al utilizar sevoflurano en anestesia obstétrica, ya que su efecto relajante sobre el útero puede aumentar el riesgo de hemorragia uterina.

El uso de sevoflurano se ha asociado con la aparición de convulsiones en niños y jóvenes menores de 21 años, así como en pacientes de edad avanzada, independientemente de la presencia de factores de riesgo de convulsiones. Debe realizarse una evaluación clínica del riesgo de convulsiones antes de administrar sevoflurano. En niños, la profundidad de la anestesia debe limitarse. El monitoreo con electroencefalograma (EEG) puede ayudar a optimizar la dosis de sevoflurano y prevenir convulsiones en pacientes predispuestos (ver sección «Niños»).

En niños se han observado movimientos distónicos.

Hipertermia maligna

En individuos predispuestos, los anestésicos inhalatorios potentes pueden desencadenar un estado hipercatabólico esquelético y muscular, aumentando la demanda de oxígeno y provocando un síndrome clínico conocido como hipertermia maligna. Este síndrome se manifiesta por hipercapnia y puede incluir signos inespecíficos como rigidez muscular, taquicardia, taquipnea, cianosis, arritmias y/o inestabilidad de la presión arterial (algunos de estos síntomas también pueden ocurrir en anestesia superficial, hipoxia aguda, hipercapnia o hipovolemia).

En estudios clínicos se ha notificado un caso de hipertermia maligna. Asimismo, se han observado casos en estudios poscomercialización, algunos con desenlace fatal.

El tratamiento de la hipertermia maligna incluye la suspensión de los agentes desencadenantes (por ejemplo, sevoflurano), la administración intravenosa de dantroleno sódico (ver instrucciones de uso del dantroleno sódico) y terapia de soporte que incluya medidas enérgicas para normalizar la temperatura corporal, mantener la función respiratoria y circulatoria y corregir alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico.

Posteriormente puede desarrollarse insuficiencia renal, por lo que es necesario controlar y mantener el diuresis si es posible.

Hiperkalemia perioperatoria

El uso de anestésicos inhalatorios se asocia con casos raros de aumento del nivel de potasio en plasma, que puede manifestarse con arritmias. En niños se han reportado casos fatales en el período postoperatorio. Los pacientes especialmente susceptibles son aquellos con enfermedades neuromusculares latentes o manifiestas, especialmente con distrofia muscular de Duchenne. En la mayoría de estos casos se administró simultáneamente succinilcolina. También se observó un aumento significativo de la creatinfosfocinasa (CK) en plasma y, en algunos casos, mioglobinuria. Aunque estos síntomas son similares a los de la hipertermia maligna, en ningún paciente se observaron signos de rigidez muscular o estado hipercatabólico. Se recomienda una corrección temprana e intensiva de la hipercaliemia y el tratamiento de las arritmias, seguido de una evaluación para detectar enfermedades neuromusculares latentes.

Pacientes con insuficiencia renal

Debido al número limitado de pacientes con insuficiencia renal (nivel basal de creatinina en suero superior a 133 µmol/l (1,5 mg/dl)) estudiados, la seguridad del uso de sevoflurano en este grupo no ha sido completamente establecida. Por tanto, el sevoflurano debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Neurocirugía

El sevoflurano debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de aumento de la presión intracraneal, adoptando medidas para reducirla, como la hiperventilación.

Convulsiones

Se han notificado casos raros de convulsiones durante el uso de sevoflurano (ver características de uso en las secciones «Niños» y «Reacciones adversas»).

Existe una relación entre el uso de sevoflurano y el desarrollo de convulsiones, observadas en niños y jóvenes, así como en pacientes ancianos, con o sin factores de riesgo de convulsiones. Antes de su uso, debe realizarse una evaluación clínica del riesgo de convulsiones en pacientes con factores de riesgo. En niños, la profundidad de la anestesia debe limitarse. El monitoreo del EEG puede permitir optimizar la dosis de sevoflurano y ayudar a prevenir convulsiones en pacientes predispuestos (ver sección «Niños»).

Niños

El uso de sevoflurano se ha asociado con convulsiones. Muchos de estos casos ocurrieron en niños a partir de los 2 meses de edad y en adultos jóvenes, la mayoría sin factores de riesgo de convulsiones. La decisión clínica debe ser cuidadosa al utilizar sevoflurano en pacientes con riesgo potencial de convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso en niños con síndrome de Down. Durante la inducción de la anestesia con sevoflurano en niños con síndrome de Down, se han notificado episodios de bradicardia severa y paro cardíaco, no relacionados con malformaciones cardíacas congénitas. En la mayoría de los casos, la bradicardia mejoró al reducir la concentración de sevoflurano, realizar maniobras en las vías respiratorias o administrar agentes anticolinérgicos o adrenalina.

Durante la inducción, debe vigilarse cuidadosamente la frecuencia cardíaca y considerarse un aumento gradual de la concentración de sevoflurano inhalado hasta alcanzar el nivel adecuado de anestesia. También debe considerarse la disponibilidad de agentes anticolinérgicos y adrenalina durante la inducción con sevoflurano en este grupo de pacientes.

Sustitución de absorbentes de CO₂ secos

Cuando el sevoflurano entra en contacto directo con absorbentes de CO₂, se forma una pequeña cantidad del compuesto A (éter pentafluoroisopropenilfluorometílico, PIFE) y una cantidad mínima del compuesto B (éter pentafluorometoxiisopropilfluorometílico, PMFE). La concentración del compuesto A aumenta con la temperatura del recipiente, concentraciones anestésicas más altas, flujo de gas más bajo y es mayor con hidróxido de potasio (por ejemplo, Baralyme®) que con cal sodada.

Debe sustituirse cualquier absorbente de CO₂ seco antes de usar sevoflurano para prevenir reacciones exotérmicas que aumentan la degradación del sevoflurano.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Estudios reproductivos en ratas y conejos con dosis de hasta 1 MAC no mostraron deterioro de la fertilidad ni daño fetal con el uso de sevoflurano. No existen estudios clínicos adecuados y bien controlados sobre el uso de sevoflurano en mujeres embarazadas; por tanto, solo debe usarse durante el embarazo si es absolutamente necesario.

Se han publicado estudios en animales sobre el uso de ciertos anestésicos/sedantes que informan de efectos adversos en el desarrollo cerebral temprano (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).

La seguridad del uso de sevoflurano en la madre y el recién nacido ha sido demostrada en estudios clínicos durante cesáreas. No se ha estudiado su seguridad durante el parto.

El sevoflurano, como otros agentes inhalatorios, tiene un efecto relajante sobre el útero con riesgo potencial de hemorragia uterina. La decisión clínica debe ser cuidadosa al usar sevoflurano en anestesia obstétrica.

No se sabe si el sevoflurano o sus metabolitos pasan a la leche materna. Debido a la falta de experiencia documentada con el fármaco durante la lactancia, la mujer debe suspender la lactancia durante 48 horas tras la administración de sevoflurano.

Fertilidad

Estudios en ratas y conejos no mostraron alteraciones de la fertilidad con el uso de sevoflurano en dosis de hasta 1 MAC.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria

Tras la anestesia con sevoflurano, los pacientes no deben conducir vehículos ni operar maquinaria durante el tiempo que el médico determine individualmente.

Vía de administración y dosis.

El sevoflurano debe administrarse mediante un vaporizador especialmente calibrado para el uso de sevoflurano, de forma que la concentración administrada pueda controlarse con precisión.

Inducción

La dosis debe ajustarse individualmente y aumentarse hasta alcanzar el efecto deseado, según la edad y el estado clínico del paciente. Puede administrarse un barbitúrico de acción breve u otro agente intravenoso para la inducción, seguido de la inhalación de sevoflurano. Para la inducción, el sevoflurano puede administrarse en oxígeno o en una mezcla de oxígeno con óxido nitroso.

En adultos, la anestesia quirúrgica suele alcanzarse en menos de 2 minutos con una inspiración de sevoflurano en concentraciones de hasta el 5 %. En niños, la anestesia quirúrgica suele alcanzarse en menos de 2 minutos con una inspiración de sevoflurano en concentraciones de hasta el 7 %.

Alternativamente, para la inducción en pacientes que no hayan recibido premedicación, puede emplearse la inspiración de sevoflurano en concentraciones de hasta el 8 %.

Mantenimiento

El nivel quirúrgico de anestesia puede mantenerse mediante concentraciones de sevoflurano entre el 0,5 % y el 3 %, con óxido nitroso o sin él (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La CMA del sevoflurano disminuye con la edad y con la adición de óxido nitroso. La concentración media de sevoflurano necesaria para alcanzar la CMA en pacientes de 80 años es aproximadamente el 50 % de la concentración necesaria en pacientes de 20 años.

En la tabla se muestran los valores promedio de CMA para diferentes grupos de edad.

CMO de sevoflurano para adultos y niños según la edad del paciente
Edad de los pacientes	Sevoflurano en oxígeno	Sevoflurano en 65 % N2O/35 % O2*
0–1 mes**	3,3 %	2,0 %
1 mes – < 6 meses	3,0 %
6 meses – < 3 años	2,8 %
3–12 años	2,5 %
25 años	2,6 %	1,4 %
40 años	2,1 %	1,1 %
60 años	1,7 %	0,90 %
80 años	1,4 %	0,70 %

* Para niños de 1 a < 3 años se utilizó N2O al 60 %/O2 al 40 %.

** Recién nacidos a término. La CEM no ha sido definida en recién nacidos pretérmino.

Salida de la anestesia

Tras la anestesia con sevoflurano, el período de recuperación de la anestesia suele ser corto. Por tanto, los pacientes pueden necesitar analgesia postoperatoria precoz.

Niños

El uso de sevoflurano en recién nacidos a término es posible desde el nacimiento.

Sobredosis

En caso de sobredosis (depresión de la función respiratoria y cardíaca), deben tomarse las siguientes medidas: suspender la administración del medicamento, asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias, iniciar ventilación asistida o controlada con oxígeno y mantener una función cardiovascular adecuada.

Reacciones adversas.

Como todos los agentes anestésicos inhalatorios potentes, el sevoflurano puede provocar depresión respiratoria y cardiovascular dependiente de la dosis. La mayoría de los efectos adversos son leves y moderados, y las reacciones adversas son transitorias. En el período postoperatorio, con frecuencia se observan náuseas, vómitos y delirio, que a menudo son consecuencia de la intervención quirúrgica y de la anestesia general, pueden estar relacionados con el agente anestésico inhalatorio, con otros medicamentos administrados durante o después de la cirugía, o con la respuesta del paciente al procedimiento quirúrgico; la frecuencia de estos eventos es similar a la observada con otros anestésicos inhalatorios.

Reacciones adversas observadas en pacientes durante estudios clínicos

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición (más del 10 % – muy frecuentes; 1–10 % – frecuentes; 0,1–1 % – poco frecuentes; 0,1–0,01 % – raras; menos del 0,01 % – muy raras, incluyendo casos aislados; frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)).

En adultos, se observaron muy frecuentemente náuseas, vómitos e hipotensión arterial; en pacientes de edad avanzada, hipotensión arterial, náuseas y bradicardia; en niños, muy frecuentemente pueden presentarse náuseas, vómitos, excitación y tos. El tipo, gravedad y frecuencia de las reacciones adversas en pacientes tratados con sevoflurano son similares a los observados en pacientes tratados con otros agentes anestésicos.

Del sistema sanguíneo y sistema linfático: poco frecuentes – leucopenia, leucocitosis.

Del sistema gastrointestinal: muy frecuentes – náuseas y vómitos; frecuentes – hipersalivación.

Alteraciones cardiacas: muy frecuentes – bradicardia, hipotensión arterial; frecuentes – taquicardia, hipertensión arterial; poco frecuentes – bloqueo auriculoventricular completo, fibrilación auricular, arritmia, extrasístoles ventriculares, extrasístoles supraventriculares, extrasístoles; frecuencia desconocida – prolongación del intervalo QT asociada con arritmia en torsade de pointes.

Alteraciones psiquiátricas: muy frecuentes – excitación; poco frecuentes – confusión mental.

Alteraciones neurológicas: frecuentes – mareo, somnolencia, cefalea.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuentes – tos; frecuentes – trastornos respiratorios, laringoespasmo; poco frecuentes – apnea, hipoxia, asma.

Del sistema urinario: poco frecuentes – retención urinaria, glucosuria.

Alteraciones generales: frecuentes – escalofríos, fiebre, hipotermia.

Estudios de laboratorio: frecuentes – cambios en el nivel de glucosa en suero, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de ALT y AST (en casos raros se han observado cambios transitorios en las pruebas funcionales hepáticas con el uso de sevoflurano y agentes análogos), cambios en el recuento de leucocitos, aumento transitorio del nivel de fluoruros inorgánicos en suero, que puede manifestarse durante y después de la anestesia con sevoflurano (la concentración máxima de fluoruros inorgánicos generalmente se alcanza a las 2 horas tras finalizar la anestesia con sevoflurano y vuelve al nivel preoperatorio a las 48 horas; en estudios clínicos, los aumentos de fluoruros no se asociaron con deterioro de la función renal); poco frecuentes – aumento del nivel de creatinina, lactato deshidrogenasa.

Las reacciones adversas notificadas provienen de reportes espontáneos, por lo que no es posible determinar su frecuencia ni establecer una relación causal.

Del sistema inmunitario: reacciones anafilácticas, hipersensibilidad (pueden asociarse con reacciones de hipersensibilidad, especialmente con el uso prolongado de anestésicos inhalatorios), reacciones anafilactoides.

Alteraciones neurológicas: convulsiones (ver secciones «Precauciones de uso» y «Niños»), distonía muscular.

Alteraciones cardiacas: paro cardíaco (de los datos postcomercialización, muy raramente se han notificado casos de paro cardíaco con el uso de sevoflurano), prolongación del intervalo QT, arritmia tipo torsade de pointes, bradicardia en pacientes con síndrome de Down.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: disnea, estridor (pueden asociarse con reacciones de hipersensibilidad, especialmente con el uso prolongado de anestésicos inhalatorios), broncoespasmo, edema pulmonar, apnea.

Del sistema hepatobiliar: hepatitis, insuficiencia hepática y necrosis hepática, aunque la relación con el sevoflurano no ha sido definitivamente demostrada.

De la piel y tejido subcutáneo: erupciones cutáneas, dermatitis de contacto, edema facial (pueden asociarse con reacciones de hipersensibilidad, especialmente con el uso prolongado de anestésicos inhalatorios), urticaria, prurito.

Del sistema urinario: insuficiencia renal aguda.

Alteraciones generales: malestar en el pecho (puede asociarse con reacciones de hipersensibilidad, especialmente con el uso prolongado de anestésicos inhalatorios), hipertermia maligna.

Del sistema músculo-esquelético: fasciculaciones musculares.

Datos preclínicos de seguridad

Estudios en animales demostraron que la circulación hepática y renal se mantiene adecuadamente con el uso de sevoflurano.

El sevoflurano disminuye el metabolismo cerebral del oxígeno (CMRO2) de manera similar a la observada con el isoflurano. El CMRO2 disminuye aproximadamente un 50 % con concentraciones de sevoflurano cercanas a 2,0 MAC. Estudios en animales demostraron que el sevoflurano no tiene un efecto significativo sobre el flujo sanguíneo cerebral.

En animales, el sevoflurano suprime notablemente la actividad eléctrica cerebral (según el EEG), comparable al efecto tras la administración de dosis equivalentes de isoflurano. No hay evidencia de que el uso de sevoflurano esté asociado con actividad epiléptiforme bajo condiciones de normocapnia o hipocapnia. A diferencia del enflurano, los intentos de inducir actividad EEG similar a crisis epilépticas mediante estímulos auditivos rítmicos durante hipocapnia no han sido exitosos.

El Compuesto A mostró una nefrotoxicidad mínima a concentraciones de 50–114 ppm durante 3 horas en varios estudios en ratas. La toxicidad se caracterizó por necrosis esporádica de una sola célula en los túbulos contorneados proximales. El mecanismo de esta nefrotoxicidad en ratas es desconocido y su aplicabilidad al ser humano no ha sido establecida. Se estima que en humanos los límites de seguridad respecto a la nefrotoxicidad del Compuesto A serían de 150–200 ppm. Las concentraciones del Compuesto A registradas en la práctica clínica promedian 19 ppm en adultos (máximo 32 ppm) cuando se utiliza cal sodada como absorbente de CO2.

Estudios publicados en animales gestantes y juveniles indican que el uso de anestésicos y agentes sedantes que bloquean los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) y/o potencian la actividad del GABA (ácido gamma-aminobutírico) durante el período de rápido crecimiento cerebral o sinaptogénesis puede provocar pérdida de neuronas y células oligodendrocíticas en el cerebro en desarrollo, así como alteraciones en la morfología sináptica y neurogénesis tras exposiciones superiores a 3 horas. Estos estudios incluyeron anestésicos de diferentes clases farmacológicas. El significado clínico de estos datos preclínicos aún está por determinarse (ver sección «Farmacodinamia»).

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años desde la fecha de fabricación del producto en forma bulk.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

No se requieren condiciones especiales de almacenamiento para este medicamento. Conservar en recipiente bien cerrado. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 250 ml en frasco. 1 frasco por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «Farmak», Ucrania (envasado secundario, etiquetado, control de calidad, liberación del lote del producto bulk fabricado por Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd., China (fabricación, envasado, liberación del lote y control de calidad)).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.