Hipnoranum®

INSTRUKCJA stosowania leku Hipnoranum® (Hipnoranum®)

Skład:

substancja czynna: sevofluran;

1 butelka zawiera 250 ml sevofluranu.

Postać farmaceutyczna. Płyn do inhalacji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, bezbarwna, lotna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki do znieczulenia ogólnego. Halogenowe pochodne węglowodorów. Sevofluran. Kod ATC N01AB08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Wprowadzenie środka leczniczego do znieczulenia wziewnego powoduje szybkie utratę przytomności, która szybko wraca po zakończeniu znieczulenia. Wstępne znieczulenie charakteryzuje się minimalnym pobudzeniem lub objawami podrażnienia górnych dróg oddechowych i nie powoduje zwiększonej sekrecji w drzewie tężcowo-bronchialnym ani stymulacji układu nerwowego środkowego (CNS). W badaniach pediatrycznych (wprowadzenie do znieczulenia za pomocą maski) występowanie kaszlu po zastosowaniu sewofluranu było istotnie niższe niż po zastosowaniu halotanu. Jak i inne środki do znieczulenia wziewnego, sevofluran powoduje zależne od dawki hamowanie funkcji oddechowej oraz obniżenie ciśnienia tętniczego. U ludzi próg arytmogenności wywołany adrenaliną dla sevofluranu odpowiada takiej samej wartości dla izofluranu i przekracza próg halotanu.

Sewofluran minimalnie wpływa na ciśnienie śródczaszkowe i nie zmniejsza reakcji na CO₂.

Sewofluran nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na funkcję wątroby lub nerek i nie nasila niewydolności nerek ani wątroby. Sewofl wan nie wpływa na funkcję koncentracji nerek nawet przy długotrwałym znieczuleniu (około 9 godzin).

Farmakokinetyka.

Ze względu na słabe rozpuszczalność sevofluranu we krwi stężenie w pęcherzykach płucnych szybko rośnie po podaniu i szybko spada po zakończeniu podawania środka znieczulającego.

Szybkie i rozległe wydalanie sevofluranu przez płuca sprzyja minimalizacji ilości środka znieczulającego, który może ulec metabolizmowi. U ludzi mniej niż 5 % wchłoniętego sevofluranu ulega metabolizmowi za pomocą cytochromu P450 (CYP) 2E1, w wyniku czego powstaje heksafluoroizopropanol (HFIP) z uwolnieniem fluoru nieorganicznego oraz dwutlenku węgla (lub jednej części węglowodorowej). Następnie HFIP szybko łączy się z kwasem glukuronowym i jest wydalany z moczem. Innych szlaków metabolizmu sevofluranu nie zaobserwowano. Jest to jedyny fluorowany lotny anestetyk, który nie ulega metabolizmowi do kwasu trifluorooctowego.

Stężenie jonów fluoru zależy od czasu trwania znieczulenia, stężenia sevofluranu oraz składu mieszaniny do znieczulenia. Defluorowanie sevofluranu nie jest indukowane przez barbiturany. U około 7 % dorosłych pacjentów w trakcie programu klinicznego stwierdzono zawartość fluoru nieorganicznego w stężeniu powyżej 50 μM, jednak nie zaobserwowano wpływu klinicznego na funkcję nerek.

Badania kliniczne

Badania skuteczności

Przeprowadzono liczne badania kliniczne sevofluranu jako środka znieczulającego zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów. Wyniki badań wykazały, że sevofluran zapewnia płynne, szybkie wprowadzenie oraz szybkie przebudzenie z znieczulenia.

Zastosowanie sevofluranu w badaniach wiązało się z szybszym wprowadzeniem i szybszym przebudzeniem z znieczulenia, reakcją na polecenia oraz orientacją w porównaniu z grupami kontrolnymi.

Znieczulenie u dorosłych

U dorosłych pacjentów, u których indukcja była prowadzona za pomocą maski, sevofluran zapewniał płynne i szybkie znieczulenie indukcyjne. W trzech badaniach ambulatoryjnych oraz w 25 badaniach szpitalnych, obejmujących 3591 dorosłych pacjentów (2022 stosowano sevofluran, 1196 – izofluran, 111 – enfluran i 262 – propofol), sevofluran okazał się skutecznym środkiem do utrzymania znieczulenia. Sevofluran okazał się odpowiednim środkiem stosowanym w neurochirurgii, przy cesarskim cięciu, aorto-koronarnym by-passie, a także u pacjentów bez chorób serca z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego.

Znieczulenie u dzieci

W dwóch badaniach ambulatoryjnych oraz trzech badaniach szpitalnych, obejmujących 1498 dzieci (837 stosowano sevofluran, 661 – halotan), sevofluran okazał się skutecznym środkiem do indukcji i utrzymania znieczulenia. W badaniach pediatrycznych (wprowadzenie do znieczulenia za pomocą maski) okres indukcji był istotnie krótszy, a częstość występowania kaszlu istotnie niższa przy stosowaniu sevofluranu w porównaniu z halotanem.

Badania bezpieczeństwa

Badania kliniczne przeprowadzono u różnych grup pacjentów (dzieci, dorośli, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby, z otyłością, pacjenci poddawani operacjom by-pass na sercu, otrzymujący aminoglikozydy lub induktory metabolizmu, pacjenci z wielokrotnymi zabiegami chirurgicznymi, pacjenci poddawani operacjom trwającym ponad 6 godzin), a także oceniono parametry laboratoryjne (takie jak alaninotransferaza (ALT), asparginianotransferaza (AST), fosfataza alkaliczna, bilirubina ogólna, kreatynina surowicy, azot mocznika we krwi) oraz częstość występowania reakcji niepożądanych (w badaniach) związanych z funkcją wątroby lub nerek. Wyniki wykazały, że sevofluran nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na funkcję wątroby lub nerek i nie pogarsza istniejącej niewydolności nerek lub wątroby u pacjentów badanej populacji (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Efekty niepożądane”). Dane z badań wykazały również, że nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w liczbie pacjentów, u których wystąpiły zmiany w jakichkolwiek parametrach biochemicznych, przy stosowaniu sevofluranu w porównaniu z innymi wziewnymi anestetykami. Wpływ na funkcję nerek był porównywalny przy stosowaniu sevofluranu i innych anestetyków wziewnych, przy różnych typach obwodów znieczulenia, różnej szybkości podawania anestetyku, a także u pacjentów z stężeniem fluoru nieorganicznego ≥ 50 μM i < 50 μM. Częstość występowania niewydolności nerek w badaniach porównawczych wynosiła < 1 % zarówno dla sevofluranu (0,17 %), jak i dla innych anestetyków wziewnych (0,22 % dla izofluranu, halotanu, enfluranu, propofolu). Częstość ta odpowiada częstości występowania w ogólnej praktyce chirurgicznej. We wszystkich przypadkach istniała albo alternatywna przyczyna, albo uzasadnione wyjaśnienie rozwoju niewydolności nerek.

Dzieci

W niektórych opublikowanych badaniach przeprowadzonych u dzieci zaobserwowano deficyt poznawczy po wielokrotnym lub długotrwałym działaniu środków znieczulających/sedatywnych w wczesnych etapach życia. Te badania mają istotne ograniczenia i nie jest jasne, czy zaobserwowane efekty wynikają ze stosowania środków znieczulających/sedatywnych, czy z innych czynników, takich jak zabieg chirurgiczny lub choroba podstawowa. Ponadto te dane nie zostały potwierdzone w późniejszych opublikowanych badaniach rejestracyjnych. W opublikowanych badaniach na zwierzętach, w których badano niektóre środki znieczulające/sedatywne, donoszono o negatywnym wpływie na rozwój mózgu w wczesnych etapach życia (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W trakcie badań klinicznych sevofluran okazał się skuteczny i dobrze tolerowany jako główny środek do utrzymania znieczulenia u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A i B według skali Childa-Pugh. Sevofluran nie nasilał istniejącej niewydolności wątroby. Reakcje niepożądane ze strony wątroby, obserwowane w badaniach pozarejestrowych, patrz w sekcjach „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Efekty niepożądane”.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Wpływ sevofluranu oceniano u pacjentów z niewydolnością nerek i stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (130 μmol/l). Na podstawie częstości i amplitudy zmian stężenia kreatyniny sevofluran nie nasilał niewydolności nerek.

Właściwości farmaceutyczne

Wzór do obliczania ciśnienia pary nasyconej: Log₁₀ Pₚₐᵣₐ = A + B/T,

gdzie A = 8,086,

B = –1726,68,

T = °C + 273,16 °K (temperatura w skali Kelvina).

Współczynniki podziału przy 37 °C:

woda/gaz 0,36,

krew/gaz 0,63–0,69,

olej z oliwek/gaz 47,2–53,9,

mózg/gaz 1,15.

Średnie współczynniki podziału składnik/gaz przy 25 °C dla polimerów stosowanych w medycynie:

guma przewodząca 14,0,

guma butylowa 7,7,

poliwinylochloroek (PVC) 17,4,

polietylen 1,3.

Sewofluran to niepalna, niemetaliczna ciecz, podawana przez inhalację par wytworzonej z cieczy za pomocą odparownika. Sewofluran jest chemicznie stabilny. W obecności silnych kwasów lub podwyższonej temperatury nie występuje istotny rozkład chemiczny.

Destrukcja sevofluranu

Sewofluran pozostaje stabilny, jeśli przechowywany jest w normalnym oświetleniu pomieszczenia. W obecności silnych kwasów lub pod wpływem ciepła nie obserwuje się istotnej degradacji. Sewofluran nie uszkadnia stali nierdzewnej, mosiądzu, aluminium, miedzi niklowanej, miedzi chromowanej ani stopu miedzi z berylem. Chemiczna degradacja może zachodzić pod wpływem środka absorpcyjnego CO₂ w aparacie znieczulającym. Przy stosowaniu świeżych środków absorpcyjnych degradacja sevofluranu jest minimalna, a produkty degradacji nie są wykrywalne lub są nietoksyczne. Degradacja sevofluranu i dalsze powstawanie produktów degradacji nasila się przy wzroście temperatury środka absorpcyjnego, wysychaniu środka absorpcyjnego CO₂ (szczególnie zawierającego wodorotlenek potasu, np. Baralyme®), zwiększeniu stężenia sevofluranu oraz zmniejszeniu przepływu świeżego gazu. Sewofluran może ulegać zasadowemu rozkładowi dwoma drogami. Pierwsza droga polega na utracie fluorowodoru z powstaniem związku A. Druga droga degradacji zachodzi tylko w obecności wysuszonego środka absorpcyjnego CO₂ i prowadzi do dysocjacji sevofluranu do heksafluoroizopropanolu (HFIP) i formaldehydu. HFIP to nieaktywna, niegenotoksyczna substancja, która szybko ulega glukuronidacji i jest wydalana, a jej toksyczność jest porównywalna z sevofluranem. Formaldehyd występuje w normalnych procesach metabolicznych. Przy stosowaniu z bardzo suchym środkiem absorpcyjnym formaldehyd może ulec rozkładowi do metanolu i formianu. Formian (reszta kwasu mrówkowego) może sprzyjać powstawaniu tlenku węgla przy wysokiej temperaturze. Metanol może reagować z związkiem A, tworząc związek B. Związek B ulega dalszej eliminacji HF z powstaniem związków C, D, E. Przy stosowaniu bardzo suchych środków absorpcyjnych, szczególnie zawierających wodorotlenek potasu (np. Baralyme®), możliwe jest powstawanie formaldehydu, metanolu, tlenku węgla, związku A oraz niektórych jego produktów degradacji, związków B, C i D.

Destrukcja kwasu Lewisa

Skład zawiera co najmniej 3 ‰ wody jako inhibitora kwasu Lewisa. Inne chemiczne stabilizatory nie są stosowane.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Indukcja i utrzymywanie ogólnej anestezji u dorosłych pacjentów i dzieci podczas zabiegów stacjonarnych i ambulatoryjnych.

Przeciwwskazania.

Potwierdzona lub podejrzewana genetyczna predyspozycja do złośliwej hipertermii.

Potwierdzona lub podejrzewana podwyższona wrażliwość na sevofluran lub inne anestetyki halogenowe (np. występowanie w wywiadzie zaburzeń funkcji wątroby, zazwyczaj z podwyższeniem poziomu enzymów wątrobowych, gorączką, leukocytozą i/lub eozynofilią, które pojawiły się z nieznanych przyczyn po zastosowaniu anestetyków halogenowych).

Gdy ogólna anestezja jest przeciwwskazana.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas anestezji sevofluranem leki beta-sympatomietyczne, takie jak izoprenalina, oraz alfa- i beta-sympatomietyki, takie jak adrenalina i noradrenalina, należy stosować ostrożnie ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia arytmii komorowej.

Nieselektywne inhibitory MAO: ryzyko wystąpienia kryzysu podczas zabiegu chirurgicznego. Zaleca się odstawienie leczenia 2 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym.

Sevofluran może powodować wyraźną hipotensję tętniczą u pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych, a mianowicie pochodnymi dihydropirydyny.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania antagonistów kanałów wapniowych z lekami do anestezji inhalacyjnej ze względu na ryzyko wystąpienia addytywnego negatywnego efektu inotropowego.

Jednoczesne stosowanie sukcylocholiny i środków do anestezji inhalacyjnej rzadko wiązało się z podwyższeniem stężenia potasu w surowicy krwi, co prowadziło do arytmii serca i śmiertelnego skutku u dzieci w okresie pooperacyjnym.

Tak jak przy stosowaniu innych leków, po podaniu wewnętrznovenijnego środka znieczulającego, np. propofolu, mogą być wymagane niższe stężenia sevofluranu.

Sevofluran jest bezpieczny i skuteczny w połączeniu z lekami często stosowanymi w praktyce chirurgicznej, takimi jak leki działające na OUN, układ nerwowy wegetatywny, miorelaksanty, leki przeciwdrobnoustrojowe, w tym aminoglikozydy, hormony, syntetyczne substytuty, pochodne krwi oraz leki kardiowaskularne, w tym epinefryna.

Epinefryna/adrenalina. Sevofluran, podobnie jak izofluran, zwiększa wrażliwość mięśnia sercowego na arytmogenny efekt egzogennie podanej adrenaliny.

Sympatomietyki o działaniu pośrednim. W przypadku interakcji sevofluranu z sympatomietykami (np. amfetamina, efedryna) istnieje ryzyko rozwoju ostrych epizodów nadciśnienia.

Blokery beta-adrenergiczne. Sevofluran może nasilać negatywne efekty inotropowe, chronotropowe i dromotropowe blokerów beta-adrenergicznych (poprzez blokadę kompensacyjnych mechanizmów sercowo-naczyniowych).

Werapamil. Przy jednoczesnym stosowaniu werapamilu z sevofluranem obserwowano zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Ziele świętojańskie. U pacjentów, którzy przez dłuższy czas przyjmowali ziele świętojańskie, odnotowano przypadki ciężkiej hipotensji oraz opóźnionego wybudzenia z narkozy.

Metabolizm sevofluranu może być nasilany przez znane induktory CYP2E1 (np. izoniazyd i alkohol), ale nie przez barbiturany. Jednoczesne stosowanie sevofluranu i izoniazydu może potencjować działanie hepatotoksyczne izoniazydu.

Sevofluran może nasilać negatywne efekty inotropowe, chronotropowe i dromotropowe blokerów beta-adrenergicznych (poprzez blokadę kompensacyjnych mechanizmów sercowo-naczyniowych).

Barbiturany. Sevofluran jest kompatybilny z barbituranami, które są szeroko stosowane w praktyce chirurgicznej.

Benzodiazepiny i opioidy. Oczekuje się obniżenie minimalnej stężenia alweolarnego (MAC) sevofluranu, podobnie jak innych anestetyków inhalacyjnych; sevofluran jest kompatybilny z benzodiazepinami i opioidami, które są często stosowane w praktyce chirurgicznej. Stosowanie opioidów, takich jak alfentanil i sufentanil, w połączeniu z sevofluranem może prowadzić do synergistycznego obniżenia częstości skurczów serca, ciśnienia tętniczego i częstości oddychania.

Induktory CYP2E1. Leki i związki zwiększające aktywność izoenzymu cytochromu P450 CYP2E1, takie jak izoniazyd i alkohol, mogą nasilać metabolizm sevofluranu i prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia fluoru w osoczu krwi (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”, farmakokinetyka, metabolizm i jon fluorkowy).

Tlenek azotu. Tak jak przy stosowaniu innych anestetyków inhalacyjnych, MAC sevofluranu obniża się (o 50 % u dorosłych pacjentów i o 25 % u dzieci).

Blokery nerwowo-mięśniowe. Podobnie jak inne anestetyki inhalacyjne, sevofluran wpływa zarówno na intensywność, jak i na czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez nierepolaryzujące miorelaksanty.

W przypadkach stosowania dodatkowej anestezji alfentanil-N2O, sevofluran nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez pancuronium, wekuronium, atrakurium. Wpływ sevofluranu na sukcylocholinę i czas działania depolaryzujących blokerów nerwowo-mięśniowych nie został zbadany.

Zmniejszenie dawki blokerów przewodnictwa nerwowo-mięśniowego podczas indukcji anestezji może prowadzić do opóźnienia osiągnięcia stanu przydatnego do intubacji tchawicy lub do nieadekwatnej relaksacji mięśni, ponieważ nasilenie działania miorelaksantów następuje kilka minut po rozpoczęciu podawania sevofluranu.

Badano interakcje z nierelaryzującymi blokerami przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, takimi jak pancuronium, wekuronium, atrakurium. W przypadku braku specjalnych wskazówek, dawki nierelaryzujących miorelaksantów nie należy zmniejszać podczas intubacji do tchawicy, natomiast podczas utrzymywania anestezji dawki nierelaryzujących miorelaksantów należy zmniejszyć, podobnie jak w anestezji N2O-opioidowej. Dodatkowe dawki miorelaksantów należy podawać dopiero po ocenie odpowiedzi na neurostimulację. Tak jak w przypadku stosowania blokerów, po podaniu wewnętrznovenijnego środka znieczulającego, np. propofolu, może być wymagana niższa koncentracja sevofluranu. Znaczne zwiększenie stężenia fluoru w osoczu krwi obserwowano po zwiększeniu aktywności CYP 2E1.

Szczególne środki ostrożności.

Sevofluran może powodować depresję oddychania, która nasila się podczas premedykacji środkami narkotycznymi lub innymi lekami wywołującymi depresję oddychania.

Oddychanie należy kontrolować i w razie potrzeby zapewnić natychmiastową pomoc medyczną. Sevofluran może być podawany wyłącznie przez osoby wykwalifikowane do przeprowadzania znieczynienia ogólnego. Konieczna jest dostępność sprzętu do utrzymania drożności dróg oddechowych, prowadzenia sztucznej wentylacji płuc, podawania tlenu oraz przywracania krążenia. Stężenie sevofluranu dostarczanego z odparownika musi być dokładnie znane. Ponieważ lotne środki znieczyniające różnią się właściwościami fizycznymi, należy używać wyłącznie odparownic specjalnie skalibrowanych do stosowania sevofluranu. Znieczynienie ogólne powinno być dostosowane indywidualnie, w oparciu o reakcję pacjenta na znieczynienie. Wraz ze wzrostem głębokości znieczynienia nasilają się hipotensja tętnicza i depresja oddychania.

Zgłaszano, że wcześniejsze stosowanie środków znieczyniających – fluorowanych węglowodorów, szczególnie jeśli odstęp między ich podaniem był krótszy niż 3 miesiące, może zwiększyć potencjalne ryzyko uszkodzenia wątroby.

Pojedyncze przypadki wydłużenia interwału QT, bardzo rzadko związane z komorową tachyarytmią typu torsade de pointes, w wyjątkowych przypadkach kończącą się śmiercią, zostały zgłoszone. Sevofluran należy stosować z ostrożnością u pacjentów predysponowanych do wystąpienia tego stanu.

Zgłaszano pojedyncze przypadki ekstrasystolii komorowej u dzieci z chorobą Pompego.

Znieczynienie ogólne, w tym sevofluranem, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi.

Wątroba

W badaniach pozarejestrowych odnotowano bardzo rzadkie przypadki łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby pooperacyjnie lub zapalenia wątroby z lub bez żółtaczki. Decyzja kliniczna powinna być ostrożnie rozważona przy stosowaniu sevofluranu u pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby lub przy stosowaniu leków powodujących zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zgłaszano, że wcześniejsze stosowanie fluorowanych węglowodorowych środków znieczyniających może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie jeśli odstęp między ich podawaniem był krótszy niż 3 miesiące.

Podczas utrzymywania znieczynienia zwiększenie stężenia sevofluranu prowadzi do zależnego od dawki obniżenia ciśnienia tętniczego. Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może być związane z głębokością znieczynienia; w takich przypadkach można je skorygować, zmniejszając stężenie wdychanego sevofluranu. Jak przy stosowaniu wszystkich środków znieczyniających, u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca ważne jest utrzymanie stabilności hemodynamicznej w celu zapobiegania niedokrwieniu mięśnia sercowego.

Należy dokładnie ocenić przebudzenie po znieczynieniu przed przetransportowaniem pacjenta z sali operacyjnej.

Chociaż przywrócenie świadomości po stosowaniu sevofluranu następuje zazwyczaj w ciągu kilku minut, wpływ na zdolności intelektualne w ciągu 2–3 dni po znieczynieniu nie był badany. Jak po stosowaniu innych środków znieczyniających, mogą występować niewielkie zmiany nastroju w ciągu kilku dni po znieczynieniu (patrz sekcja „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn”).

Należy stosować sevofluran z ostrożnością w znieczynieniu położniczym, ponieważ rozkurczające działanie na macicę może zwiększać ryzyko krwotoków macicznych.

Stosowanie sevofluranu wiązano z wystąpieniem drgawek u dzieci i młodych osób do 21 roku życia, a także u osób starszych, niezależnie od obecności czynników ryzyka drgawek. Przed zastosowaniem sevofluranu należy przeprowadzić ocenę kliniczną ryzyka wystąpienia drgawek u pacjentów. U dzieci głębokość znieczynienia powinna być ograniczona. Monitorowanie EEG może pomóc w zoptymalizowaniu dawki sevofluranu i zapobiec wystąpieniu drgawek u pacjentów predysponowanych do ich wystąpienia.

U dzieci obserwowano ruchy dystoniczne.

Złośliwa hipertermia.

U osób predysponowanych silnie działające inhalacyjne środki znieczyniające mogą wywołać hipermetaboliczny stan mięśniowo-szkieletowy, prowadzący do zwiększonego zapotrzebowania na tlen i rozwój zespołu klinicznego znanego jako złośliwa hipertermia. Ten zespół objawia się hiperkapnią i może obejmować niespecyficzne objawy takie jak sztywność mięśni, tachykardię, tachypneę, sinicę, zaburzenia rytmu serca i/lub niestabilne ciśnienie tętnicze (niektóre z tych objawów mogą również występować przy powierzchniowym narkozie, ostrym niedotlenieniu, hiperkapnii i hipowolemii).

W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek wystąpienia złośliwej hipertermii. Złośliwa hipertermia obserwowana była również w badaniach pozarejestrowych. W niektórych przypadkach zgłoszono skutki śmiertelne.

Leczenie złośliwej hipertermii obejmuje zaprzestanie stosowania wywołujących ją środków (np. sevofluranu), wewnątrzżylne podanie dantrolenu sodowego (patrz instrukcja do lekarstwa dantrolen sodowy) oraz leczenie wspierające obejmujące intensywne działania mające na celu przywrócenie normalnej temperatury ciała, wspieranie funkcji oddychania i krążenia oraz korekcję zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej.

Później może rozwinąć się niewydolność nerek, dlatego należy monitorować i wspierać diurezę, jeśli to możliwe.

Hiperkaliemia w okresie okołochirurgicznym

Stosowanie inhalacyjnych środków znieczyniających wiązano z rzadkimi przypadkami podwyższenia stężenia potasu w osoczu krwi, które może objawiać się zaburzeniami rytmu serca. U dzieci odnotowano przypadki śmiertelne w okresie pooperacyjnym. Szczególnie wrażliwi są pacjenci z ukrytymi lub wyraźnymi chorobami nerwowo-mięśniowymi, szczególnie z dystrofią mięśniową Duchenne’a. W większości opisanych przypadków stosowano jednocześnie sukchynylcholinę. U tych pacjentów obserwowano również znaczne podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej (CK) w osoczu krwi, a w niektórych przypadkach – mioglobinurię. Pomimo że te objawy przypominają złośliwą hipertermię, u żadnego pacjenta nie obserwowano objawów lub objawów sztywności mięśni ani stanu hipermetabolicznego. Zaleca się wczesną i intensywną korektę hiperkaliemii i leczenie zaburzeń rytmu serca, a następnie badanie w celu wykrycia ukrytych chorób nerwowo-mięśniowych.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Z uwagi na małą liczbę zbadanych pacjentów z niewydolnością nerek (początkowe stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 133 µmol/l (1,5 mg/dl)) bezpieczeństwo stosowania sevofluranu w tej grupie nie zostało w pełni ustalone. W związku z tym sevofluran należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek.

Neurochirurgia

Sevofluran należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego i należy podjąć środki mające na celu obniżenie ciśnienia śródczaszkowego, np. hiperalwentylację.

Drżenie

Zgłaszano rzadkie przypadki drgawek podczas stosowania sevofluranu (patrz szczególne środki ostrożności w sekcjach „Dzieci” i „Działania niepożądane”).

Istnieje związek między stosowaniem sevofluranu a wystąpieniem drgawek obserwowanych u dzieci i młodych pacjentów, a także u osób starszych zarówno z czynnikami ryzyka drgawek, jak i bez nich. Przed zastosowaniem sevofluranu konieczna jest kliniczna ocena ryzyka wystąpienia drgawek u pacjentów z czynnikami ryzyka. U dzieci głębokość znieczynienia powinna być ograniczona. Monitorowanie EEG może pozwolić na zoptymalizowanie dawki sevofluranu i pomóc w uniknięciu drgawek u pacjentów predysponowanych do ich wystąpienia (patrz sekcja „Dzieci”).

Dzieci

Stosowanie sevofluranu wiązano z wystąpieniem drgawek. Wiele z nich miało miejsce u dzieci począwszy od wieku dwóch miesięcy i u młodych dorosłych, z których większość nie miała czynników ryzyka drgawek. Decyzja kliniczna powinna być ostrożnie rozważona przy stosowaniu sevofluranu u pacjentów, którzy mogą mieć ryzyko wystąpienia drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie u dzieci z zespołem Downa. Podczas indukcji znieczynienia sevofluranem u dzieci z zespołem Downa zgłaszano epizody ciężkiej bradykardii i zatrzymania serca, niezwiązane z wadami wrodzonymi serca. W większości przypadków bradykardia poprawiała się po zmniejszeniu stężenia sevofluranu, manipulacjach dotyczących dróg oddechowych lub podaniu środków antycholinergicznych lub adrenaliny.

Podczas indukcji należy uważnie monitorować częstość skurczów serca i rozważyć możliwość stopniowego zwiększania stężenia wdychanego sevofluranu do osiągnięcia odpowiedniego poziomu znieczynienia. Należy również rozważyć możliwość posiadania środków antycholinergicznych i adrenaliny podczas podawania sevofluranu w celu indukcji u tej grupy pacjentów.

Zamiana wysuszonych absorbentów CO₂

W przypadku bezpośredniego kontaktu sevofluranu z absorbentami CO₂ powstaje niewielka ilość związku A (penta-fluoroizopropylofluorometylo-eter (PIFE) oraz niewielka ilość związku B (penta-fluorometoksyoizopropylofluorometylo-eter (PMFE). Stężenie związku A wzrasta wraz ze wzrostem temperatury pojemnika, zwiększeniem stężenia znieczyniającego, zmniejszeniem przepływu gazu i wzrasta bardziej przy stosowaniu wodorotlenku potasu (np. Baralyme®) niż wapna sodowego.

Zamianę wysuszonych absorbentów CO₂ należy przeprowadzić przed zastosowaniem sevofluranu, aby zapobiec reakcji egzotermicznej, która nasila degradację sevofluranu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania rozrodcze przeprowadzone na szczurach i królikach w dawkach do 1 MAC nie wykazały pogorszenia płodności ani szkodliwego wpływu na płód po zastosowaniu sevofluranu. Nie przeprowadzono dobrze kontrolowanych, odpowiednich badań stosowania sevofluranu u ciężarnych, dlatego można go stosować u ciężarnych wyłącznie w przypadkach wskazań życiowych.

Opublikowano badania na zwierzętach dotyczące stosowania niektórych środków znieczyniających/sedacyjnych, w których zgłaszano niekorzystny wpływ na rozwój mózgu w wczesnym okresie życia (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Bezpieczeństwo stosowania sevofluranu dla matki i noworodka zostało potwierdzone w badaniach klinicznych podczas cesarskiego cięcia. Bezpieczeństwo stosowania w czasie porodów nie zostało zbadane.

Sevofluran, jak inne środki inhalacyjne, wywiera rozkurczające działanie na macicę, z potencjalnym ryzykiem krwotoku macicznego. Decyzja kliniczna powinna być ostrożnie rozważona w przypadku stosowania sevofluranu w znieczynieniu położniczym.

Nie wiadomo, czy sevofluran lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Ze względu na brak udokumentowanego doświadczenia w stosowaniu leku w czasie karmienia piersią, kobieta powinna przerwać karmienie piersią na 48 godzin po zastosowaniu sevofluranu.

Płodność

Badania na szczurach i królikach nie wykazały żadnych objawów zaburzeń płodności po zastosowaniu sevofluranu w dawkach do 1 MAC.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Po znieczynieniu sevofluranem pacjenci nie powinni prowadzić samochodów ani pracować z maszynami przez czas określony indywidualnie przez lekarza.

Sposób stosowania i dawki.

Sevofluran należy podawać za pomocą inhalatora parowego, specjalnie skalibrowanego do stosowania sevofluranu, tak aby można było dokładnie kontrolować stężenie podawane pacjentowi.

Indukcja

Dawkę należy dobrać indywidualnie i dostosować do wieku oraz stanu klinicznego pacjenta, zwiększając ją aż do osiągnięcia pożądanego efektu. Można podać krótkodziałający barbituran lub inny lek dożylny do indukcji, a następnie zastosować sevofluran przez inhalację. Do indukcji sevofluran można podawać w tlenie lub w mieszaninie tlenu z podtlenkiem azotu.

U dorosłych, po wdychaniu sevofluranu w stężeniu do 5 %, zazwyczaj uzyskuje się znieczulenie chirurgiczne w mniej niż 2 minuty. U dzieci, po wdychaniu sevofluranu w stężeniu do 7 %, zazwyczaj osiąga się znieczulenie chirurgiczne w mniej niż 2 minuty.

Alternatywnie, do indukcji u pacjentów, którzy nie otrzymali premedykacji, można stosować wdychanie sevofluranu w stężeniu do 8 %.

Utrzymanie

Poziom znieczulenia chirurgicznego można utrzymywać przy użyciu stężeń sevofluranu od 0,5 % do 3 % z podtlenkiem azotu lub bez niego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wartość MAC sevofluranu obniża się z wiekiem oraz przy dodaniu podtlenku azotu. Średnie stężenie sevofluranu niezbędne do osiągnięcia wartości MAC u pacjentów w wieku 80 lat wynosi około 50 % stężenia niezbędnego u pacjentów w wieku 20 lat.

W poniższej tabeli przedstawiono średnie wartości MAC dla różnych grup wiekowych.

* Dla dzieci w wieku 1 – < 3 lat stosowano 60 % N2O/40 % O2.

** Noworodki urodzeni w terminie. U noworodków przedwczesnych MAC nie zostało określone.

Wybudzanie z narkozy

Okres wybudzania z narkozy sevofluranem jest zazwyczaj krótki. Dlatego pacjenci mogą wymagać wczesnego leczenia przeciwbólowego po zabiegu.

Dzieci.

Zastosowanie sevofluranu u noworodków urodzonych w terminie jest możliwe od momentu urodzenia.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania (zahamowanie czynności oddechowej i serca) należy podjąć następujące działania: przerwać podawanie leku, zapewnić przepustowość dróg oddechowych, rozpocząć sztuczne wspomagane lub kontrolowane wentylowanie tlenem oraz utrzymać odpowiednią funkcję układu sercowo-naczyniowego.

Działania niepożądane.

Jak wszystkie silne środki znieczulające wziewne, sevofluran może powodować zależne od dawki hamowanie oddychania i czynności serca. Stopień nasilenia większości działań niepożądanych jest lekki i umiarkowany, a reakcje niepożądane są przemijające. W okresie popooperacyjnym często występują nudności, wymioty i delirium, które często są skutkiem zabiegu chirurgicznego i znieczulenia ogólnego, mogą być związane ze środkiem znieczulającym wziewnym, innymi lekami stosowanymi w trakcie lub po zabiegu oraz reakcją pacjenta na interwencję chirurgiczną; odsetek ich występowania jest podobny do odsetka występowania tych zjawisk przy stosowaniu innych środków znieczulających wziewnych.

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów podczas badań klinicznych

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania (ponad 10 % – bardzo często; 1–10 % – często; 0,1–1 % – rzadko; 0,1–0,01 % – niezwykle rzadko; poniżej 0,01 % – bardzo rzadko, w tym pojedyncze doniesienia; częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)).

U dorosłych pacjentów bardzo często obserwowano nudności, wymioty, hipotensję tętniczą, u pacjentów starszych – hipotensję tętniczą, nudności, bradykardię, u dzieci bardzo często możliwe wystąpienie nudności, wymiotów, pobudzenia, kaszlu. Rodzaj, nasilenie i częstość działań niepożądanych u pacjentów, którym podawano sevofluran, są takie same jak u pacjentów, którym podawano inne leki stosowane w znieczuleniu.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: rzadko – leukopenia, leukocytoza.

Ze strony układu pokarmowego: bardzo często – nudności i wymioty; często – nadmierna ślinotoki.

Zaburzenia serca: bardzo często – bradykardia, hipotensja tętnicza; często – tachykardia, nadciśnienie tętnicze; rzadko – całkowite blokady przedsionkowo-komorowe, migotanie przedsionków, arytmia, ekstrasystolie komorowe, ekstrasystolie nadkomorowe, ekstrasystolie; częstość nieznana — wydłużenie odcinka QT związane z arytmią typu torsade de pointes.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – pobudzenie; rzadko – dezorientacja.

Zaburzenia neurologiczne: często – zawroty głowy, senność, ból głowy.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – kaszel; często – zaburzenia oddychania, laryngospazm; rzadko – apnea, hipoksja, astma.

Ze strony układu moczowego: rzadko – zatrzymanie moczu, glukozuria.

Ogólne zaburzenia: często – dreszcze, oznębienie, hipotermia.

Badania laboratoryjne: często – zmiana stężenia glukozy we krwi, zmiany w próbach czynności wątroby, wzrost ALAT, ASAT (w rzadkich przypadkach obserwowano przemijające zmiany w próbach czynności wątroby po podaniu sevofluranu i podobnych leków), zmiany liczby leukocytów, przemijające podwyższenie stężenia fluorów nieorganicznego we krwi, które może występować w trakcie i po znieczuleniu sevofluranem (zazwyczaj maksymalne stężenie fluorów nieorganicznego osiągane jest 2 godziny po zakończeniu znieczulenia sevofluranem i wraca do poziomu przedoperacyjnego po 48 godzinach; w badaniach klinicznych podwyższone stężenia fluorów nie były związane z pogorszeniem czynności nerek); rzadko – podwyższenie stężenia kreatyniny, dehydrogenazy mleczanowej.

O działaniach niepożądanych wiadomo z doniesień spontanicznych, częstość i związek przyczynowo-skutkowy nie mogą być ustalone.

Ze strony układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość (mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu środków znieczulających wziewnych), reakcje anafilaktydopodobne.

Zaburzenia neurologiczne: drgawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Dzieci”), dystonia mięśniowa.

Zaburzenia serca: zatrzymanie krążenia (z obserwacji pozarejestrowych bardzo rzadko zgłaszano zatrzymanie krążenia po podaniu sevofluranu), wydłużenie QT, arytmia typu torsade de pointes, bradykardia u pacjentów z zespołem Downa.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, strydor (mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu środków znieczulających wziewnych), skurcz oskrzeli, obrzęk płuc, apnea.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i martwica wątroby, jednak związek z sevofluranem nie został ostatecznie potwierdzony.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy (mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu środków znieczulających wziewnych), pokrzywka, swędzenie.

Ze strony układu moczowego: ostra niewydolność nerek.

Ogólne zaburzenia: dyskomfort w klatce piersiowej (może być związany z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu środków znieczulających wziewnych), złośliwe nadgorączkowanie.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: mimowolne skurcze mięśni.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania na zwierzętach wykazały, że przepływ krwi przez wątrobę i nerki jest dobrze zachowany po podaniu sevofluranu.

Sevofluran obniża poziom mózgowego metabolizmu tlenu (CMRO2) w sposób podobny do izofluranu. CMRO2 obniża się o około 50% przy stężeniach sevofluranu zbliżonych do 2,0 MAK. Badania na zwierzętach wykazały, że sevofluran nie ma istotnego wpływu na przepływ krwi mózgowej.

U zwierząt sevofluran istotnie hamuje elektryczną aktywność mózgu (na podstawie EEG), co można porównać z efektem po równoważnych dawkach izofluranu. Nie ma dowodów, że stosowanie sevofluranu wiąże się z aktywnością epileptogeniczną w warunkach normokapnii lub hipokapnii. W przeciwieństwie do enfluranu, próby wywołania aktywności EEG podobnej do napadów padaczkowych podczas hipokapnii za pomocą rytmicznych bodźców słuchowych nie były skuteczne.

Związek A wykazywał minimalną nefrotoksyczność przy stężeniach 50–114 ppm przez 3 godziny w szeregu badań na szczurach. Toksyczność charakteryzowała się sporadycznym martwicą pojedynczych komórek kanalików nerkowych. Mechanizm tej nefrotoksyczności u szczurów nie jest znany i jego zastosowanie do ludzi nie zostało ustalone. Przypuszcza się, że u ludzi graniczne stężenia nefrotoksyczności związane z związkiem A wynoszą 150–200 ppm. Stężenia związku A zarejestrowane w praktyce klinicznej wynoszą średnio 19 ppm u dorosłych (maksymalnie 32 ppm) przy stosowaniu wapna sodowego jako pochłaniacza CO2.

Opublikowane badania przeprowadzone na ciężarnych i młodych zwierzętach wskazują, że stosowanie środków znieczulających i leków uspokajających blokujących receptory NMDA (N-metylo-D-asparaginian) i/lub wzmacniających aktywność GABA (kwas gamma-aminomasłowy) w okresie szybkiego wzrostu mózgu lub synaptyogenezy może prowadzić do utraty wrażliwości neuronów i komórek gleju w rozwijającym się mózgu oraz do zmian w morfologii synaptycznej i neurogenezie przy stosowaniu ponad 3 godziny. Badania te obejmowały środki znieczulające z różnych klas leków. Kliniczne znaczenie tych danych przedklinicznych jest jeszcze wyjaśniane (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Donoszenie o działaniach niepożądanych.

Donoszenie o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata od daty produkcji produktu in bulk.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Nie są wymagane specjalne warunki przechowywania leku. Przechowywać w szczelnie zamkniętym pojemniku. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 250 ml w butelce. 1 butelka w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

AT „Farmak”, Ukraina (pakowanie wtórne, oznakowanie, kontrola jakości, wprowadzenie serii z produktu in bulk firmy-producenta Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd., Chiny (produkcja, pakowanie, wprowadzenie serii i kontrola jakości)).

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylivska 74.