Гидроксисечовина медак

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ГИДРОКСИМОЧЕВИНА МЕДАК (HYDROXYUREA МЕDАС)

Состав:

действующее вещество: гидроксикарбамида (гидроксимочевины);

1 капсула содержит 500 мг гидроксикарбамида (гидроксимочевины);

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; цитрат кальция; цитрат натрия; стеарат магния;

оболочка капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные желатиновые капсулы белого цвета, содержащие почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Другие антинеопластические средства. Код АТС L01Х Х05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Точный механизм противоопухолевого действия препарата не выяснен, однако считается, что он связан с блокированием комплекса рибонуклеотидредуктазы, что приводит к подавлению синтеза ДНК. Устойчивость клеток, как правило, обусловлена повышением уровня рибонуклеотидредуктазы в результате амплификации гена.

Фармакокинетика.

Информация о фармакокинетике ограничена. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность — полная. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–2 часа после приёма.

Гидроксикарбамид проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм гидроксикарбамида у людей детально не изучался.

Гидроксикарбамид частично выводится почечной экскрецией. Период полувыведения препарата составляет 3–4 часа. От 9 до 95 % препарата выводится из организма с мочой.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) в хронической или прогрессирующей стадии заболевания.

Лечение пациентов с эссенциальной тромбоцитемией или полицитемией с высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата. При выявлении повышенной чувствительности во время лечения применение препарата следует прекратить.

Подавленная функция костного мозга (содержание лейкоцитов менее 2,5 × 10⁹/л, тромбоцитов — менее 100 × 10⁹/л) или наличие тяжелой формы анемии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro продемонстрировали способность гидроксикарбамида усиливать цитотоксическое действие ара-С и флюоропиримидинов.

Гидроксикарбамид может усиливать противоретровирусную активность ингибиторов обратной транскриптазы, таких как диданозин и ставудин. Гидроксикарбамид подавляет синтез ДНК ВИЧ и репликацию ВИЧ за счет уменьшения количества внутриклеточных дезоксинуклеотидов.

Гидроксикарбамид следует назначать с осторожностью пациентам, которые проходят или ранее проходили сопутствующую лучевую или цитотоксическую терапию. В этих случаях у пациентов повышен риск подавления функции костного мозга, раздражения желудка и мукозита. Кроме того, может наблюдаться обострение эритемы, вызванной предшествующим или одновременным облучением.

У пациентов, получавших гидроксикарбамид в комбинации с диданозином, ставудином и индинавиром в исследовании ACTG 5025, наблюдалось снижение уровня CD4-клеток примерно на 100/мм³. Гидроксикарбамид может также усиливать потенциальные побочные эффекты ингибиторов обратной транскриптазы, такие как гепатотоксичность, панкреатит и периферическая нейропатия (см. раздел «Побочные реакции»).

Исследования показали, что гидроксикарбамид вызывает аналитическую интерференцию с ферментами (уреазой, уриказой и лактатдегидрогеназой), используемыми для определения мочевины, мочевой кислоты и молочной кислоты, что приводит к ложноположительным результатам у пациентов, получавших гидроксикарбамид.

Вакцинация.

Существует повышенный риск развития тяжелых инфекций со смертельным исходом при одновременном применении живых вакцин. Живые вакцины не рекомендуется применять пациентам с ослабленным иммунитетом (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Мониторинг в ходе лечения

Во время лечения препаратом необходимо проверять показатели крови, включая, при необходимости, исследования костного мозга, а также функции почек и печени. Опыт лечения пациентов с нарушениями функции почек или печени ограничен. Поэтому лечение таких пациентов проводят с осторожностью и под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии.

Гематологическая токсичность

Гидроксикарбамид может вызывать угнетение костного мозга, которое чаще всего проявляется лейкопенией, а также (реже) тромбоцитопенией и анемией.

Полный анализ крови, включая определение уровня гемоглобина, общего количества лейкоцитов, дифференцированный подсчёт тромбоцитов, следует проводить регулярно, а также после установления индивидуальной оптимальной дозы. Периодичность контроля определяется индивидуально, но нормальный период — еженедельно. При снижении содержания лейкоцитов в крови до уровня менее 2,5 × 10⁹/л или тромбоцитов до уровня менее 100 × 10⁹/л лечение следует приостановить до восстановления их содержания до нормы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае пропуска приёма препарата следующую дозу следует принимать после консультации с врачом.

При возникновении анемии до или во время проведения лечения могут потребоваться переливания эритроцитов. Преходящий мегалобластный эритропоэз часто наблюдается в начале курса терапии гидроксикарбамидом. Морфологические изменения напоминают злокачественную анемию, но не связаны с дефицитом витамина В₁₂ или фолиевой кислоты.

Сообщалось о случаях гемолитической анемии у пациентов, получавших гидроксикарбамид для лечения миелопролиферативных заболеваний. Пациенты, у которых развивается тяжёлая анемия, должны пройти лабораторные исследования для выявления признаков гемолиза. При подтверждении диагноза гемолитической анемии применение гидроксикарбамида следует прекратить.

Вторичный лейкоз

У пациентов, получающих длительное лечение гидроксикарбамидом при миелопролиферативных заболеваниях, таких как истинная полицитемия и тромбоцитемия, может развиваться вторичный лейкоз. Насколько это связано с основным заболеванием или с лечением гидроксикарбамидом, до сих пор неизвестно.

Рак кожи

Имеются сообщения о развитии рака кожи у пациентов, длительно принимавших гидроксикарбамид. Пациентам следует рекомендовать защищать кожу от воздействия солнца. Кроме того, пациенты должны проводить самообследование кожи во время лечения и после прекращения терапии гидроксикарбамидом, а также проходить проверку на вторичные злокачественные новообразования во время плановых обследований.

Язвы ног

Гидроксикарбамид может провоцировать развитие болезненных язв ног, которые обычно плохо поддаются лечению и требуют прекращения терапии гидроксикарбамидом. После прекращения лечения язвы постепенно заживают в течение нескольких недель.

Токсические васкулиты

При терапии гидроксикарбамидом у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями наблюдались токсические васкулиты кожи, включая васкулитные язвы и гангрену. Риск токсических васкулитов увеличивается у пациентов, получающих или ранее получавших интерферон. Цифровая локализация этих васкулитных язв и прогрессирующее течение периферической сосудистой недостаточности, приводящее к инфарктным поражениям пальцев или гангрене, чётко отличает их от типичных кожных язв, описанных при применении гидроксикарбамида. В связи с потенциально опасными клиническими последствиями кожных васкулитных язв у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями при развитии васкулитных язв применение гидроксикарбамида следует прекратить и назначить альтернативные циторедуктивные препараты.

Интерстициальные заболевания лёгких

Интерстициальные заболевания лёгких, включая фиброз лёгких, инфильтрацию лёгких, пневмонит и альвеолит/аллергический альвеолит, наблюдались у пациентов, лечившихся от миелопролиферативных новообразований, и могут быть связаны со смертельными исходами. Пациенты с лихорадкой, кашлем, одышкой или другими респираторными симптомами должны быть тщательно обследованы, диагностированы и пролечены. При возникновении лёгочных осложнений необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства Гидроксикарбамид медак и начать лечение кортикостероидами.

Повышенный уровень мочевой кислоты

Следует учитывать возможность повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, что может привести к развитию подагры или, в худшем случае, к мочекислой нефропатии у пациентов, получающих гидроксикарбамид, особенно при одновременном применении с другими цитотоксическими средствами. Поэтому важно регулярно контролировать уровень мочевой кислоты. Во время применения препарата необходимо употреблять достаточное количество жидкости.

Влияние на лабораторные показатели

В исследованиях наблюдалось повышение лабораторных показателей мочевины, мочевой кислоты (5–9 %) и молочной кислоты (6–11 %), определяемых с помощью ферментных анализов in vitro в присутствии гидроксикарбамида (0,1–1 мМ), что указывает на аналитическую интерференцию. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Влияние на системы непрерывного мониторинга уровня глюкозы

Гидроксикарбамид может ложно повышать показатели уровня глюкозы на сенсорах некоторых систем непрерывного мониторинга уровня глюкозы (НМГ), что может привести к гипогликемии, если при выборе дозы инсулина полагаться на показания сенсоров таких систем НМГ.

Если системы НМГ используются одновременно с лечением гидроксикарбамидом, следует проконсультироваться с врачом, назначившим НМГ, относительно необходимости рассмотрения альтернативных методов мониторинга уровня глюкозы.

Ингибиторы обратной транскриптазы

Комбинация гидроксикарбамида и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) может повысить риск побочных эффектов НИОТ (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фертильность

Гидроксикарбамид может быть генотоксичным, поэтому женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения гидроксикарбамидом и в течение 6 месяцев после его окончания. Мужчинам во время терапии и ещё 3 месяца после её завершения необходимо использовать надёжные средства контрацепции. Их следует информировать о возможности консервации спермы до начала лечения.

Лактоза

Гидроксикарбамид Медак содержит лактозу — пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат.

Вакцинация
Совместное применение лекарственного средства Гидроксикарбамид Медак с живой противовирусной вакциной может потенцировать репликацию вируса вакцины и/или усиливать некоторые побочные реакции на вакцину, поскольку нормальные защитные механизмы могут быть подавлены гидроксикарбамидом. Вакцинация живой вакциной пациентов, принимающих лекарственное средство Гидроксикарбамид Медак, может привести к развитию тяжёлой инфекции. Гуморальный иммунный ответ пациента на вакцину может быть ослаблен. Применение живых вакцин следует избегать во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после его окончания.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит 1 ммоль (или 23 мг) натрия на дозу. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих бессолевую диету.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Гидроксикарбамид может быть мощным мутагенным агентом. В исследованиях на животных была выявлена повышенная частота врождённых пороков. Гидроксикарбамид не следует применять беременным, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения гидроксикарбамидом. Гидроксикарбамид не следует назначать беременным женщинам и кормящим грудью, за исключением случаев, когда польза превышает риски.

Если беременность наступает во время лечения, пациентке следует предложить генетическую консультацию. Гидроксикарбамид проникает через плаценту.

Период кормления грудью. Поскольку гидроксикарбамид выделяется с грудным молоком, в связи с возможностью серьёзных побочных реакций у младенцев следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приёма Гидроксикарбамида медак, учитывая важность лечения для матери.

Фертильность. Гидроксикарбамид может быть генотоксичным, поэтому пациенткам, планирующим беременность после терапии гидроксикарбамидом, рекомендуется генетическая консультация.

Мужчинам во время терапии и в течение ещё 3 месяцев после её завершения необходимо использовать надёжные средства контрацепции. Их следует информировать о возможности консервации спермы до начала лечения. Фертильность у мужчин может быть нарушена лечением. Очень часто наблюдается обратимая олиго- и азооспермия.

Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с генотоксическим потенциалом гидроксикарбамида женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения гидроксикарбамидом и в течение 6 месяцев после его окончания.

Мужчинам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции и не планировать зачатие ребёнка во время приёма гидроксикарбамида и в течение 3 месяцев после завершения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Скорость реакции может быть нарушена при применении гидроксикарбамида. Это следует учитывать при необходимости повышенного внимания, например при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Капсулы следует принимать целиком, не разжёвывая.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт работы в онкологии и гематологии. Все схемы дозирования препарата должны основываться на фактической или идеальной массе тела пациента (в зависимости от того, какая из них меньше).

Лечение хронического миелолейкоза. Гидроксимочевину обычно назначают в начальной дозе 40 мг/кг массы тела в сутки с учётом уровня лейкоцитов в крови. Дозу следует уменьшить вдвое (20 мг/кг в сутки), если уровень лейкоцитов снижается ниже 20 × 10⁹/л. Затем дозировку корректируют индивидуально для поддержания количества лейкоцитов на уровне 5–10 × 10⁹/л. Дозу гидроксимочевины следует уменьшить, если количество лейкоцитов в крови ниже 5 × 10⁹/л, и увеличить, если количество лейкоцитов в крови превышает 10 × 10⁹/л.

Если уровень лейкоцитов падает ниже 2,5 × 10⁹/л или количество тромбоцитов становится менее 100 × 10⁹/л, терапию следует прекратить до восстановления нормальных показателей крови.

Достаточный период для достижения противоопухолевого эффекта — 6 недель. В случае прогрессирования заболевания применение препарата необходимо немедленно прекратить. Если наблюдается соответствующий терапевтический эффект, лечение продолжают бессрочно.

Лечение эссенциальной тромбоцитемии. Начальной дозой гидроксимочевины является 15 мг/кг/сут, которую корректируют для поддержания количества тромбоцитов в крови на уровне 600 × 10⁹/л, следя за тем, чтобы уровень лейкоцитов не был ниже 4 × 10⁹/л.

Лечение полицитемии. Гидроксимочевину начинают назначать в дозе 15–20 мг/кг/сут. Далее дозировку подбирают индивидуально для поддержания гематокрита на уровне ниже 45 % и количества тромбоцитов ниже 400 × 10⁹/л. У большинства пациентов этого достигают при постоянном приёме гидроксимочевины в дозе 500–1000 мг ежедневно.

Если уровень гематокрита и количество тромбоцитов в крови успешно контролируются, терапию следует продолжать бессрочно.

Дети. Поскольку эти заболевания у детей являются редкостью, режим дозирования для детей не изучен.

Пожилые пациенты. Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию гидроксимочевины и могут нуждаться в снижении дозы.

Пациенты с нарушением функции почек и печени. Достаточной информации нет. Рекомендаций по режиму дозирования для этой группы пациентов не существует (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность лечения препаратом у данной категории пациентов не установлены.

Передозировка.

У пациентов, принимавших препарат в дозах, в несколько раз превышающих обычные рекомендованные, наблюдались острые поражения кожных покровов и слизистых оболочек, а именно: раздражение, фиолетовая эритема, отёк ладоней и стоп с последующим шелушением кожи рук и ног, интенсивная генерализованная гиперпигментация кожи и стоматит.

Необходимо немедленное лечение, включающее промывание желудка, последующую поддерживающую терапию и мониторинг гемопоэтической системы.

Побочные реакции.

Подавление костного мозга является дозоограничивающим фактором токсичности.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта являются распространенными, однако редко требуют снижения дозы или прекращения лечения.

Побочные реакции по частоте возникновения распределяются на следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

1Случаи развития панкреатита и гепатотоксичности (иногда с летальным исходом), а также тяжелой периферической нейропатии отмечались у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших гидроксикарбамид в сочетании с антиретровирусными препаратами, в частности диданозином в комбинации со ставудином.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т.ч. кисты и полипы).

У пациентов, длительно получающих гидроксикарбамид при миелопролиферативных заболеваниях, таких как истинная полицитемия и тромбоцитемия, может развиваться вторичный лейкоз. Насколько это связано с основным заболеванием или с лечением гидроксикарбамидом, до сих пор неизвестно.

Со стороны кроветворной системы и лимфатической системы.

При лечении гидроксикарбамидом может возникать мегалобластный эритропоэз, не поддающийся лечению фолиевой кислотой или витамином В12.

Подавление костного мозга исчезает одновременно с прекращением терапии.

Препарат может также снижать клиренс железа из плазмы и уменьшать эффективность использования железа эритроцитами, однако это не влияет на продолжительность жизни эритроцитов.

Со стороны иммунной системы.

Реакции гиперчувствительности: сообщалось о высокой температуре (> 39 °C), в некоторых случаях требовавшей госпитализации, одновременно со стороны желудочно-кишечного тракта, легких, скелетно-мышечной системы, гепатобилиарной системы, дерматологическими или сердечно-сосудистыми проявлениями. Начало симптомов обычно появлялось в течение 6 недель после начала лечения и быстро исчезало после прекращения приема гидроксикарбамида. При повторном введении лихорадка вновь возникала в течение 24 часов.

Метаболизм и нарушения питания.

В период постмаркетингового наблюдения были выявлены случаи гипонатриемии.

Со стороны нервной системы.

Высокие дозы препарата могут вызывать умеренную сонливость.

Желудочно-кишечные расстройства.

Тяжелые желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, рвота), вызванные комбинацией приема препарата и облучения, обычно удается контролировать с помощью временного прекращения приема препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Гидроксикарбамид может усиливать воспаление слизистых оболочек после облучения. Это может привести к повторному возникновению эритемы и гиперпигментации в ранее облученных тканях.

У пациентов, ранее получавших лучевую терапию, может наблюдаться обострение пострадиационной эритемы.

Эритема, атрофия кожи и ногтей, шелушение кожи, фиолетовые папулы, алопеция, изменения кожи, подобные дерматомиозиту, актинический кератоз, токсические васкулиты кожи, включая васкулитные язвы (особенно язвы голени) и гангрену, зуд, гиперпигментация кожи и ногтей, сухость кожи были выявлены в отдельных случаях после многолетней ежедневной поддерживающей терапии гидроксикарбамидом.

Применение препарата в комбинации с лучевой терапией.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при комбинированном лечении препаратом и облучением, схожи с описанными при монотерапии препаратом: в основном — подавление функции костного мозга (анемия и лейкопения) и раздражение стенок желудка. При одновременном применении препарата с лучевой терапией лейкопения наблюдалась почти у всех больных. Иногда (и только при наличии выраженной лейкопении) отмечалось снижение содержания тромбоцитов до значений менее 100 × 10⁹/л. В ходе лечения препаратом могут усиливаться некоторые побочные реакции, возникающие при проведении лучевой терапии, например нарушение функции желудка и мукозиты.

Другие эффекты.

Болевые ощущения или дискомфорт вследствие воспаления слизистых оболочек в области облучения (мукозиты) обычно контролируют применением местных анестетиков или пероральных анальгетиков. Если реакция имеет тяжелый характер, лечение препаратом следует временно прекратить; если эффект является исключительно тяжелым, может потребоваться временная отмена также и лучевой терапии. Однако необходимость прекращения обоих этих видов лечения наблюдалась лишь изредка.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей и защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 10 капсул в блистерах из алюминиевой фольги и ПВХ-пленки; по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпецциальпрепарате мбХ, Германия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.