Hidroxicarbamida Medak

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HIDROXICARBA MIDA (HYDROXYUREA MIDA)

Composición:

Principio activo: hidroxicarbamida (hidroxisecovina);

Cada cápsula contiene 500 mg de hidroxicarbamida (hidroxisecovina);

Excipientes: lactosa monohidrato; citrato de calcio; citrato de sodio; estearato de magnesio;

Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas opacas de gelatina de color blanco que contienen un polvo casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Otros agentes antineoplásicos. Código ATC L01X X05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El mecanismo exacto de acción antineoplásica del medicamento no está esclarecido, pero se considera que está relacionado con la inhibición del complejo ribonucleótido reductasa, lo que provoca la supresión de la síntesis de ADN. La resistencia celular suele estar determinada por un aumento en los niveles de ribonucleótido reductasa como resultado de la amplificación génica.

Farmacocinética.

La información sobre farmacocinética es limitada. El medicamento se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal, con biodisponibilidad completa. La concentración máxima en el suero sanguíneo se alcanza entre 0,5 y 2 horas después de la administración.

La hidroxiurea atraviesa la barrera hematoencefálica.

El metabolismo de la hidroxiurea en humanos no ha sido estudiado detalladamente.

La hidroxiurea se excreta parcialmente por vía renal. El período de semivida del medicamento es de 3 a 4 horas. Entre el 9 % y el 95 % del fármaco se elimina del organismo por la orina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica o fase progresiva de la enfermedad.

Tratamiento de pacientes con trombocitemia esencial o policitemia con alto riesgo de complicaciones tromboembólicas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento. Si durante el tratamiento se detecta hipersensibilidad, debe interrumpirse el uso del medicamento.

Depresión de la función de la médula ósea (recuento de leucocitos inferior a 2,5 × 10⁹/l, plaquetas inferiores a 100 × 10⁹/l) o presencia de anemia grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios in vitro han demostrado la capacidad de la hidroxiurea de potenciar el efecto citotóxico de la citarabina (ara-C) y de los fluoropirimidinos.

La hidroxiurea puede potenciar la actividad antirretroviral de los inhibidores de la transcriptasa inversa, como la didanosina y la estavudina. La hidroxiurea inhibe la síntesis del ADN del VIH y la replicación del VIH mediante la reducción de los niveles intracelulares de desoxinucleótidos.

La hidroxiurea debe administrarse con precaución a pacientes que estén recibiendo o hayan recibido previamente terapia concomitante de radioterapia o terapia citotóxica. En estos casos, los pacientes tienen un riesgo aumentado de depresión de la médula ósea, irritación gástrica y mucositis. Además, puede observarse una exacerbación de la eritema provocada por radioterapia previa o simultánea.

En pacientes que recibieron hidroxiurea en combinación con didanosina, estavudina e indinavir en el estudio ACTG 5025, se observó una disminución de las células CD4 de aproximadamente 100/mm³. La hidroxiurea también puede potenciar los posibles efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa, tales como hepatotoxicidad, pancreatitis y neuropatía periférica (véase la sección «Reacciones adversas»).

Los estudios han mostrado que la hidroxiurea produce interferencia analítica con ciertas enzimas (ureasa, uricasa y lactato deshidrogenasa) utilizadas para la determinación de urea, ácido úrico y ácido láctico, lo que puede dar lugar a resultados falsos positivos en pacientes que han recibido hidroxiurea.

Vacunación.

Existe un riesgo aumentado de infecciones graves con desenlace letal si se administran vacunas vivas de forma concomitante. No se recomienda la administración de vacunas vivas a pacientes con el sistema inmunitario debilitado (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de aplicación.

Monitoreo durante el tratamiento

Durante el tratamiento con este medicamento, es necesario realizar controles de los parámetros sanguíneos, incluyendo, si fuera necesario, estudios de médula ósea, así como también la función renal y hepática. La experiencia en el tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal o hepática es limitada. Por lo tanto, el tratamiento de estos pacientes debe realizarse con precaución y bajo supervisión constante, especialmente al comienzo del tratamiento.

Toxicidad hematológica

La hidroxicarbamida puede provocar supresión de la médula ósea, que con mayor frecuencia se manifiesta como leucopenia, y también (más raramente) trombocitopenia y anemia.

Se debe realizar un análisis sanguíneo completo, incluyendo la determinación del nivel de hemoglobina, el recuento total de leucocitos y el recuento diferencial de plaquetas, de forma regular y también tras establecer la dosis óptima individual. La frecuencia de los controles se determina individualmente, pero el periodo habitual es semanal. Si el contenido de leucocitos en sangre disminuye hasta niveles inferiores a 2,5 × 10⁹/l o el de plaquetas hasta niveles inferiores a 100 × 10⁹/l, el tratamiento debe suspenderse hasta que los niveles se restablezcan (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En caso de olvidar tomar una dosis, la siguiente dosis debe tomarse tras consultar con el médico.

Si se produce anemia antes o durante el tratamiento, puede ser necesario reponer los glóbulos rojos. Con frecuencia se observa eritropoyesis megaloblástica transitoria al comienzo del tratamiento con hidroxicarbamida. El cambio morfológico recuerda a la anemia perniciosa, pero no está relacionado con la deficiencia de vitamina B₁₂ ni de ácido fólico.

Se han notificado casos de anemia hemolítica en pacientes que recibieron hidroxicarbamida para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas. Los pacientes que desarrollen anemia grave deben someterse a pruebas de laboratorio para determinar la presencia de hemólisis. Si se confirma el diagnóstico de anemia hemolítica, el uso de hidroxicarbamida debe suspenderse.

Leucemia secundaria

En pacientes que reciben tratamiento prolongado con hidroxicarbamida por enfermedades mieloproliferativas, como la policitemia vera o la trombocitemia, puede desarrollarse leucemia secundaria. En qué medida esto se debe a la enfermedad subyacente o al tratamiento con hidroxicarbamida aún no se conoce.

Cáncer de piel

Se han notificado casos de cáncer de piel en pacientes que han tomado hidroxicarbamida durante largos períodos. Se debe recomendar a los pacientes proteger la piel de la exposición solar. Además, los pacientes deben realizar autoinspecciones de la piel durante y después del tratamiento con hidroxicarbamida, y deben someterse a controles periódicos para detectar neoplasias malignas secundarias durante las revisiones programadas.

Úlceras en las piernas

La hidroxicarbamida puede inducir el desarrollo de úlceras dolorosas en las piernas, que generalmente son difíciles de tratar y requieren la suspensión del tratamiento con hidroxicarbamida. Tras suspender el tratamiento, las úlceras suelen curarse progresivamente en varias semanas.

Vasculitis tóxicas

Durante la terapia con hidroxicarbamida en pacientes con enfermedades mieloproliferativas, se han observado vasculitis tóxicas cutáneas, incluyendo úlceras vasculares y gangrena. El riesgo de vasculitis tóxicas aumenta en pacientes que reciben o han recibido interferón en el pasado. La localización digital de estas úlceras vasculares y la evolución clínica progresiva de insuficiencia vascular periférica, que conduce a lesión infartada de las áreas digitales o a gangrena, se distingue claramente de las úlceras cutáneas típicas descritas habitualmente con el uso de hidroxicarbamida. Debido a la posible gravedad clínica de las úlceras vasculares cutáneas en pacientes con enfermedades mieloproliferativas, en caso de desarrollar úlceras vasculares, el uso de hidroxicarbamida debe suspenderse y se deben considerar alternativas citorreductoras.

Enfermedades intersticiales pulmonares

Se han observado enfermedades intersticiales pulmonares, incluyendo fibrosis pulmonar, infiltración pulmonar, neumonitis y alveolitis/alveolitis alérgica, en pacientes tratados por neoplasias mieloproliferativas, y pueden asociarse con casos fatales. Los pacientes con fiebre, tos, disnea u otros síntomas respiratorios deben ser examinados, investigados y tratados cuidadosamente. En caso de complicaciones pulmonares, se debe suspender inmediatamente el uso del medicamento Hidroxicarbamida madaus y se debe iniciar tratamiento con corticosteroides.

Aumento del nivel de ácido úrico

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de aumento del nivel de ácido úrico en el suero sanguíneo, lo que puede provocar gota o, en casos graves, nefropatía por ácido úrico en pacientes tratados con hidroxicarbamida, especialmente cuando se combina con otros agentes citotóxicos. Por lo tanto, es importante controlar regularmente el nivel de ácido úrico. Durante el tratamiento con este medicamento, debe consumirse una cantidad suficiente de líquidos.

Efecto sobre los parámetros de laboratorio

En un estudio se observó un aumento de los parámetros de laboratorio de urea, ácido úrico (5-9 %) y ácido láctico (6-11 %), determinados mediante análisis enzimáticos in vitro en presencia de hidroxicarbamida (0,1-1 mM), lo que indica una interferencia analítica. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

Efecto sobre los sistemas de monitoreo continuo de glucosa

La hidroxicarbamida puede elevar falsamente los niveles de glucosa en los sensores de ciertos sistemas de monitoreo continuo de glucosa (CGM), lo que podría llevar a hipoglucemia si la dosificación de insulina se basa únicamente en las lecturas de estos sensores CGM.

Si se utilizan sistemas CGM simultáneamente con el tratamiento con hidroxicarbamida, se debe consultar con el médico que prescribió el sistema CGM sobre la necesidad de considerar métodos alternativos de monitoreo de glucosa.

Inhibidores de la transcriptasa inversa

La combinación de hidroxicarbamida con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) puede aumentar el riesgo de efectos adversos de los NRTI (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Fertilidad

La hidroxicarbamida puede ser genotóxica; por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con hidroxicarbamida y durante 6 meses después de finalizarlo. Los hombres deben usar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo. Deben informarse sobre la posibilidad de conservar el esperma antes de iniciar el tratamiento.

Lactosa

Hidroxicarbamida madaus contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Vacunación
La administración concomitante del medicamento Hidroxicarbamida madaus con una vacuna viral viva puede potenciar la replicación del virus de la vacuna y/o intensificar algunas reacciones adversas del virus de la vacuna, ya que los mecanismos de defensa normales pueden estar suprimidos por la hidroxicarbamida. La vacunación con vacunas vivas en pacientes que toman Hidroxicarbamida madaus puede provocar infecciones graves. La respuesta inmune humoral del paciente frente a la vacuna puede estar reducida. Debe evitarse el uso de vacunas vivas durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de finalizarlo.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene 1 mmol (o 23 mg) de sodio por dosis. Debe tenerse precaución en pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La hidroxicarbamida puede ser un agente mutagénico potente. En estudios en animales se ha observado una mayor frecuencia de malformaciones congénitas. No se debe administrar hidroxicarbamida a mujeres embarazadas, salvo en casos en que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con hidroxicarbamida. No se debe prescribir hidroxicarbamida a mujeres embarazadas ni a mujeres que amamantan, excepto cuando los beneficios superen los riesgos.

Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se debe ofrecer a la paciente asesoramiento genético. La hidroxicarbamida atraviesa la placenta.

Periodo de lactancia. Dado que la hidroxicarbamida se excreta en la leche materna, y debido al riesgo de reacciones adversas graves en el lactante, se debe decidir entre suspender la lactancia o suspender el tratamiento con Hidroxicarbamida madaus, considerando la importancia del tratamiento para la madre.

Fertilidad. La hidroxicarbamida puede ser genotóxica; por lo tanto, se recomienda asesoramiento genético a las pacientes que planean quedar embarazadas después del tratamiento con hidroxicarbamida.

Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo. Deben informarse sobre la posibilidad de conservar el esperma antes de iniciar el tratamiento. La fertilidad en hombres puede verse afectada por el tratamiento. Con mucha frecuencia se observa oligo- y azoospermia reversible.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Debido al potencial genotóxico de la hidroxicarbamida, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con hidroxicarbamida y durante 6 meses después de finalizarlo.

Se recomienda a los hombres utilizar métodos anticonceptivos eficaces y no planificar un embarazo durante la toma de hidroxicarbamida y durante 3 meses después de finalizar el tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La velocidad de reacción puede verse afectada durante el uso de hidroxicarbamida. Esto debe tenerse en cuenta cuando se requiera una atención especial, por ejemplo al conducir vehículos o al trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas deben tragarse enteras, sin masticar.

El tratamiento debe ser administrado por un médico con experiencia en oncología y hematología. Todos los esquemas de dosificación del medicamento deben basarse en la masa corporal real o ideal del paciente (según cuál de ellas sea menor).

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica. La hidroxiurea generalmente se administra en una dosis inicial de 40 mg/kg de peso corporal por día, teniendo en cuenta el nivel de leucocitos en sangre. La dosis debe reducirse a la mitad (20 mg/kg por día) si el nivel de leucocitos disminuye por debajo de 20 × 10⁹/l. Posteriormente, la dosificación se ajusta individualmente para mantener el número de leucocitos en un rango de 5-10 × 10⁹/l. La dosis de hidroxiurea debe reducirse si el número de leucocitos en sangre es inferior a 5 × 10⁹/l, y debe aumentarse si el número de leucocitos supera los 10 × 10⁹/l.

Si el nivel de leucocitos cae por debajo de 2,5 × 10⁹/l o si el número de plaquetas es inferior a 100 × 10⁹/l, el tratamiento debe suspenderse hasta que se restablezcan los parámetros sanguíneos normales.

El período adecuado para alcanzar el efecto antineoplásico es de 6 semanas. Si se observa progresión de la enfermedad, el uso del medicamento debe interrumpirse inmediatamente. Si se observa un efecto terapéutico adecuado, el tratamiento debe continuar indefinidamente.

Tratamiento de trombocitemia esencial. La dosis inicial de hidroxiurea es de 15 mg/kg/día, que debe ajustarse para mantener el número de plaquetas en sangre en torno a 600 × 10⁹/l, asegurándose de que el nivel de leucocitos no sea inferior a 4 × 10⁹/l.

Tratamiento de policitemia. La hidroxiurea se inicia con una dosis de 15-20 mg/kg/día. Posteriormente, la dosificación se ajusta individualmente para mantener el hematocrito por debajo del 45 % y el número de plaquetas por debajo de 400 × 10⁹/l. En la mayoría de los pacientes, esto se logra con la administración continua de hidroxiurea en dosis de 500-1000 mg diarios.

Si el nivel de hematocrito y el número de plaquetas en sangre se controlan adecuadamente, el tratamiento debe continuar indefinidamente.

Pacientes pediátricos. Dado que estas enfermedades son raras en niños, el régimen de dosificación en esta población no ha sido estudiado.

Pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles al efecto de la hidroxiurea y podrían requerir una reducción de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática. No hay información suficiente disponible. No existen recomendaciones específicas sobre el régimen de dosificación para este grupo de pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del tratamiento con este medicamento en esta categoría de pacientes no han sido establecidas.

Sobredosificación.

En pacientes que han tomado el medicamento en dosis varias veces superiores a las recomendadas habitualmente, se han observado alteraciones agudas en la piel y las mucosas, tales como irritación, eritema violáceo, edema de palmas y plantas seguido de descamación de la piel de manos y pies, hiperpigmentación generalizada intensa y estomatitis.

Se requiere tratamiento inmediato, que incluya lavado gástrico seguido de terapia de soporte y monitoreo del sistema hematopoyético.

Reacciones adversas.

La supresión de la médula ósea es el factor limitante de dosis en cuanto a toxicidad.

Las reacciones adversas gastrointestinales son frecuentes, pero rara vez requieren reducción de la dosis o interrupción del tratamiento.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); infrecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raros (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1. Se han notificado casos de pancreatitis y hepatotoxicidad (a veces con desenlace letal), así como neuropatía periférica grave en pacientes infectados por VIH que recibieron hidroxicarbamida en combinación con medicamentos antirretrovirales, particularmente didanosina en combinación con estavudina.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos).

En pacientes que reciben tratamiento prolongado con hidroxicarbamida por enfermedades mieloproliferativas, tales como policitemia vera y trombocitosis, puede desarrollarse leucemia secundaria. En qué medida esto está relacionado con la enfermedad subyacente o con el tratamiento con hidroxicarbamida aún no se conoce.

Trastornos del sistema hematopoyético y del sistema linfático.

Durante el tratamiento con hidroxicarbamida puede ocurrir eritropoyesis megaloblástica que no responde a la terapia con ácido fólico o vitamina B12.

La supresión de la médula ósea desaparece junto con la interrupción del tratamiento.

El medicamento también puede reducir la depuración del hierro del plasma y disminuir la eficacia de la utilización del hierro por los eritrocitos, sin embargo, esto no afecta la vida media de los eritrocitos.

Trastornos del sistema inmunitario.

Reacciones de hipersensibilidad: se han notificado casos de fiebre alta (> 39 °C), que en algunos casos requirieron hospitalización, acompañada de manifestaciones gastrointestinales, pulmonares, músculo-esqueléticas, hepatobiliares, dermatológicas o cardiovasculares. El inicio generalmente ocurre dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento y desaparece rápidamente tras la interrupción del uso de hidroxicarbamida. Tras la readministración del medicamento, la fiebre reapareció dentro de las 24 horas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Durante el periodo de vigilancia poscomercialización se han detectado casos de hiponatremia.

Trastornos del sistema nervioso.

Dosis altas del medicamento pueden provocar somnolencia moderada.

Trastornos gastrointestinales.

Los trastornos gastrointestinales graves (anorexia, náuseas, vómitos) provocados por la combinación del medicamento con radioterapia generalmente pueden controlarse mediante la interrupción temporal del tratamiento.

Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo.

La hidroxouria puede intensificar la inflamación de las mucosas tras la radiación. Esto puede provocar la reaparición de eritema e hiperpigmentación en los tejidos previamente irradiados.

En pacientes que previamente han recibido radioterapia, puede observarse una exacerbación de la eritema postradiación.

Eritema, atrofia de la piel y de las uñas, descamación de la piel, pápulas púrpuras, alopecia, cambios cutáneos similares al dermatomiositis, queratosis actínica, vasculitis tóxicas cutáneas, incluyendo úlceras vasculíticas (especialmente úlceras en la pantorrilla) y gangrena, prurito, hiperpigmentación de la piel y de las uñas, sequedad de la piel se han detectado en casos aislados tras años de tratamiento de mantenimiento diario con hidroxouria.

Uso del medicamento en combinación con radioterapia.

Los efectos adversos observados durante el tratamiento combinado con el medicamento y radiación son similares a los descritos durante la monoterapia con el medicamento: principalmente supresión de la función de la médula ósea (anemia y leucopenia) e irritación de las paredes del estómago. Cuando se administra el medicamento simultáneamente con radioterapia, la leucopenia se observa en casi todos los pacientes. A veces (y solo en presencia de leucopenia marcada) se ha observado una disminución del recuento de plaquetas por debajo de 100 × 10⁹/l. Durante el tratamiento con el medicamento pueden intensificarse algunas reacciones adversas asociadas con la radioterapia, como alteraciones funcionales del estómago y mucositis.

Otros efectos.

El dolor o malestar debido a la inflamación de las mucosas en la zona irradiada (mucositis) generalmente se controla mediante el uso de anestésicos tópicos o analgésicos orales. Si la reacción es grave, el tratamiento con el medicamento debe interrumpirse temporalmente; si la reacción es excepcionalmente grave, puede ser necesario interrumpir temporalmente también la radioterapia. Sin embargo, la necesidad de interrumpir ambas formas de tratamiento se ha observado solo ocasionalmente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Duración de la validez. 4 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños y protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. 10 cápsulas en blísters de lámina de aluminio y película de PVC; 10 blísters en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Alemania.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Theaterstraße, 6, 22880 Wedel, Alemania.